腎移植后骨異常研究進(jìn)展

劉 萍 鞏 棟 張利平 張旭鵬 席春生 審校

腎移植是治療終末期腎病(ESRD)最有效的治療方法。由于新型免疫抑制劑的不斷開發(fā)應(yīng)用和手術(shù)技術(shù)的巨大提高，移植腎的存活率大大提升，國外有研究表明腎移植后受者1年存活率超過95%,5年及10年的存活率超過90%及60%[1]。ESRD的許多并發(fā)癥可通過成功的腎移植來改善，然而由于大部分患者移植前就存在腎性骨病，移植后甲狀旁腺激素(PTH)水平居高不下，移植后腎功能的再次惡化，移植后激素及免疫抑制劑等藥物治療的影響[2]，腎移植患者骨異常問題可能持續(xù)存在,主要包括腎性骨營養(yǎng)不良、骨質(zhì)疏松癥、骨折和骨壞死。腎移植受者骨折后的住院率和死亡率顯著高于普通人群[3],是影響腎移植受者預(yù)后的重要因素。目前，腎移植研究的重點(diǎn)主要集中在移植后腎功能的維持以及免疫抑制劑的副作用問題，忽視了腎移植受者的骨骼健康問題。本文就腎移植受者骨異常流行病學(xué)、發(fā)病原因、腎移植受者的骨骼健康評(píng)估及預(yù)防和治療作一總結(jié)。

流行病學(xué)

腎移植后骨異常主要表現(xiàn)為骨量丟失、礦化異常和易發(fā)骨折,其繼發(fā)于慢性腎臟病-礦物質(zhì)與骨異常(CKD-MBD)，受到移植前礦物質(zhì)代謝和骨骼結(jié)構(gòu)變化的影響，其發(fā)病機(jī)制更加復(fù)雜。根據(jù)骨活檢研究顯示骨軟化癥和無動(dòng)力性骨病(ABD)是腎移植受者中最常見的兩種類型[4]。腎移植后骨異常在腎移植術(shù)后發(fā)生率高、持續(xù)時(shí)間長。因研究骨折部位不同導(dǎo)致骨折發(fā)病率明顯不同，腎移植后的5年內(nèi)骨折的發(fā)生率在0.85%到27%之間[3]。腎移植受者在移植后早期骨密度(BMD)快速下降，前6個(gè)月BMD下降4%～10%[2]，腰椎BMD在6～12個(gè)月之間進(jìn)一步下降0.4%～4.5%[5]，1年后，BMD保持相對(duì)穩(wěn)定，水平仍明顯低于健康對(duì)照組[2]；但在某些患者中，仍然可以觀察到以0.4%～4.5%的比率下降[6]，BMD下降導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。與透析患者相比，腎移植后的前3年骨折的風(fēng)險(xiǎn)高出34%[7]；與普通人群相比，腎移植受者的骨折風(fēng)險(xiǎn)更高[8]。即使移植后10年，礦物質(zhì)代謝有所改善，骨折的風(fēng)險(xiǎn)仍然是健康人的兩倍,表明移植后骨異常持續(xù)時(shí)間長[3]。腎移植受者骨折的預(yù)后不良，與一般人群相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加60%[3]。腎移植受者骨異常問題是影響患者預(yù)后的重要因素。因此，腎移植后的骨異常問題需引起重視。

腎移植后骨異常的原因

腎移植后骨異常明顯不同于常見的骨質(zhì)疏松癥，腎移植后骨異常是由復(fù)雜因素相互作用引起的，原因主要包括(1)腎移植前存在的腎性骨營養(yǎng)不良；(2)移植后PTH水平居高不下；(3)移植后特異性療法對(duì)骨骼的影響；(4)腎移植術(shù)后腎功能下降的影響[2]。

腎移植前腎性骨營養(yǎng)不良由于所有接受腎移植的患者都患有慢性腎功能不全，幾乎都經(jīng)歷過CKD-MBD，腎移植后骨異常繼發(fā)于CKD-MBD，受到移植前礦物質(zhì)代謝和骨骼結(jié)構(gòu)變化的影響。移植前的腎性骨營養(yǎng)不良是移植后骨折和不良結(jié)局的危險(xiǎn)因素，研究發(fā)現(xiàn)移植前存在腎性骨營養(yǎng)不良的患者移植后骨質(zhì)疏松發(fā)生率高，并易發(fā)骨折[9]。

PTH水平的影響雖然成功的腎移植使腎功能恢復(fù)接近正常，部分患者CKD-MBD得到改善，但由于部分患者移植前增生的甲狀旁腺組織轉(zhuǎn)變?yōu)橄倭霾⒊掷m(xù)分泌過量的PTH，移植后兩年仍有約45%的患者持續(xù)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(sHPT)[10]。sHPT導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性增加，分解代謝骨骼，增加骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)[2]。研究表明持續(xù)的sHPT是腎移植后骨吸收增加的重要因素，會(huì)導(dǎo)致骨骼和礦物質(zhì)的異常改變，易發(fā)生骨質(zhì)疏松[11]。在一項(xiàng)140例腎移植受者的研究中發(fā)現(xiàn)sHPT超過3個(gè)月是骨折的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加7.5倍[12]。

激素及免疫抑制劑的影響移植后糖皮質(zhì)激素(GC)的治療是移植后骨異常發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)重要因素[13]。GC導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可通過骨組織的直接作用和骨外間接作用[14](圖1)。腎移植后BMD下降主要與累積類固醇劑量(CSD)相關(guān)[15]。他克莫司和環(huán)孢素A是腎移植受者常用的免疫抑制劑。臨床研究發(fā)現(xiàn)，他克莫司A可能通過促進(jìn)骨吸收導(dǎo)致腎移植術(shù)后骨量減少[16]。環(huán)孢素A可能通過影響破骨細(xì)胞的功能及礦物質(zhì)的代謝，導(dǎo)致腎移植術(shù)后骨量發(fā)生改變[17]。

圖1 糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制GC：糖皮質(zhì)激素；ACTH：促腎上腺皮質(zhì)激素；GC直接作用于多種骨代謝相關(guān)細(xì)胞(骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞)，增加骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞凋亡、抑制成骨細(xì)胞分化、延長破骨細(xì)胞的壽命，從而抑制骨形成、促進(jìn)骨吸收；間接作用包括減少鈣的吸收，增加鈣排泄，引起性腺功能減退，作用于膠原纖維引起肌無力，最終導(dǎo)致骨量下降

腎移植術(shù)后腎功能下降研究表明移植后患者腎小球?yàn)V過率(GFR)<70 ml/(min·1.73 m2) 是腎性骨營養(yǎng)不良持續(xù)進(jìn)展的重要因素[18]。一些患者移植后由于腎功能再次惡化導(dǎo)致sHPT從而影響骨代謝,移植后CKD 3～5期之間的患者發(fā)生甲狀旁腺功能亢進(jìn)的風(fēng)險(xiǎn)增加，在一項(xiàng)超過900例移植患者研究中發(fā)現(xiàn)PTH與估算的GFR呈負(fù)相關(guān)[19]。因此，腎移植術(shù)后GFR降低會(huì)導(dǎo)致BMD下降，影響骨代謝。

腎移植受者骨骼健康評(píng)估

生化指標(biāo)血清鈣磷是與骨礦物質(zhì)有關(guān)的生化指標(biāo)，在腎移植后早期，術(shù)前有sHPT的患者術(shù)后初期sHPT仍未恢復(fù)，骨礦物質(zhì)代謝紊亂很常見并且波動(dòng)很大。因此2017年的腎臟疾病改善全球結(jié)局(KDIGO)指南建議腎移植術(shù)后初期至少每周測(cè)定血清鈣、磷水平，直至二者水平正?；荒I移植術(shù)后初期過后，建議血清鈣、磷以及iPTH水平的監(jiān)測(cè)頻率取決于以上生化指標(biāo)的異常程度及CKD的進(jìn)展速度(證據(jù)未分級(jí))。CKD G1T-G5T 期患者，建議測(cè)定骨化二醇的水平，并根據(jù)基線值和治療措施決定監(jiān)測(cè)頻率(2C)[20]。

骨密度測(cè)定對(duì)于普通人群來說BMD是目前最有效的骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)。雙能量X射線吸收測(cè)定法(DXA)是一種相對(duì)準(zhǔn)確、無創(chuàng)的測(cè)量BMD方法。但DXA測(cè)定的BMD對(duì)于預(yù)測(cè)腎移植受者的骨折風(fēng)險(xiǎn)仍然存在爭(zhēng)議。由于腎移植受者存在潛在的代謝性骨疾病，因此DXA測(cè)定BMD可能低估骨折風(fēng)險(xiǎn)。Durieux等[21]的研究顯示腎移植術(shù)后5 年44%移植者發(fā)生了骨折，但超過1/3骨折的BMD未達(dá)到WHO骨質(zhì)疏松的標(biāo)準(zhǔn),提示不能根據(jù)BMD的水平來判斷移植者是否會(huì)發(fā)生骨折。然而腎移植后早期可檢測(cè)到BMD的快速丟失，因此動(dòng)態(tài)觀察BMD的變化對(duì)于腎移植是有價(jià)值的。

與DXA相比，定量X線計(jì)算機(jī)斷層照像術(shù)(quantitativecomputed tomography，QCT)的優(yōu)勢(shì)是可以分別測(cè)定皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨的BMD，皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨的骨重建是不同的，腎移植受者骨異常優(yōu)先影響骨皮質(zhì)，因此區(qū)別這兩者具有重要意義。 Iyer等[22]使用QCT顯示移植后骨皮質(zhì)和骨松質(zhì)的體積密度顯著降低。QCT在預(yù)測(cè)CKD患者骨折風(fēng)險(xiǎn)上有一定優(yōu)勢(shì)，但目前還沒有研究表明腎移植受者QCT是否比DXA更好地預(yù)測(cè)骨折。

骨活檢雙四環(huán)素標(biāo)記的骨活檢是診斷移植后骨病類型的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其有創(chuàng)性，目前已很少用于骨質(zhì)疏松的診斷。2017年KDIGO指南指出，移植后前12個(gè)月考慮骨活檢指導(dǎo)治療是合理的，尤其在使用雙磷酸鹽治療之前，因?yàn)檫@一治療中ABD的發(fā)生率較高，但由于缺乏證據(jù)，這一建議不予評(píng)分[20]。PTH水平不足以預(yù)測(cè)骨轉(zhuǎn)換類型,因此腎移植受者在開始抗吸收治療前若存在持續(xù)性骨痛、脆性骨折或嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥時(shí)需要進(jìn)行骨活檢排除ABD[20]。目前需要更多的研究來闡明骨活檢在移植后骨異常的臨床應(yīng)用。

腎移植后骨異常的預(yù)防及治療

盡量減少GC用量多數(shù)的研究表明，腎移植后BMD下降主要與累積類固醇劑量(CSD)有關(guān)。對(duì)于移植前就存在骨量減少或骨質(zhì)疏松癥的受者，減少GC的劑量可以減少骨質(zhì)流失。一項(xiàng)297例觀察性回顧性隊(duì)列研究證實(shí)了移植前后CSD與移植后骨異常相關(guān)，大部分BMD正常的患者與低劑量類固醇相關(guān)[15]。最近美國腎臟病數(shù)據(jù)系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)，出院時(shí)提前停用糖皮質(zhì)激素可以降低31%骨折風(fēng)險(xiǎn)，降低骨折相關(guān)住院率，并且GC停用組沒有增加排斥反應(yīng)[23]。因此GC劑量在有效作用范圍內(nèi)應(yīng)盡量減少用量，以減輕對(duì)腎移植后骨代謝的不利影響。

活性維生素D及其類似物腎移植后活性維生素D缺乏很常見，補(bǔ)充活性維生素D及其類似物可促進(jìn)腸道和骨對(duì)鈣的吸收，抑制PTH分泌，降低血清PTH水平，減少骨質(zhì)流失，改善骨骼質(zhì)量。研究顯示腎移植后給予帕立骨化醇治療12個(gè)月后，患者BMD顯著改善，PTH水平顯著降低[24]；另有研究表明移植后運(yùn)用帕立骨化醇可能有利于抵抗移植后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生的大量骨質(zhì)流失[25]。但這些研究未評(píng)估是否對(duì)骨折率的影響存在益處。

降鈣素降鈣素是由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞分泌的肽類激素，是礦物質(zhì)及骨代謝的主要調(diào)節(jié)因子，可抑制破骨細(xì)胞活性，減少破骨細(xì)胞的數(shù)量，刺激成骨細(xì)胞成長，抑制骨脫鈣，防止鈣丟失。有研究表明降鈣素可以治療腎移植后骨質(zhì)疏松癥[26]。

擬鈣劑西那卡塞是一種擬鈣劑，可增加對(duì)甲狀旁腺中鈣敏感受體的鈣敏感性，抑制PTH分泌，改善血清鈣和磷酸鹽水平。西那卡塞是治療腎移植受者高鈣血癥性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的有效治療方法，同時(shí)不影響腎功能，可被認(rèn)為是替代手術(shù)甲狀旁腺切除術(shù)或作為甲狀旁腺切除術(shù)的橋接療法[27]。但西那卡塞對(duì)腎移植受者BMD的影響目前尚不明確，一些小型研究報(bào)道了西那卡塞治療對(duì)于改善腎移植受者BMD有效[28]。但也有研究報(bào)道西那卡塞不能改善腎移植受者的BMD[29].因此尚需大樣本及前瞻性研究證實(shí)西那卡塞對(duì)腎移植受者BMD的影響。

特立帕肽特立帕肽是第一種獲得美國食品及藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的骨形成類新藥，是一種甲狀旁腺激素的衍生物，可通過增加成骨細(xì)胞的活性及數(shù)量，促進(jìn)新的骨小梁和骨皮質(zhì)形成。在一項(xiàng)為期6個(gè)月的26例腎移植受者的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，接受每日特立帕肽注射的患者與安慰劑組相比，股骨頸BMD改善，然而腰椎或橈骨遠(yuǎn)端的BMD并未改善[30]。特立帕肽在腎移植受者中的臨床安全性尚未明確，并且連續(xù)輸注可導(dǎo)致PTH濃度持續(xù)增高。因此，在腎移植患者中的應(yīng)用目前還需要更多的隨機(jī)對(duì)照研究。

抗吸收劑雙膦酸鹽和狄諾塞麥?zhǔn)侵委煿琴|(zhì)疏松癥的兩種常用抗吸收劑，這兩種藥物都可能誘發(fā)低轉(zhuǎn)運(yùn)性骨病。因此，治療ABD高風(fēng)險(xiǎn)患者(例如那些曾接受過甲狀旁腺切除術(shù)的患者)前考慮進(jìn)行骨活檢很重要[20]。

多數(shù)研究表明，雙膦酸鹽治療可以改善腎移植后骨骼質(zhì)量。最近的一項(xiàng)meta分析發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽可以改善腎移植受者的BMD[31]。另有研究顯示與非雙膦酸鹽治療相比，雙膦酸鹽治療組可顯著改善腎移植受者腰椎BMD[13]。然而來自另一項(xiàng)研究顯示利塞膦酸鈉并不影響B(tài)MD，并且與腎移植受者發(fā)生ABD的風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)[32]。

狄諾塞麥?zhǔn)且环N特異性靶向核因子κB受體活化因子配體(RANKL)的完全人源化單克隆抗體(IgG2單抗)，阻止RANKL和其受體物質(zhì)結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞活化和發(fā)展，減少骨吸收，增加BMD。對(duì)于腎移植受者來說，狄諾塞麥顯著降低骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物，增加BMD，提示狄諾塞麥可能改善腎移植后骨質(zhì)量[33]。一項(xiàng)實(shí)體器官移植受者(主要是腎移植)的研究表明狄諾塞麥顯著改善了實(shí)體器官受體的BMD，提示狄諾塞麥可能是移植骨質(zhì)疏松癥患者的可行治療選擇，特別是對(duì)于腎功能受損或雙膦酸鹽不耐受的患者[34]。但是狄諾塞麥對(duì)腎移植受者的骨骼微觀結(jié)構(gòu)和骨強(qiáng)度的影響尚不清楚。

小結(jié):腎移植后骨異常是一個(gè)復(fù)雜的、多因素的臨床綜合征，腎移植后骨異常主要是由于骨吸收與骨形成之間的平衡被破壞，骨吸收增加，骨形成減少，最終導(dǎo)致骨量下降，骨折風(fēng)險(xiǎn)和整體死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。腎移植受者應(yīng)對(duì)骨特性進(jìn)行全面評(píng)估并持續(xù)監(jiān)測(cè)骨丟失情況用于指導(dǎo)治療。移植后骨疾病的治療是有挑戰(zhàn)性的，術(shù)前預(yù)防及術(shù)后的個(gè)體化治療非常關(guān)鍵，可以為患者提供最大益處。腎移植受者出現(xiàn)持續(xù)性骨痛，脆性骨折或嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥時(shí)需進(jìn)行骨活檢確定骨轉(zhuǎn)運(yùn)類型以指導(dǎo)治療?；钚跃S生素D及雙膦酸鹽目前在腎移植后的骨質(zhì)疏松癥的治療中取得了較好的效果，但對(duì)骨折率的影響目前還沒有研究。對(duì)于改善移植腎受者骨異常的最佳藥物及劑量仍有待進(jìn)一步研究。