大蒜素對老年冠心病患者臨床療效的Meta分析

劉銳，何嘉，梁梓揚，劉秀芳，侯體保，莫云秋*

根據(jù)國家心血管疾病中心發(fā)布的《中國心血管疾病報告2016》顯示，目前我國心血管疾病患者約有2.9億人，發(fā)病人數(shù)仍在持續(xù)增加。心血管疾病是我國居民最主要的死亡原因，每年約有350萬人死于各類心血管疾?。?］。亞太地區(qū)年齡≥65歲老年人患冠狀動脈粥樣硬化性心臟病稱為老年冠心?。–HD），與＜65歲人群相比，老年人年齡每增加10歲，CHD的發(fā)病危險分別增加12.70%、24.20%、31.70%［2］。在CHD的死亡人群中，72.3%的病例既往有老年CHD疾病史，復(fù)發(fā)CHD的病死率占CHD總病死率的64%［3］，而CHD作為一種增齡性疾病，老年人可能有反復(fù)發(fā)作的疾病史，說明這是一種需要終身治療的疾病，但在很大程度上，老年CHD是可以進行預(yù)防的。性別、年齡、高血壓、血脂代謝異常、糖尿病、肥胖、吸煙等與冠狀動脈復(fù)雜程度密切相關(guān)，同樣也是冠狀動脈病變輕重程度的獨立預(yù)測因子［4-5］。高脂血癥會加快動脈粥樣硬化的發(fā)展進程，并且會損害內(nèi)皮細(xì)胞膜通透性、膜酶和受體功能［6］。高血壓通過影響血流動力學(xué)、冠狀動脈內(nèi)皮功能、血管壁通透性、血小板黏附性改變和血管壁重塑等機制，共同促進冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展［7-8］。

近年來，大蒜素因其高利用度的生物學(xué)作用得到一定的關(guān)注。大蒜素是從大蒜的鱗莖中提取的一種黃酮類和有機硫化合物，其中含有蒜堿、烯丙基半胱氨酸和一部分無硫的生物活性物質(zhì)（甾體皂甙等），同時大蒜素也存在于洋蔥和其他蔥科植物中，結(jié)構(gòu)式為CH2=CH-CH2-S（O）-S-CH2-CH=CH2

［9-10］。該成分是大蒜的主要有效成分，藥理作用與其息息相關(guān)［11］。已有不少的臨床觀察和動物實驗對大蒜素對心血管疾病的影響進行研究，并提出其對心血管疾病的積極療效，包括抗動脈粥樣硬化、抗血小板聚集、降血脂、擴張血管、抗氧化等多方面的治療價值［12-13］。但亦有文獻認(rèn)為大蒜素對冠狀動脈粥樣硬化、高脂血癥和高血壓并無太大的拮抗作用［14］。由此看出臨床上對大蒜素的評價存在一定的爭議，本次Meta分析對國內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于大蒜素對老年CHD的治療作用進行綜合定性和定量評價，以求在大樣本的前提下探討兩者的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對象均為存在典型心絞痛癥狀或既往有明確陳舊性心肌梗死史且經(jīng)選擇性冠狀動脈造影檢查明確存在1支或以上主要冠狀動脈血管狹窄≥50%的年齡≥65歲的老年CHD患者；（2）大蒜素組干預(yù)措施為服用大蒜素類藥物，對照組服用除大蒜素外的藥物干預(yù)（包括安慰劑）；（3）觀察指標(biāo)為心絞痛緩解情況、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白B（Apo-B）、血漿一氧化氮（NO）、血壓（BP）及不良反應(yīng)；（4）研究類型為隨機對照試驗（RCT）；（5）文獻有效地交代原始研究數(shù)據(jù)、效應(yīng)指標(biāo)，無語種限制。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）無法獲得全文的文獻；（2）動物實驗、二次文獻、會議論文及學(xué)位論文；（3）研究資料交代不清楚、質(zhì)量差、無法引用的文獻。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、Science Direct、Google Scholar、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺，同時手工輔助檢索相關(guān)期刊并追查參考文獻，檢索時間截至2017年10月。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索策略，以“大蒜”“大蒜素”“老年冠心病”“心絞痛”“急性心肌梗死”等為中文索引詞；“garlic”“allium sativum”“coronary heart disease”“angina”“acute myocardial infaRCTsion”等為英文索引詞。

1.3 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價 主要提取的數(shù)據(jù)包括：第一作者、發(fā)表時間、設(shè)計、性別、組別、年齡、例數(shù)、干預(yù)方法、治療方案、觀察指標(biāo)，由兩名研究者獨立進行資料提取，出現(xiàn)意見分歧時采取討論協(xié)商或由第3方進行判定。采用由RevMan 5.2制作的Cochrane協(xié)作網(wǎng)評價偏倚風(fēng)險工具［15］對納入的RCT從隨機方法、分配隱藏、盲法、選擇性報告、隨訪以及其他偏倚來源6個方面進行質(zhì)量評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Stata 11.0軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度（RR）及其95%可信區(qū)間（CI）表示，計量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%CI表示。采用χ2檢驗對納入研究的結(jié)果進行異質(zhì)性分析，若P＞0.05且I2＜50%時，表示各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行分析；反之則采用隨機效應(yīng)模型進行分析。采用秩相關(guān)檢驗（Begg漏斗圖和Egger檢驗）對納入文獻進行發(fā)表偏倚分析；采用敏感性分析探索異質(zhì)性來源和檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性，采用影響分析異質(zhì)性較大的文獻考察單項研究對總合并效應(yīng)量的影響。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果及文獻特征 初步檢索出相關(guān)文獻77篇，排除重復(fù)文獻和初步篩選后獲得13篇，閱讀全文復(fù)篩，2篇文獻研究對象為非老年CHD患者［16-17］，1篇文獻觀察指標(biāo)無法納入［18］，1篇文獻未提供標(biāo)準(zhǔn)信息［19］，最終納入9篇RCTs文獻［20-28］，共納入574例患者，其中大蒜素組326例，對照組248例。文獻篩選流程圖見圖1，納入文獻基本特征見表1。

2.2 質(zhì)量評估 2篇文獻［26-27］使用了隨機數(shù)字表法產(chǎn)生序列，2篇文獻［21，25］以入院日期為基礎(chǔ)的分配規(guī)則導(dǎo)致了高風(fēng)險，5 篇文獻［20，22-24，28］未描述具體的隨機方法；1 篇文獻［26］采用了不透明的密封信封的分配隱藏，8篇文獻［20-25，27-28］未描述具體的分配隱藏；2篇文獻［26-27］對受試者、研究人員與結(jié)局評價者施盲，7篇文獻［20-25，28］未描述具體的盲法，其中2篇文獻［20，23］結(jié)局測量很可能受到缺盲的影響；2篇文獻［20，23］的一個或多個主要結(jié)局未能按照其報告原先確定的清晰標(biāo)準(zhǔn)進行報告，導(dǎo)致了其在選擇性報告中存在高風(fēng)險情況；2篇文獻［26-27］存在失訪，但失訪數(shù)據(jù)在各干預(yù)組的數(shù)量上均衡，評價為低風(fēng)險；9篇文獻［20-28］未發(fā)現(xiàn)其他偏倚來源，因此其他潛在的對真實性的威脅均為低風(fēng)險；總體上，低偏倚風(fēng)險和偏倚風(fēng)險不確定的研究占較大比例，高偏倚風(fēng)險的研究占較小比例，說明納入研究總體上偏倚風(fēng)險較小，研究質(zhì)量較好（見圖2、3）。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 心絞痛緩解情況 5篇文獻［20-23，25］報道了心絞痛緩解情況，各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.986，I2=0），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組心絞痛緩解情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.03，95%CI（0.94，1.13），P=0.559，見圖4〕。

2.3.2 TC 5篇文獻［21-22，26-28］報道了TC情況，各文獻間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.001，I2=94.2%），采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，大蒜素組TC水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔SMD=-1.16，95%CI（-2.23，-0.09），P=0.033，見圖5〕。

2.3.3 TG 5篇文獻［21-22，26-28］報道了TG情況，各文獻間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.001，I2=96.7%），采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組TG水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔SMD=0.70，95%CI（-0.74，2.15），P=0.34，見圖 6〕。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

圖2 納入文獻的偏倚風(fēng)險評估圖Figure 2 Assessment of the bias risk of the included studies

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies

2.3.4 LDL-C 4 篇文獻［21-22，26-27］報道了 LDL-C，各文獻間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.001，I2=88.7%），采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，大蒜素組LDL-C水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔SMD=-0.84，95%CI（-1.66，-0.02），P=0.04，見圖7〕。

2.3.5 Apo-B 4篇文獻［21-22，25-26］報道了 Apo-B，各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.782，I2=0），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，大蒜素組Apo-B水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔SMD=-0.80，95%CI（-1.06，-0.54），P＜0.001，見圖 8〕。

2.3.6 血漿NO 3篇文獻［21-22，25］報道了血漿NO，各文獻間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.003，I2=82.6%），采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，大蒜素組血漿NO水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔SMD=0.71，95%CI（0，1.43），P=0.049，見圖9〕。

圖3 納入文獻的偏倚風(fēng)險評估圖Figure 3 Assessment of the bias risk of the included studies

圖4 大蒜素組與對照組老年CHD患者心絞痛緩解情況比較的森林圖Figure 4 Forest plot of angina relief in the CHD patients in the allicin and control groups

圖5 大蒜素組與對照組老年CHD患者TC比較的森林圖Figure 5 Forest plot of TC in the CHD patients in the allicin and control groups

圖6 大蒜素組與對照組老年CHD患者TG比較的森林圖Figure 6 Forest plot of triglyceride in the CHD patients in the allicin and control groups

圖7 大蒜素組與對照組，老年CHD患者LDL-C水平比較的森林圖Figure 7 Forest plot of low-density lipoprotein cholesterol in the CHD patients in the allicin and control groups

圖8 大蒜素組對照組老年CHD患者Apo-B比較的森林圖Figure 8 Forest plot of Apo-B in the CHD patients in the allicin and control groups

2.3.7 BP 2篇文獻［24，26］報道了BP，各文獻的收縮壓（SBP）間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.001，I2=93.2%），采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組SBP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意 義〔SMD=-1.04，95%CI（-2.64，0.55），P=0.20， 見 圖10〕。各文獻的舒張壓（DBP）間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.001，I2=91.7%），采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組DBP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔SMD=-1.32，95%CI（-2.81，0.16），P=0.08，見圖11〕。

2.4 發(fā)表偏倚 由于本研究納入文獻＜10篇，不能直接采用漏斗圖評估發(fā)表偏倚，故本研究可能存在潛在的發(fā)表偏倚。

2.5 敏感性分析 由于各文獻間的TC、TG、LDL-C、NO及BP間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，對其Meta分析結(jié)果進行敏感性分析，結(jié)果顯示，刪除TC、TG、LDL-C、NO以及BP中任意一篇研究后，各對應(yīng)RR及SMD合并效應(yīng)量的點未落在總合并效應(yīng)量95%CI外或明顯異于總合并效應(yīng)量，即剔除任意一篇文獻均對結(jié)果影響不大，提示Meta分析的結(jié)果較為穩(wěn)健，同時未發(fā)現(xiàn)明顯異質(zhì)性的來源。

圖9 大蒜素組與對照組老年CHD患者血漿NO比較的森林圖Figure 9 Forest plot of plasma NO in the CHD patients in the allicin and control groups

圖10 大蒜素組與對照組老年CHD患者收縮壓比較的森林圖Figure 10 Forest plot of systolic blood pressure in the CHD patients in the allicin and control groups

圖11 大蒜素組與對照組老年CHD患者舒張壓比較的森林圖Figure 11 Forest plot of diastolic blood pressure in the CHD patients in the allicin and control groups

3 討論

大蒜素被譽為天然廣譜抗生素，中醫(yī)認(rèn)為，大蒜性味辛溫，具有行氣達竅、化積破惡血等活血化瘀作用?！侗静菥V目》記載大蒜“搗汁飲，治吐血心痛”［29］。國外學(xué)者對大蒜素的藥理和臨床應(yīng)用進行了多方面的研究，發(fā)現(xiàn)其不僅具有抗菌、抗病毒的作用，而且有抗腫瘤、護肝、降血脂、抗血小板聚集、擴張血管、降血壓、抗氧化、抗動脈粥樣硬化、防治心腦血管疾病等作用［12-13］。

本次Meta分析納入了9篇RCTs分析大蒜素對老年CHD患者臨床療效的影響。本研究結(jié)果顯示，大蒜素組TC、Apo-B、LDL-C、血漿NO與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，表明大蒜素組老年CHD患者TC、LDL-C、Apo-B以及血漿NO濃度優(yōu)于對照組。兩組心絞痛緩解情況、TG、BP比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，表明兩組方法對老年CHD患者心絞痛緩解情況、TG和BP方面影響程度相似。RIED等［30］在社區(qū)調(diào)查88例難治性高血壓患者和空白對照人群，完成了12周的雙盲隨機安慰劑對照試驗，大蒜素組服用大蒜素提取物，12周后大蒜素組患者TC、LDL-C和Apo低于安慰劑組。同時，與安慰劑組相比，大蒜素組患者的高血壓情況明顯降低，中央血流動力學(xué)指標(biāo)較安慰劑組極大提高，包括中心血壓、中心脈壓、平均動脈壓、脈搏波速度和動脈硬度。MORIHARA等［31］進行小鼠動脈粥樣硬化實驗，通過測量小鼠血清TC、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和TG濃度，發(fā)現(xiàn)大蒜素對小鼠血管炎癥和脂質(zhì)沉積具有早期抑制的作用。LEE等［32］研究大蒜素對SD大鼠的HDL-C水平和ApoA-I基因表達調(diào)控的影響，發(fā)現(xiàn)大蒜素通過降低高脂喂養(yǎng)大鼠的LDL-C水平和提高HDL-C水平來改善血漿脂質(zhì)譜，還通過降低TG和TC水平來減少肝臟脂肪積累的膳食補充，其可能與相關(guān)基因（如ApoA-I、ABCA1和LCAT）的上調(diào)有關(guān)。大蒜素對血漿NO水平有升高作用，且作用優(yōu)于對照組。NO的異常可使老年CHD患者易出現(xiàn)冠狀動脈收縮和痙攣，斑塊部位發(fā)生血栓，破裂的可能性明顯增加，從而促使不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死、猝死等急性缺血性事件的發(fā)生［25］。TAKASHIMA等［33］報道大蒜素能通過刺激NO的產(chǎn)生引起主動脈內(nèi)皮依賴性血管舒張，其中的L-精氨酸可作為NO合酶介導(dǎo)NO的產(chǎn)生。

5篇文獻［20-23，25］報道了大蒜素組與對照組對心絞痛的緩解情況，結(jié)果提示兩者對心絞痛結(jié)局的影響無顯著性差異。國外對大蒜素拮抗CHD患者心絞痛情況說法不一，有藥理學(xué)試驗認(rèn)為大蒜素中的有機多硫化合物即硫化氫（H2S）可預(yù)防心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激、肥大和凋亡，是一種內(nèi)源性產(chǎn)生的氣體信號分子，在許多生理過程中起著關(guān)鍵作用，可以在各種冠狀動脈疾病和心血管損傷模型中發(fā)揮細(xì)胞保護作用，極大減輕肺動脈高壓和心力衰竭大鼠模型中的右心室壓力，具有對心肌細(xì)胞的保護作用［34-35］。本研究結(jié)果顯示，兩組在BP方面的影響程度類似，可能與對照組使用非降壓藥物進行對照有關(guān)。MAHDAVI-ROSHAN等［36］使用大蒜素治療56例25～75歲的心血管疾病患者，隨訪3個月后發(fā)現(xiàn)大蒜素的降壓效果顯著，認(rèn)為大蒜素可以作為一種安全輔助或替代治療方法。

關(guān)于大蒜素的不良反應(yīng)評價方面，僅有1篇文獻［37］報道了大蒜素注射液在治療過程中出現(xiàn)局部血管刺激頭痛，可能是因為納入文獻多為臨床觀察藥物療效，樣本量較小，隨訪時間亦短。因此，對大蒜素的不良反應(yīng)需待進一步證實。

本文是國內(nèi)鮮有的關(guān)于大蒜素對老年CHD患者療效的Meta評價，采用自由詞與主題詞相結(jié)合的方式檢索數(shù)據(jù)庫，共納入了9篇RCT，并評估其療效及安全性?？紤]到某些研究間的測量單位和均數(shù)差異過大，本文選擇SMD進行合并統(tǒng)計量。此外，由于納入的文獻數(shù)量較少，無法行發(fā)表偏倚分析和亞組分析。而在進行敏感性分析時，通過采用影響分析的方法，發(fā)現(xiàn)剔除任意一篇文獻均對結(jié)果影響不大，未發(fā)現(xiàn)明顯異質(zhì)性的來源，提示Meta分析結(jié)果較為可信，結(jié)論較為穩(wěn)健。納入文獻均交代了基線資料均衡可比，臨床多樣性、方法學(xué)多樣性未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源，考慮統(tǒng)計學(xué)的異質(zhì)性不可避免。

綜上所述，大蒜素對老年CHD患者的血脂代謝情況、血漿NO水平等方面均有一定的積極影響作用。關(guān)于大蒜素與老年CHD患者的治療應(yīng)用的準(zhǔn)確結(jié)論的得出仍需要解決一些存在的限制，如劑量和制劑的種類、飲食和生活方式因素的混雜影響或初級試驗的異質(zhì)性等。但對于臨床工作而言，本文的研究結(jié)論亦具有一定的借鑒價值。

作者貢獻：劉銳進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，文章的可行性分析；何嘉進行文獻/資料收集與整理，撰寫論文；梁梓揚、劉秀芳、侯體保進行論文的修訂；莫云秋負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。