通絡(luò)駐景丸聯(lián)合抗VEGF藥物和激光治療糖尿病性黃斑水腫的臨床研究

雷曉琴 ，李高彪 ，張雪倩 ，周云云 ，李雨薇 ，任翠翠 ，艾 華

糖尿病視網(wǎng)膜病變 (diabetes retinopathy,DR)是糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）最常見的微血管并發(fā)癥之一，其中糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是導(dǎo)致DR患者視力嚴重下降的重要原因，可出現(xiàn)在DR的任一時期[1]。隨著對DME的深入研究，其治療方法和方案越來越多，但每種方法和方案均具有局限性[2]。目前臨床眼局部的主要治療方法是玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長因子 (Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)藥物，并可聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝滲漏區(qū)域，研究表明兩者聯(lián)合治療較單一療法具有更好的臨床效果，兩者聯(lián)合已成為臨床治療DME的首選方案[3]。糖尿病是全身內(nèi)分泌疾病，局部治療后，DME還會持續(xù)存在并且易復(fù)發(fā)。具有整體調(diào)節(jié)功效的中醫(yī)藥在治療局部并發(fā)癥的同時，注重對機體的整體調(diào)理，發(fā)揮綜合治療作用。課題組觀察了通絡(luò)駐景丸聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物和激光光凝治療DME的臨床療效，取得良好的臨床效果，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 一般資料

選取2015年12月—2016年12月我院收治的104例(137眼)黃斑水腫的DR患者即有臨床意義的DME作為研究對象。其中男56例(71只眼)，女48例(66只眼)；年齡36~77(54.8±10.3)歲。均為2型糖尿病，平均病程為11.8±3.76年。所有患者治療前均行血壓、空腹血糖 (fasting plasma glucose,FPG)、糖化血紅蛋白 (hemoglobin A1c,HbAlc)、肝腎功等全身檢查，眼部行最佳矯正視力 （best correct visual acuity,BCVA）、非接觸眼壓、散瞳眼底檢查、眼底血管熒光造影 (fluorescein fundus angiography,FFA)、光學相干斷層掃描(optical Coherence tomography,OCT)等檢查。兩組患眼平均年齡、性別、患病眼數(shù)、平均糖尿病病程、黃斑中心視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness,CRT)、FPG、HbAlc、黃斑區(qū)發(fā)生熒光滲漏情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

1.2 診斷標準、納入和排除標準

有臨床意義的DME至少具備以下1項[4]：（1）視網(wǎng)膜水腫增厚在黃斑中心500μm范圍以內(nèi)；（2）硬性滲出在黃斑中心500μm范圍以內(nèi)，并伴有鄰近視網(wǎng)膜增厚；（3）視網(wǎng)膜增厚至少有1個視乳頭直徑（Papilla diameter，PD），其任何部位病變均在黃斑中心1 PD范圍內(nèi)。

納入標準：（1）確診為 2型糖尿病患者；（2）確診為DRⅠ~Ⅲ期，有臨床意義的DME患者，且CRT>300um，視力≤0.5；（3）所有患者 FPG≤6.5 mmol/L，HbA1c≤7.0%；（4）納入治療前未服用其他中藥者。

排除標準：（1）增殖牽拉、缺血等因素導(dǎo)致的DME患者；（2）非DR所導(dǎo)致視功能損傷的眼??；（3）入組前6個月接受過視網(wǎng)膜激光光凝、抗VEGF、皮質(zhì)類固醇球內(nèi)注射等治療的患者；（4）伴有其他重要臟器（如心、肝、腎等）嚴重損害者；（5）眼部存在炎癥者。

1.3 治療方法

兩組均行玻璃體腔注射抗VEGF藥物和視網(wǎng)膜激光光凝治療，治療組并給予通絡(luò)駐景丸（成分：熟地、菟絲子、車前子、三七、蒲黃、墨旱蓮、砂仁、地龍等)口服；對照組給予安慰劑口服。玻璃體腔注射抗VEGF藥物和視網(wǎng)膜激光光凝治療方案[5]：抗VEGF藥物：起始連續(xù)3針即3+PRN方案，按標準流程進行玻璃體腔注射，常規(guī)消毒鋪手術(shù)巾，開瞼器撐開眼瞼，5%聚維酮消毒眼表60~90 s，生理鹽水沖洗，點表面麻醉丙美卡因1~2滴，距離角鞏緣3.5~4.0 mm處，垂直角鞏緣并向球心方向進針約6 mm緩慢推入0.05 mL(0.5 mg)的抗VEGF藥物到玻璃體腔，注射后結(jié)膜下注射20 mg妥布霉素及1 mg地塞米松的混合注射液，包患眼?？筕EGF藥物玻璃體腔注射術(shù)前3 d及術(shù)后7 d給予左氧氟沙星滴眼液滴術(shù)眼，3-5次/d；局灶視網(wǎng)膜激光光凝采用抗VEGF注射后即時激光光凝法，激光部位與參數(shù)：距離黃斑中心500~3000μm范圍內(nèi)，直接光凝水腫區(qū)的微血管瘤，綠光或黃光，時間：0.05~0.1 s，光斑大?。?0~100 μm，反應(yīng)1至淺2級。通絡(luò)駐景丸和安慰劑：口服，20丸/克，3次/d，3 g/次，療程為3個月，治療結(jié)束后繼續(xù)隨訪6個月。

1.4 觀察指標

治療前以及治療3個月、治療結(jié)束后隨訪3、6個月分別對患者的BCVA、CRT、FFA進行觀察記錄并分析隨訪6個月時黃斑水腫的復(fù)發(fā)率及球內(nèi)注射抗VEGF藥物次數(shù)。（1）應(yīng)用ETDRS視力表測定BCVA，當患者在距離視力表2 m處認出字母數(shù)為A個，若A≥20個，則A+15為視力得分；若A<20個，則讓患者在1 m處辨認字母，若字母數(shù)為B個，則 A+B 為視力得分[6]。（2）應(yīng)用 OCT（德國 ZEISS，OCT-4000）技術(shù)觀察 CRT。（3）應(yīng)用 FFA 觀察黃斑區(qū)熒光滲漏情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗。若P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后BCVA比較

治療3個月、治療結(jié)束后隨訪3、6個月的BCVA兩組間比較P>0.05，無統(tǒng)計學意義。但是各組治療前后比較，BCVA提高，比較有統(tǒng)計學意義，P＜0.05。 見表 1

2.2 兩組治療前后CRT比較

治療3個月、治療結(jié)束后隨訪3、6個月的CRT改善情況兩組比較P>0.05，無統(tǒng)計學意義。但是各組治療前后比較，CRT值降低，比較有統(tǒng)計學意義，P＜0.05。 見表 2

表1 兩組治療前后及隨訪BCVA比較，單位：字母數(shù))

表1 兩組治療前后及隨訪BCVA比較，單位：字母數(shù))

注:*與治療前同組比較，P＜0.05。BCVA：最佳矯正視力

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表2 兩組治療前后及隨訪CRT比較

表2 兩組治療前后及隨訪CRT比較

注:*與治療前同組比較，P＜0.05。CRT：黃斑中心視網(wǎng)膜厚度

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2.3 兩組患者治療前后黃斑區(qū)發(fā)生熒光滲漏情況比較

治療3個月、隨訪3、6個月黃斑區(qū)發(fā)生熒光滲漏的比例兩組比較P>0.05，無統(tǒng)計學意義，見表3。

表3 兩組治療前后及隨訪黃斑區(qū)發(fā)生熒光滲漏情況[眼(%)]

2.4 兩組患者治療結(jié)束后隨訪6個月黃斑水腫復(fù)發(fā)率比較

137只眼中，治療后繼續(xù)隨訪6個月黃斑水腫復(fù)發(fā)57只眼，治療組為24只眼，復(fù)發(fā)率35.3%，對照組為33只眼，復(fù)發(fā)率47.8%。兩組復(fù)發(fā)率比較，P<0.05，差異有統(tǒng)計學意義。

2.5 隨訪6個月患眼注射抗VEGF藥物的次數(shù)比較

治療結(jié)束后隨訪6個月治療組患眼平均所需玻璃體腔注射抗VEGF藥次數(shù)為 3.9±0.3次，對照組為4.5±0.5次。兩組比較差異有統(tǒng)計學意義，P＜0.05。

2.6 不良反應(yīng)情況比較

所有患者治療期間均未出現(xiàn)明顯的手術(shù)和藥物不良反應(yīng)情況。

3 討論

盡管對DME的發(fā)病機制研究頗多，但其機制目前尚未完全明確，可能是多種因素協(xié)同破壞視網(wǎng)膜內(nèi)、外屏障，引起水分、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)等物質(zhì)滲漏并聚集黃斑部引發(fā)黃斑水腫[7]。由于DME發(fā)病機制復(fù)雜性和黃斑功能的特殊性，臨床中對于本病的有效治療仍是臨床醫(yī)師面對的難題。

抗VEGF治療DME近幾年在臨床中得到廣泛應(yīng)用，取得較為顯著的臨床療效，并有助于激光治療，但是需要反復(fù)注射，有風險和并發(fā)癥，且價格昂貴[8]。對于DME，激光治療是經(jīng)典有效的，但在治療疾病的同時會對視網(wǎng)膜造成一定的損害，激光術(shù)后患者可存在局限暗點[4]。兩者聯(lián)合治療能很快減輕水腫，控制病情，均屬局部治標范疇，遠期效果不理想[9]。中醫(yī)藥具有整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢，通絡(luò)駐景丸是在古方駐景丸基礎(chǔ)上，依據(jù)中醫(yī)藥理論，結(jié)合現(xiàn)代藥理研究和臨床經(jīng)驗創(chuàng)制而成，臨床隨證加減化裁，方中熟地滋陰補腎，養(yǎng)血調(diào)肝，菟絲子填精補髓，益精明目；車前子、茯苓利水祛濁，且使熟地、菟絲子補而不滯；三七、蒲黃、川芎行氣活血；墨旱蓮滋腎陰兼涼血止血之效；地龍善通經(jīng)入絡(luò)；枳殼、砂仁理氣化濕；全方共奏補益肝腎，祛濕利水化瘀，活血通絡(luò)之功[10-14]。課題組前期研究發(fā)現(xiàn)通絡(luò)駐景丸對糖尿病大鼠視網(wǎng)膜具有保護作用[15-16]，并且對治療DR取得顯著的臨床效果[17]，對DME治療總結(jié)出一定的臨床經(jīng)驗[18]。

課題組觀察了通絡(luò)駐景丸聯(lián)合抗VEGF藥物和激光光凝治療DME的臨床效果，研究顯示，治療3個月，治療結(jié)束后繼續(xù)隨訪3、6個月的 BCVA、CRT、黃斑區(qū)發(fā)生熒光滲漏情況和治療前比較均有顯著差異；治療組治療結(jié)束后隨訪6個月黃斑水腫的復(fù)發(fā)率35.3%較對照組47.8%低；治療組患眼平均所需注射抗VEGF藥物次數(shù)為3.9次，對照組為4.5次，治療組低于對照組。提示通絡(luò)駐景丸聯(lián)合抗VEGF藥物和激光光凝治療DME能夠有效提高患者視力、減輕黃斑水腫，防止水腫復(fù)發(fā)，減少玻璃體腔注藥次數(shù)，降低費用及風險和并發(fā)癥，值得臨床推廣應(yīng)用。