觀察“太陰陽明法”對2型糖尿病胰島素抵抗和β細(xì)胞功能的影響

孫奇華，章文俊，潘 曄，陳乃君

(紹興市立醫(yī)院,浙江 紹興 312000)

糖尿病(diabetes mellitus DM)是人類常見且多發(fā)的代謝性疾病。由于飲食結(jié)構(gòu)、生活方式的改變，人口老齡化等因素，糖尿病患病率呈快速增長趨勢[1-3]，1980年DM患病率僅為0.67%，2010年18歲以上糖尿病患病率高達(dá)11.6%，30年的時間DM發(fā)病率增加了17倍以上。在我國2型糖尿病(type two diabetes mellitus T2DM)占DM患者的絕大多數(shù)，可引起多系統(tǒng)損害，直接導(dǎo)致心、腎、腦、眼等組織器官功能減退甚至衰竭，嚴(yán)重威脅人類健康和生命。中醫(yī)認(rèn)為糖尿病屬于消渴病范疇，隨著病情變化可發(fā)展為虛勞等，早在《傷寒雜病論》中已有獨(dú)到的認(rèn)識。筆者臨床體會中醫(yī)六經(jīng)辨證之“太陰陽明法”聯(lián)合降糖藥及胰島素治療糖尿病數(shù)載，并作隨機(jī)對照研究療效顯著，現(xiàn)將其結(jié)果與體會報道如下。

1 資料

1.1 患者來源

收集紹興市立醫(yī)院2014年1月至2017年1月住院的T2DM患者120例，其中男性56例，女性64例，年齡在35～78歲之間。在研究開始前已獲得每位患者知情同意，并通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考國際通用的世界衛(wèi)生組織糖尿病專家委員會1999年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即滿足其中1項(xiàng)：糖尿病癥狀加隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L；空腹血糖(Fasting plasma glucose FPG)≥7.0 mmol/L；糖耐量實(shí)驗(yàn)(Oral glucose tolerance test OGTT)2 h血糖(2-hour postprandial 2hPG)≥11.1 mmol/L，再次予以證實(shí)即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

年齡≥35歲；體質(zhì)指數(shù)(body mass index BMI)≥24 kg/m2；起病較緩慢；“三多一少”癥狀不典型；無明顯酮癥酸中毒傾向；非依賴外源性胰島素治療；胰島素相關(guān)抗體陰性。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

患有其他類型的糖尿病,包括1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊類型糖尿病，腎衰竭、腎替代治療、腎移植、腎血管疾病、尿路梗阻、尿路感染、發(fā)熱性疾病、心力衰竭、腫瘤、妊娠狀態(tài)、精神疾病及嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥等。

2 方法

2.1 中醫(yī)藥辨證論治

對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的2組患者由紹興市立醫(yī)院一位副主任醫(yī)師和筆者共同辨證診斷，辨證為5個證候并給予中藥治療。

2.1.1 “陽明衛(wèi)分表證” 辨證要點(diǎn)為脈促、汗出、不惡寒、口渴而喘、能食，給予葛根芩連湯：葛根40 g,黃芩6 g,黃連12 g,生甘草12 g。

2.1.2 “太陰營分不足證” 辨證要點(diǎn)為能食、偏瘦、善饑、不多飲、面黃、食難用飽、苔薄少、脈細(xì)小，給予小建中湯：桂枝10 g,炒白芍36 g,生甘草12 g，生姜18 g，大棗15 g，飴糖24 g。

2.1.3 “陽明太陰氣分證” 辨證要點(diǎn)為能食、體胖、心下脹滿、心煩、小便不利、身重?zé)o力、脈弦細(xì)、舌紅苔膩，給予柴胡龍骨牡蠣湯加黃連、生柴胡20 g,生龍骨12 g(先煎)，生牡蠣12 g(先煎)，黃連10 g,太子參10 g,茯苓15 g,姜半夏9 g,大棗10 g,桂枝6 g。

2.1.4 “太陰血分痰濕郁熱證” 辨證要點(diǎn)為脈數(shù)、發(fā)熱而煩、口中黏、體胖、多夢失眠、苔白膩、脈弦滑或濡數(shù)，給予當(dāng)歸赤小豆散加黃連溫膽湯：當(dāng)歸15 g、赤小豆30 g、黃連10 g,竹茹10 g,生半夏9 g,茯苓15 g,炒陳皮6 g,枳實(shí)6 g,茵陳15 g。

2.1.5 “陰虛風(fēng)動證” 辨證要點(diǎn)為口煩渴、消渴、心中疼熱、饑不欲食、日漸消瘦、情志不暢低落、脈沉或浮大，給予連梅湯加四逆湯：烏梅10 g,黃連10 g,生地10 g,麥冬12 g,阿膠10 g(烊化),附子6 g,炙甘草6 g,炮姜5 g。

2.1.6 中藥煎煮法 中藥均由紹興市立醫(yī)院藥房統(tǒng)一制備，每日1劑，加入800 ml飲用水，浸泡40 min，自動煎藥機(jī)煎煮，武火煎開，文火煎煮30 min，液體包裝機(jī)灌裝200 ml/袋，每日2袋，空腹或餐后1 h口服，治療周期為6個月。

2.1.7 對照組辨證治療 對照組患者參考國家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]的推薦給予中成藥干預(yù)治療，對于陽明衛(wèi)分證和陽明太陰氣分證患者給予消渴丸(廣州白云山藥業(yè)生產(chǎn)，每次5丸，每日2次。藥物組成：葛根、地黃、黃芪、天花粉、玉米須、南五味子等；對于陰虛風(fēng)動證和營分不足證患者給予六味地黃丸(九芝堂有限公司生產(chǎn)，1次8丸，每日3次。藥物組成：熟地、山藥、山萸肉、茯苓、丹皮等)；對于太陰血分痰濕郁熱證患者給予消渴丸聯(lián)合黃連素片(黃連素又名鹽酸小檗堿，國藥準(zhǔn)字H32023081)。因消渴丸中含有西藥成分格列苯脲，而本研究其他中成藥中不含西藥成分，為減少組內(nèi)誤差，在對照組聯(lián)合治療方案中，口服消渴丸的患者不另給予格列苯脲治療，口服其他中成藥患者給予小劑量格列苯脲治療(1/8片，此劑量接近口服消渴丸中格列苯脲的含量)。

2.2 西醫(yī)治療方案

治療組與對照組胰島素和降糖藥物治療方案均根據(jù)糖化血紅蛋白測定及動態(tài)5點(diǎn)血糖結(jié)果予以調(diào)整，個體化優(yōu)化方案。

2.3 檢測與監(jiān)測

(1)檢測每位患者治療前后第3個月、6個月時的糖化血紅蛋白、胰島素、C肽、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein CRP)、低密度脂蛋白膽固醇(Low density lipoprotein-Cholesterol LDL-C)；(2)治療前后每周檢測1次空腹血糖、餐后2 h血糖；(3)治療前后記錄每位患者望聞問切資料并做證候積分。參考2007年糖尿病中醫(yī)防治指南[5]和2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]，根據(jù)癥狀的輕、中、重程度進(jìn)行積分：輕、中、重分別記1、2、3分，無或消失記0分。每個患者的癥狀積分相加即為癥狀總積分。療效率：(治療前總積分-治療后總積分)與治療前總積分的百分比。疾病控制比值≥95%，有效95%～30%，無效為≤30%；(4)治療前后監(jiān)督每位患者測血壓、眼底、心超、神經(jīng)血管、生化、血常規(guī)、尿微量白蛋白等。

2.4 檢測方法

血常規(guī)CRP檢測采用全自動生化分析儀及配套試劑，檢測試劑及儀器、流式細(xì)胞儀購置美國Beckman Coulter公司，型號EPICS XI 4-MCL型；生化、胰島素、C肽等指標(biāo)采用日本Olympus AU全自動生物化學(xué)分析儀檢測。

2.5 統(tǒng)計學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 2組血胰島素和C肽水平比較

表1顯示，治療結(jié)束后2組胰島素和C肽含量較基線水平均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與對照組比較治療組胰島素和C肽降低更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 治療組和對照組基線、第6個月血胰島素和C肽水平

注：與基線比較:▲P<0.05；與對照組同期比較:*P<0.05

3.2 2組FPG、2hPG值比較

表2顯示，與基線比較2組治療結(jié)束時PFG、2hPG均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與對照組比較，治療組6個月后的2hPG下降更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而PFG變化2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表2 治療組和對照組基線、第3、6個月PFG、2hPG(mmol/L)值比較

注：與基線比較:▲P<0.05；與對照組同期比較:*P<0.05

3.3 2組糖化血紅蛋白(GHbA1)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)比較

表3顯示，與基線比較，治療6個月后2組GHbA1含量均降低，治療組CRP、LDL-C均顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而對照組CRP、LDL-C降低不明顯，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與對照組比較，治療組6個月后GHbA1、CRP、LDL-C含量下降更顯著(P<0.05)。

表3 治療組和對照組基線、第6個月IL-6、CRP、LDL-C比較

注：與基線比較：▲P<0.05；與對照組同期比較：*P<0.05

3.4 2組中醫(yī)療效評估比較

表4顯示，隨訪48周后治療組總顯效率83.33%(50/60)，對照組總顯效率61.67%(37/60)。采用卡方檢驗(yàn)，2組同期比較治療組療效明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。

4 討論

糖尿病屬于中醫(yī)學(xué)“消渴”“虛勞”[6]等范疇。張仲景《傷寒論》六經(jīng)之法實(shí)為百病辨證之首法[7]，運(yùn)用于辨證本病亦可事半功倍，按“太陰陽明法”辨證論治，可見病知源，因勢導(dǎo)利，以達(dá)平陰陽、調(diào)精神之效。其病位涉及“衛(wèi)分、營分、氣分、陰分”，主要病所層面為陽明經(jīng)和太陰經(jīng)，也波及厥陰經(jīng)?！秱摗返?4條、第107條，《金匱要略》虛勞、《金匱要略》百合狐病及《素問·陰陽別論》，其病機(jī)可概括為陽明衛(wèi)分表證、太陰營分不足證、陽明兼太陰氣分證、太陰血分痰濕郁熱證及陰虛風(fēng)動證，經(jīng)此法辨證論治后治療組患者血糖及胰島細(xì)胞的功能均得到很好改善。

表4 2組治療后中醫(yī)四診綜合療效判定比較 [例(%)]

注：與對照組比較:*P<0.01

T2DM是一組異質(zhì)性疾病，與環(huán)境遺傳相關(guān)，發(fā)病機(jī)制至今仍未完全闡明，胰島素抵抗和β細(xì)胞功能缺陷為主要方面[8]。胰島素抵抗的主要機(jī)制是脂質(zhì)超載和炎癥反應(yīng)。一方面代謝紊亂致使脂肪細(xì)胞肥大，進(jìn)而抑制胰島素信號傳導(dǎo)；另一方面巨噬細(xì)胞吞噬肥大的脂肪細(xì)胞，激活炎癥信號分泌IL-6(Interleukin-6)等炎性細(xì)胞因子，進(jìn)而亦阻斷骨骼肌內(nèi)胰島素的信號傳導(dǎo)通路。近年來，美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會撰寫的“關(guān)于2 型糖尿病β細(xì)胞衰竭共識”中指出[9]，β細(xì)胞功能缺陷是由基因決定的，其減退程度和病程具有一定的正相關(guān)性。全基因組研究表示，并不是所有基因均在胰腺中表達(dá)，仍有部分基因是在其他組織中表達(dá)。這些組織出現(xiàn)氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化等障礙時依舊會擾亂整體血糖代謝，并促使β細(xì)胞的功能走向衰竭，這一認(rèn)識與中醫(yī)的整體觀念不謀而合，中藥治療后患者胰島素、C肽及GHbA1水平更為顯著地趨于正常水平。CRP是目前研究糖尿病患者炎癥狀態(tài)較熱門的標(biāo)志物之一[10-11]，可直接或間接參與T2DM炎癥機(jī)制。在T2DM患者中，CRP與低密度脂蛋白膽固醇LDL-C密切相關(guān)[12-13],不可否認(rèn)二者共同參與了胰島素抵抗的機(jī)制。國際糖尿病聯(lián)盟[14]《2012年全球2型糖尿病指南》解讀中指出，用CRP指導(dǎo)LDL-C的調(diào)節(jié)。而經(jīng)中藥調(diào)節(jié)后，治療組患者血CRP及LDL-C均同幅度顯著下降。雖然本研究前期納入的樣本量不夠多，干預(yù)觀察的時間不夠長，有一定的不足之處，后期將進(jìn)一步深入推進(jìn)，但本研究結(jié)果仍有顯著的意義。需要說明的是，入組患者均有一定劑量西藥的干預(yù)，這并不影響研究的結(jié)果。非單一的中藥治療，一是符合倫理學(xué)要求，二是2組在用藥劑量及療程均按無差異入組，不影響研究結(jié)束時的統(tǒng)計學(xué)結(jié)果。

聯(lián)合“太陰陽明法”辨證施藥治療2型糖尿病，其機(jī)制可能是中藥在一定程度上調(diào)節(jié)β細(xì)胞分泌模式和改善β細(xì)胞分泌功能，通過調(diào)節(jié)人體后天之本達(dá)到氣血調(diào)和、陰陽平衡，從而糾正免疫紊亂，調(diào)節(jié)太陰濕化和陽明燥化的功能，可以更好地降低患者餐后2 h血糖，調(diào)節(jié)胰島素分泌，從減輕炎癥、降低游離脂肪酸的機(jī)制上改善胰島素抵抗，調(diào)節(jié)β細(xì)胞功能，為T2DM患者選擇降糖藥的減量和遠(yuǎn)期停藥提供了不錯的治療方法和方案，值得臨床借鑒和推廣。