食物蛋白誘導(dǎo)性小腸結(jié)腸炎綜合征：一項基于澳大利亞普通人群的研究，2012-2014

翻譯：崔樂，李麗莎 審校：湯蕊 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)（過敏）反應(yīng)科

食物蛋白誘導(dǎo)性小腸結(jié)腸炎綜合征（FPIES）是一種非IgE介導(dǎo)的過敏性疾病，主要發(fā)生在嬰幼兒及低齡兒童。既往有關(guān)FPIES的研究多數(shù)是基于回顧性研究和來自三級醫(yī)院過敏診所的、有高度選擇性的患者群體。既往研究提示FPIES是一種罕見疾病，但其真正的發(fā)病率尚未知曉。

FPIES由攝入新添加的食物蛋白誘發(fā)。既往一項澳大利亞的研究指出谷物是最常見的誘因[1]，但在美國[2]、以色列[3]和英國[4]的研究中，F(xiàn)PIES的食物誘因主要是牛奶。美國三級醫(yī)院隊列研究數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)PIES常表現(xiàn)為對多種食物過敏[2,5]，以及對分類相近的幾類食物過敏[6-7]，但FPIES的發(fā)病率及對多種食物過敏的危險因素尚不明確。

本研究擬探索在澳大利亞人群中急性FPIES的發(fā)病率、FPIES患兒的臨床和人口學(xué)特征、食物誘因是否有分類學(xué)相關(guān)性并明確對多種食物過敏的FPIES危險因素。

1 方法

1.1 病例來源

從2012年1月至2014年5月，利用澳大利亞兒科監(jiān)測體系（APSU）[8]收集上報的急性FPIES病例（診斷標(biāo)準(zhǔn)見下文）。將涵蓋需要收集的臨床資料的月報卡通過電子郵件發(fā)送給約1 400名兒科醫(yī)生（包括普通兒科醫(yī)生和專科兒科醫(yī)生），這些醫(yī)生在卡片上登記他們在上一月中是否接診了急性FPIES患者。如有患者需要上報，兒科醫(yī)生需填寫一份去個人標(biāo)識的問卷，包括詳細(xì)的人口學(xué)信息、診斷及臨床數(shù)據(jù)。當(dāng)月無病例上報的醫(yī)生需回復(fù)“無需上報”。收集上報病例后進行隨訪觀察，根據(jù)研究方案確認(rèn)病例是否符合定義及有無數(shù)據(jù)缺失。在研究期間，如果FPIES患者對新的食物產(chǎn)生過敏也需記錄詳情。據(jù)估計APSU報告系統(tǒng)中的1 400名兒科醫(yī)生約占澳大利亞所有注冊兒科醫(yī)生的一半，包括所有的兒科亞專業(yè)，以及沒有在臨床執(zhí)業(yè)的醫(yī)生。

1.2 病例選擇

因為本研究條件下無法逐一通過食物激發(fā)試驗確診急性FPIES，一項包含2個步驟的程序被用來篩選可疑的病例，決定是否納入研究（圖1）。

醫(yī)生使用的APSU病例定義如下：在過去1個月內(nèi)接診的（既往沒有上報過APSU）所有2歲前首次發(fā)病的兒童，符合以下全部由Sicherer等制定的修訂版診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：（1）在進食一種新添加的食物蛋白后的4 h以內(nèi)，出現(xiàn)反復(fù)嘔吐，同時除外其他可能引起嘔吐的原因；（2）發(fā)病時不發(fā)熱（體溫38℃以下），無皮膚（蕁麻疹和/或血管性水腫）或呼吸道（呼吸困難、喉水腫、聲嘶、喘息或持續(xù)咳嗽）臨床癥狀；（3）避食過敏的食物后癥狀緩解。

納入研究的病例，除了符合上述標(biāo)準(zhǔn)，還需要符合以下次要標(biāo)準(zhǔn)中的至少2項：（1）在進食同樣的食物后再次發(fā)作反復(fù)嘔吐；（2）在進食另外一種新添加的食物4 h內(nèi)出現(xiàn)反復(fù)嘔吐；（3）低體溫（< 36℃）；（4）血壓下降需要靜脈補液；（5）出現(xiàn)嗜睡、倦怠或皮膚蒼白；（6）在發(fā)病24 h內(nèi)出現(xiàn)腹瀉；（7）曾因該病急診留觀。

采用了這套更嚴(yán)格的次要臨床標(biāo)準(zhǔn)，是因為單純嘔吐是兒科常見的臨床表現(xiàn)，需要與多種疾病作鑒別診斷，而本研究條件下不可能對上報病例進行口服食物激發(fā)試驗（OFC）確診。排除單純腹瀉患者，因為其病因可能是食物不耐受或其他非IgE介導(dǎo)的胃腸道過敏性疾病（如過敏性直結(jié)腸炎），除了日本的新生兒隊列研究之外，其他研究中單純表現(xiàn)為腹瀉癥狀的FPIES病例很少見。使用補充的次要診斷標(biāo)準(zhǔn)與近期發(fā)布的FPIES國際共識指南符合[10]。

1.3 數(shù)據(jù)記錄和分析

引起患兒發(fā)病的食物誘因被記錄下來，并按照以下分類進行分析：谷物、牛奶、大豆、雞蛋、魚、肉（雞肉、牛肉、羊肉和豬肉）、蔬菜、水果和其他食物。多種食物過敏性 FPIES 的定義是2 種或 2 種以上的食物類別都可引起 FPIES過敏反應(yīng)。如果上報病例符合定義但部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失，則將其中可獲得的數(shù)據(jù)都納入分析。

1.4 統(tǒng)計

連續(xù)變量以均值（標(biāo)準(zhǔn)差）或中位數(shù)（四分位數(shù)） 描述。Mann-Whitney U 檢驗用于比較非正態(tài)分布的變量。分類變量之間的關(guān)聯(lián)使用χ2檢驗統(tǒng)計。不同食物誘因之間的配對分析采用McNemar 檢驗。如果患兒對配對中的一種食物過敏，而對另一種不過敏，則檢驗是否有證據(jù)支持一種食物比另一種更容易引起過敏反應(yīng)。無論對兩種食物都有暴露的患兒以及沒有都暴露的患兒均進行前述統(tǒng)計檢驗。不同誘發(fā)食物配對使用phi 相關(guān)系數(shù)（數(shù)值上等同于 Pearson 相關(guān)系數(shù)）分析其相關(guān)性并在網(wǎng)格上繪圖。沒有進行多重比較檢驗的調(diào)整。所有分析均在 SAS 軟件中完成（版本號 9.3；SAS 公司，凱瑞鎮(zhèn)，美國北卡羅萊納州）。根據(jù)澳大利亞人口統(tǒng)計局?jǐn)?shù)據(jù)獲得截至2013 年 6 月（研究中點時間）在上報地點所有年齡在 2 歲以下的嬰幼兒總數(shù)，再結(jié)合上報病例數(shù)計算 FPIES每年在 100 000 個新生兒中的發(fā)病率。

圖1 病例納入和篩選流程圖

1.5 倫理批準(zhǔn)

該研究已獲得悉尼兒童醫(yī)院人類研究倫理委員會的審核批準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)病率

在29個月的研究中，共有230例年齡小于2歲的嬰幼兒符合急性FPIES的納入標(biāo)準(zhǔn)，急性FPIES發(fā)病率為15.4/（10萬·年）。其中169例（73%）由變態(tài)反應(yīng)專業(yè)或免疫專業(yè)兒科醫(yī)生通過APSU系統(tǒng)上報，55例（24%）由普通兒科醫(yī)生上報，6例來自其他醫(yī)生。根據(jù)上報時患者居住的地點進行統(tǒng)計，患兒來自新南威爾士州（n=86），維多利亞州（n=51）、昆士蘭州（n=40）、南澳大利亞州（n=24）以及西澳大利亞州（n=28）；而澳大利亞首都直轄區(qū)、塔斯馬尼亞島、北部地區(qū)則沒有病例上報。沒有病例上報區(qū)域的兒科醫(yī)生數(shù)量不及醫(yī)生總數(shù)的5%。各州分別計算的發(fā)病率為13~244/（10萬·年）。

2.2 人口學(xué)特征

隊列人群的人口學(xué)信息如表1所示?；颊呱蠄驛PSU時的中位年齡是10月齡（四分位數(shù)，7~14月齡）。沒有明顯性別差異。113例患兒同時患有其他過敏性疾病，占49%，其中33例有2種或2種以上過敏性疾病?；ㄉ⑴Ｄ?、雞蛋是常見的IgE介導(dǎo)的食物致敏原（n= 23，3例患兒之前有臨床表現(xiàn)，12例因為皮膚點刺試驗陽性正在忌口相應(yīng)的食物，8例患者缺少詳細(xì)信息。有濕疹的FPIES患兒（28/94，占30%；2例數(shù)據(jù)缺失）比沒有濕疹者（9/133，占7%；1例數(shù)據(jù)缺失）更易并發(fā)IgE介導(dǎo)的食物過敏，P< 0.000 1。

2.3 患兒喂養(yǎng)史

230例患兒中210例可獲知純母乳喂養(yǎng)的具體時長（表1）。在純母乳喂養(yǎng)期間，11例患兒出現(xiàn)FPIES過敏反應(yīng)，占5%。其中，8例患兒中牛奶是首次發(fā)病的食物誘因（2例患兒誘因為谷物，1例為雞肉）；7例患兒隨后出現(xiàn)1種以上食物過敏引起的FPIES反應(yīng)（不一定是通過母乳間接攝?。?。但這些可疑的誘發(fā)食物無法通過食物激發(fā)試驗驗證。230例嬰兒中215例可獲知第一次添加固體食物的時間，在這215例嬰兒中，有7例（3%）在前4個月添加固體食物（占3%），4~6個月有185例（占86%），7~12個月有9例（占4%），1例超過12個月添加（13例），沒有固體食物添加信息占6%。在230例嬰兒中有190例記錄了首次添加固體食物的種類，大米（152例，占80%）是最常見的固體食物，其次是蔬菜（26例，占14%）和水果（10例，5%）。第一種斷奶后添加的食物種類與牛奶或大米誘發(fā)FPIES的風(fēng)險無關(guān)（P= 0.71）。配方奶粉引入的中位時間在患有牛奶誘發(fā)的FPIES嬰兒和不患該病的嬰兒分別為3.1和3.8個月（P= 0.97）。部分不患該病嬰兒的數(shù)據(jù)不完整，故未納入統(tǒng)計。

表1 FPIES患兒人口基線特征

2.4 家族史

112例患兒有同胞兄弟姐妹，其中8例（7%）嬰兒的同胞有FPIES表現(xiàn)，占7%（但未進一步明確）。相比全部2歲以下FPIES的發(fā)病率為15 .4 / （10萬·年），F(xiàn)PIES患兒同胞的發(fā)病率增至16.4 / （10萬·年）。

57%患兒的一級親屬有過敏性疾?。ㄏ?、濕疹、變態(tài)性鼻炎或IgE介導(dǎo)的食物過敏），其中包括97例（42%）兒童的母親、71例（31%）兒童的父親和43例兒童的同胞兄弟姐妹（占有同胞兒童38%）。同胞中患有FPIES的嬰兒其過敏性疾病家族史者更顯著（8/8，100%，P= 0.03）。

2.5 FPIES特點

因為部分患兒對1種以上的食物有反應(yīng)，230例患兒一共報告了350例次FPIES過敏，涉及40類不同的食物。

2.5.1 首次發(fā)病和診斷時間：患兒首次發(fā)病中位年齡為5.0個月（IQR，4~6個月），明確診斷年齡為7個月（IQR，5.5~11個月），延遲診斷中位時間為1.5個月（IQR，0.5~4.5個月；）（表1）。在確診之前患兒會反復(fù)發(fā)?。ū?）。在出現(xiàn)FPIES癥狀后就診的患兒中，57例在第一次發(fā)病就得到正確診斷，占25%；99例經(jīng)過2次發(fā)病得到正確診斷，占44%；68例在3次或更多次發(fā)病以后才得到正確診斷，占30%。

2.5.2 首次 FPIES 發(fā)病前的暴露次數(shù)：并非所有FPIES患兒在第一次攝入相應(yīng)食物就出現(xiàn)癥狀，350例患兒中311例記錄了在第幾次攝入該食物時出現(xiàn)不適。185例在第一次攝入該食物時即出現(xiàn)不適，占51%；45例在第2次攝入該食物出現(xiàn)不適，占14%；33例在第3次出現(xiàn)不適，占11%；75例在第4次或更多次攝入該食物出現(xiàn)不適，占24%（表2）。與其他食物相比，對魚有反應(yīng)的嬰兒更易在首次攝入魚時即出現(xiàn)反應(yīng)（P= 0.026）。

2.5.3 癥狀：從進食到出現(xiàn)癥狀的中位時間為2 h（IQR，1.5~2.5 h），進食不同的食物出現(xiàn)癥狀的時間基本一致（表2）。表1總結(jié)了兒童FPIES臨床特點，所有病例都有劇烈嘔吐，其次是面色蒼白（78%）、嗜睡（75%）、倦?。?0%）、腹瀉（35%）、血性腹瀉（6%）、低血壓（16%）和低體溫（10%）。

2.5.4 誘發(fā) FPIES 食物：

2.5.4.1 單種食物。最常見的誘發(fā)食物是大米（45%），其次是牛奶（33%）、雞蛋（12%）、燕麥（9%）和雞肉（8%）；（表2）。230例嬰兒中有156例只有1種誘發(fā)食物，占68%；46例有2種誘發(fā)食物，占20%；15例（7%）有3種誘發(fā)食物，占7%；8例有4種誘發(fā)食物，占3%；5例有5種或以上的誘發(fā)食物，占3%（表2）。

2.5.4.2 食物類別。從食物類別的角度，谷物是最常見的誘發(fā)食物（52%），其次是奶制品（33%）、蛋類（12%）、肉類（10%）、水果（10%）、蔬菜（8%）、大豆（7%）、魚類（5%）和其他（3%）。73%（n= 5 168）的嬰兒對1類食物有反應(yīng)，27%（n= 62）的患兒對2類或更多類食物有反應(yīng)。

2.5.4.3 加熱食物后的影響。5例雞蛋誘發(fā)的FPIES嬰兒中有4例對烘烤的雞蛋仍有反應(yīng)。12例牛奶誘發(fā)的FPIES兒童攝入烤乳后不再出現(xiàn)癥狀。

2.5.4.4 誘發(fā)食物致敏原檢測。152例患兒進行了皮膚點刺試驗，涉及224種誘發(fā)食物。211例（94%）皮膚點刺試驗小于3 mm，7例為3~4 mm，6例為5 mm以上。相比較而言，雞蛋誘發(fā)的FPIES嬰兒更可能出現(xiàn)3 mm或更大的皮膚點刺試驗風(fēng)團（28%），其他食物誘發(fā)的FPIES的SPT陽性率為3%（P< 0.000 1）。25例雞蛋誘發(fā)的FPIES嬰兒中7例皮膚點刺試驗風(fēng)團3 mm或以上，49例牛奶誘發(fā)的FPIES嬰兒中4例皮膚點刺試驗陽性（4/49，8%），78例谷物誘發(fā)的FPIES嬰兒中1例皮膚點刺試驗陽性。有2例患兒進行了食物血清特異性IgE檢測，結(jié)果均為陰性。

2.5.4.5 對多類食物有反應(yīng)的 FPIES 相關(guān)影響因素。對多類食物有反應(yīng)的FPIES嬰兒比僅對一類食物有反應(yīng)的FPIES嬰兒的首次發(fā)病年齡?。ㄖ形粩?shù)為5.0和5.5個月；OR 0.84/月，95%CI：0.74~0.95，P= 0.0049）?？紤]到受訪者可能因為年齡較小尚未對多類食物出現(xiàn)FPIES反應(yīng)，因此對受訪者的年齡進行了調(diào)整，結(jié)果仍有顯著性。

對多種食物有反應(yīng)的FPIES嬰兒中純母乳喂養(yǎng)不足4個月的比例高于單一食物組（分別為20%和11%，P= 0.06）。對水果或蔬菜有反應(yīng)的FPIES嬰兒出現(xiàn)對多類食物有反應(yīng)的比例更高（分別為66%和21%，P< 0.000 1）。

性別、分娩方式、個人或家族過敏史、同胞FPIES病史、添加固體食物的年齡以及誘發(fā)食物的皮膚點刺試驗結(jié)果，在多種食物組和單一食物組之間沒有顯著差異。

表2 FPIES的誘發(fā)食物

2.5.4.6 誘發(fā)食物類別之間的關(guān)聯(lián)。通過McNemar檢驗判斷不同食物類別之間的關(guān)聯(lián)。通過phi系數(shù)并對整個數(shù)據(jù)集進行檢驗發(fā)現(xiàn)，牛奶-大豆、雞蛋-堅果、魚類-肉類和水果-蔬菜組合（圖2）存在弱相關(guān)性。

通過使用McNemar檢驗和成對比較，谷物誘發(fā)的FPIES嬰兒更可能對水果或蔬菜出現(xiàn)反應(yīng)（P< 0.001）。在28例明確對兩種食物都有反應(yīng)的嬰兒中，牛奶-大豆之間存在弱相關(guān)性（P= 0.035），其余，即肉類-魚類（P= 0.059）、牛奶-谷物（P= 0.066）、大米-燕麥（P= 0.3）、雞蛋-肉類（P= 0.46）、水果-蔬菜（P= 0.41）、魚-貝類（P= 1.0）和香蕉-鱷梨（P= 0.65）未見顯著相關(guān)性。

2.5.4.7 單種誘發(fā)食物之間的關(guān)聯(lián)。在大米誘發(fā)的FPIES嬰兒中，有26例攝入燕麥，其中11例并發(fā)燕麥誘發(fā)的FPIES，同樣3/32并發(fā)玉米誘發(fā)的FPIES，2/40并發(fā)小麥誘發(fā)的FPIES。

在牛奶誘發(fā)的FPIES嬰兒中，有25例攝入氨基酸奶粉，其中1例對氨基酸奶粉有反應(yīng)，同樣6/28對深度水解奶粉有反應(yīng)，7/10對部分水解奶粉有反應(yīng)，5/5對無乳糖牛奶有反應(yīng)，8/17對大豆有反應(yīng)。

在75例牛奶誘發(fā)的FPIES嬰兒中，33例并發(fā)至少1類其他食物誘發(fā)的FPIES，其中包括22例谷物、12例大豆、6例蔬菜、4例水果、3例肉類、2例雞蛋和1例魚類。12例魚類誘發(fā)的FPIES嬰兒中5例對其他食物類別有反應(yīng)，其中包括4例谷物、3例肉類和1例牛奶。

圖2 62例對多種食物有反應(yīng)FPIES兒童進行誘發(fā)食物的聚類分析

2.6 就診情況

在230例FPIES嬰兒中，91例（40%）從未就診過急診，86例（37%）就診過急診1次，36例（16%）就診過2次，10例（4%）就診過至少3次（7人無數(shù)據(jù)）。在132例就診過急診至少1次的兒童中，只有少部分進行了相應(yīng)的醫(yī)療檢查（表1）。

2.7 兒科醫(yī)生的建議

138例嬰兒的家長得到建議避免攝入確切的誘發(fā)食物，85例得到建議避免其他食物（7例缺少數(shù)據(jù)）。患者是否獲得正確的飲食指導(dǎo)、對多種食物還是單一食物有反應(yīng)、是否就診于急診、靜脈輸液以及低體溫與就診科室（變態(tài)反應(yīng)科和兒科）無關(guān)。

在128例母乳喂養(yǎng)的FPIES嬰兒中，30例患兒的母親得到建議避免母親在飲食中攝入確切的誘發(fā)食物，3例患兒的母親得到建議避免誘發(fā)食物和其他食物。230例嬰兒中130例（57%）獲得了書面的FPIES緊急情況處理計劃。

3 討論

FPIES的確切發(fā)病率目前尚不清楚。Katz等[3]單中心大樣本出生隊列研究是目前唯一報道FPIES發(fā)病率的研究。該研究只調(diào)查了牛奶誘發(fā)的FPIES，2年的累計發(fā)病率為0.34%。在三級醫(yī)院過敏診所中FPIES占過敏性疾病約1%[5-6,11]。迄今尚無大樣本量的全國性研究報道。本研究以澳大利亞普通人群為基礎(chǔ)，報道了2歲以下嬰兒FPIES發(fā)病率為15.4/（10萬·年）。澳大利亞大多數(shù)州的發(fā)病率基本一致，每年每10萬人中有13~24例不等，除了人口稀少或未上報的地區(qū)以外。本研究的優(yōu)勢在于更廣泛的人口覆蓋率和使用更嚴(yán)格的FPIES定義，鑒于嘔吐是一種常見的兒科疾病，并且流行病學(xué)調(diào)查難以通過激發(fā)試驗診斷FPIES。因此本研究使用主要和次要兩套納入標(biāo)準(zhǔn)使得對FPIES的診斷更加嚴(yán)格[7,10]。APSU系統(tǒng)可能存在上報不足的情況，因此真實的發(fā)病率可能更高。報告偏低的原因包括：就診于初級保健醫(yī)生而不是兒科/變態(tài)反應(yīng)專科醫(yī)生（特別是癥狀較輕的患者）、非強制性報告、APSU監(jiān)測系統(tǒng)沒有覆蓋所有兒科/變態(tài)反應(yīng)?？漆t(yī)生、患兒家長缺乏醫(yī)療保健專業(yè)人員指導(dǎo)。本研究中癥狀較輕的FPIES報告偏低，以色列報道的牛奶誘發(fā)的FPIES累積患病率較高，并顯著高于本次調(diào)查中的總體FPIES發(fā)病率[3]?？赡艿脑蚴前Y狀較輕的FPIES嬰兒在APSU隊列中沒有引起足夠的重視，但被納入在以色列單中心出生隊列研究中。

以往的隊列研究幾乎都來自過敏診所，已有報道的FPIES臨床特點包括：常見的誘發(fā)食物類型、起病時間、臨床癥狀以及FPIES的相關(guān)危險因素（由Leonard和Nowak-Wegrzyn總結(jié)[7]）。雖然本研究和其他研究關(guān)于FPIES的診斷和納入標(biāo)準(zhǔn)不同，但依然可以進行一些有意義的比較。

不同地區(qū)報道導(dǎo)致FPIES的食物種類有顯著差異。本研究發(fā)現(xiàn)大米是澳大利亞FPIES嬰兒最常見的原因[12-13]，45%的嬰兒對大米有反應(yīng)。這與美國[2,5]、英國[4]、意大利[11]和西班牙[14]有顯著不同。在這些國家，F(xiàn)PIES以牛奶為主，大米僅占4%到23%。盡管澳大利亞和英國在嬰兒的喂養(yǎng)方式上類似，兩國普遍選擇大米作為第一個斷奶后添加的食品[15]，但英國對大米的報告率更低（占所有誘發(fā)食物的4%）[4]。美國對大米的報告率（19%到23%）大約是澳大利亞的一半[5]。造成這種差異的原因尚不清楚。在本研究中，作為第一個斷奶后添加的食品，無論大米還是牛奶都不是FPIES發(fā)病的的相關(guān)危險因素。

我們發(fā)現(xiàn)近些年在澳大利亞報道的大豆誘發(fā)的FPIES比例下降為7%，而美國為41%[2]，既往在澳大利亞的研究中大豆誘發(fā)的FPIES比例為34%（1992-2007年）[12]和13%（2008-2012年）[13]，可能與澳大利亞近些年使用大豆配方奶粉逐漸減少，美國大豆配方奶粉仍然比較普遍有關(guān)[16-17]。本研究中有5%的嬰兒在母乳喂養(yǎng)過程中對某種致敏原出現(xiàn)了FPIES反應(yīng)。雖然不能通過問卷調(diào)查證實這些病例確實是由母乳中的食物蛋白引起的，但還是提示通過母乳途徑可以發(fā)生FPIES[11,18-19]，母乳中的食物蛋白更可易誘發(fā)非IgE介導(dǎo)的食物反應(yīng)，而非IgE介導(dǎo)的食物反應(yīng)。盡管FPIES在純母乳喂養(yǎng)中只占5%，約1/4的母乳喂養(yǎng)母親被建議在他們的飲食中避免致敏原。

本研究中約2/3的患兒由一種食物誘發(fā)FPIES，73%對一類食物有反應(yīng)，這與美國[2]和英國[4]的一些報道一致，但低于既往澳大利亞的66%~84%、意大利的85%、西班牙的94%和美國的一些其他報告[5]。我們試圖分析可能與多種食物過敏的FPIES有關(guān)的危險因素或預(yù)測因素。FPIES的首次發(fā)病年齡較小及對水果/蔬菜有反應(yīng)與FPIES對多種食物不耐受有相關(guān)性。此外，純母乳喂養(yǎng)時間不足4個月與FPIES對多種食物不耐受相關(guān)。在其他研究中，F(xiàn)PIES的純母乳喂養(yǎng)時間與普通人群相似（美國）[5]或更高（意大利）[11]，但是到目前為止，有關(guān)母乳喂養(yǎng)時間和對多種食物誘發(fā)的FPIES是否存在相關(guān)性還不確定。鑒于目前尚存在爭議，未來還需要在以人群為基礎(chǔ)的大樣本量研究中進一步驗證。

本研究還對誘發(fā)FPIES的食物進行了聚類分析，該信息可能對以激發(fā)試驗為基礎(chǔ)的研究以及協(xié)助患者避免誘發(fā)食物或進行開放食物激發(fā)試驗有提示作用。既往研究表明，牛奶-大豆[2,5]和大米-燕麥[1]可能存在協(xié)同作用。由于橫斷面調(diào)查的局限性以及無法獲取FPIES嬰兒所有可能的誘發(fā)食物，因此不同食物之間的關(guān)聯(lián)可能被低估。盡管有這些限制，我們發(fā)現(xiàn)谷物與水果或蔬菜存在很強的相關(guān)性。牛奶誘發(fā)的FPIES嬰兒中攝入豆奶的比例相對較低，因為樣本量小的原因可能導(dǎo)致潛在的關(guān)聯(lián)未得到顯示。然而，主成分分析表明，水果-蔬菜、大豆-牛奶、雞蛋-堅果、魚類-肉類這些組合存在關(guān)聯(lián)。因此，對于水果或蔬菜誘發(fā)的FPIES嬰兒，盡管此前其并未進食過谷物，亦有可能對谷物有反應(yīng)，必要時需要接受開放食物激發(fā)試驗。

既往的研究顯示，嬰幼兒較少對固體食物和牛奶都有反應(yīng)[3,20]。然而，本研究發(fā)現(xiàn)在33例同時對牛奶和至少其他1種食物有反應(yīng)的FPIES嬰兒中，有22例對谷物有反應(yīng)，其他還包括水果、蔬菜、肉類、蛋類和魚類。魚類誘發(fā)的FPIES被認(rèn)為很少會并發(fā)其他有反應(yīng)的食物或只與一些海產(chǎn)品有關(guān)[21-22]。然而，本研究表明42%的魚類誘發(fā)的FPIES嬰兒對谷物、肉類或牛奶也有反應(yīng)。

有病例報道雞蛋或牛奶誘發(fā)的FPIES兒童可以耐受加熱后的該類食品[23]。本研究發(fā)現(xiàn)牛奶誘發(fā)的FPIES嬰兒對烤制后的乳制品可以耐受，而雞蛋誘發(fā)的FPIES嬰兒對加熱后的蛋類耐受較少。然而，我們尚不清楚這些孩子可以耐受哪些烘焙食品，并且這些數(shù)據(jù)在解釋時要特別慎重，因為本研究中可提供對烘烤后的食品耐受的人數(shù)較少。

本研究報道了進食后出現(xiàn)癥狀的中位時間為2 h，癥狀的類型、頻率以及患者的年齡，結(jié)論與既往的研究一致[3,5,7,11]。有一半以上的嬰兒在第一次口服攝入某種食物后就出現(xiàn)反應(yīng)，提示此前可能通過其他途徑致敏，如經(jīng)過皮膚或母乳或IgE介導(dǎo)的食物過敏的途徑。本研究首次發(fā)現(xiàn)在第一次出現(xiàn)魚類誘發(fā)的FPIES前，其之前經(jīng)歷可以耐受的暴露較少。與既往研究類似，F(xiàn)PIES嬰兒常常有過敏家庭和個人過敏史[2,11]。FPIES患者如果并發(fā)濕疹會增加IgE介導(dǎo)的食物過敏的風(fēng)險（經(jīng)由兒科醫(yī)生診斷）。FPIES患者的同胞患有FPIES風(fēng)險亦顯著增加，這與既往的研究一致。FPIES從發(fā)病到得到診斷的時間差（中位時間1.5個月）低于既往在澳大利亞的研究報道[7]，這可能與兒科醫(yī)生對FPIES的認(rèn)識水平提高有關(guān)，尤其是那些參與APSU的兒科醫(yī)生，他們在研究中獲得了很多包括FPIES在內(nèi)的疾病研究計劃[8]。只有一半的FPIES患兒家長獲得了用于指導(dǎo)再次發(fā)病的應(yīng)對辦法的書面管理計劃。

APSU已被用于調(diào)查和報告澳大利亞20年來的多種兒科疾病的發(fā)病率[24-26]，該研究符合疾病預(yù)防控制中心的疾病監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)[8]。APSU方法的缺陷是并非所有的澳大利亞兒科醫(yī)生都能收到或返回報告卡，也不是所有的FPIES嬰兒都經(jīng)過兒科或變態(tài)反應(yīng)醫(yī)生的診療，因此可能會有病例被遺漏。據(jù)估計，約有一半的澳大利亞兒科醫(yī)生參與APSU。橫斷面調(diào)查的優(yōu)勢在于能夠采集具有代表性的樣本，而不僅僅是那些就診于過敏診所的個體，這能夠在一定程度上克服由于疾病嚴(yán)重程度、社會經(jīng)濟水平或醫(yī)療服務(wù)水平而對研究造成的偏倚。但橫斷面調(diào)查固有的特點也決定了對疾病的持續(xù)時間和自然病程不能被充分展現(xiàn)。在研究期間，APSU的答復(fù)率約為平均每月90%，共來自約1 400名兒科醫(yī)師[24]。

參考文獻請見原文：

J Allergy Clin Immunol, 2017, 140（5）: 1323-1330.