琥珀酰明膠致圍手術(shù)期嚴(yán)重過敏反應(yīng)病因診斷一例

林 靜，肖 浩，張虹婷，孟 娟

作者單位:610041成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院麻醉科 (林靜)，華西醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科過敏性鼻炎診治中心 (肖浩、張虹婷、孟娟)

圍手術(shù)期嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)60%～70%由IgE介導(dǎo)，在2011年前的25年間全球已報(bào)道7000多例［1］。本文報(bào)告1例在麻醉誘導(dǎo)期由IgE介導(dǎo)的琥珀酰明膠嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)。

1 病例報(bào)道

患者，男性，19歲?；颊哂?周前因高處墜落傷半個(gè)月在外院全身麻醉下行腸破裂修補(bǔ)術(shù)，術(shù)中無不良反應(yīng)，術(shù)后恢復(fù)順利?；颊呒韧鶡o過敏性疾病及其他特殊疾病史，本次入院術(shù)前常規(guī)體格檢查未見異常?；颊呓邮苁中g(shù)前半小時(shí)以頭孢呋辛靜脈滴注，麻醉誘導(dǎo)期給予丙泊酚110 mg、舒芬太尼20 μg、順式阿曲庫銨15 mg、咪達(dá)唑侖1 mg、鹽酸戊乙奎醚0.5 mg靜脈推注，待患者意識(shí)消失后插入氣管導(dǎo)管，常規(guī)機(jī)械通氣，見氣道壓正常，生命體征平穩(wěn);麻醉維持期先后給予右美托咪啶0.4 μg/(kg·h)靜脈泵入、鹽酸瑞芬太尼0.1 μg/(kg·min)靜脈泵入、硫酸阿托品0.3 mg靜脈推注及氨甲環(huán)酸1 mg緩慢靜脈滴注。術(shù)中因術(shù)野滲血嚴(yán)重，輸入琥珀酰明膠500 ml、乳酸林格液500 ml擴(kuò)容。麻醉誘導(dǎo)1 h后患者血壓降至70/40 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，心率90次/min，血氧飽和度98%，體格檢查未見皮疹，雙肺未聞及干、濕啰音，氣道壓正常，考慮低血容量型低血壓，追加琥珀酰明膠500 ml、鈉鉀鎂鈣葡萄糖500 ml靜脈滴注后患者血壓恢復(fù)正常。30 min后患者血壓突然再次降低，最低降至56/30 mm Hg，心率120次/min，出現(xiàn)頻發(fā)房性早搏，體格檢查可見胸部及上肢大面積風(fēng)團(tuán)，雙肺未聞及干、濕羅音，氣道壓正常，考慮為圍手術(shù)期過敏性休克，立即停用所有可疑致敏藥物，給予甲潑尼龍120 mg、腎上腺素10 μg靜脈推注2次，然后給以腎上腺素0.05～0.1 μg/(kg·min)靜脈持續(xù)泵入，建立大通道加快輸注晶體溶液，患者血壓穩(wěn)定后停用腎上腺素，皮疹消失。后續(xù)手術(shù)使用維庫溴銨替代順式阿曲庫銨，具體使用藥物、給藥時(shí)間、反應(yīng)發(fā)生時(shí)間見表1。

術(shù)后第3天對患者進(jìn)行第1次圍手術(shù)期嚴(yán)重過敏反應(yīng)致敏藥物檢測。根據(jù)麻醉記錄，選用致敏可能性最大的藥物順式阿曲庫銨、琥珀酰明膠及氨甲環(huán)酸進(jìn)行皮膚試驗(yàn)。先行皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(skin prick test，SPT)(表2)，分別以生理鹽水、10 mg/ml組胺 (丹麥ALK-Abelló公司) 為陰性及陽性對照，15～20 min后判讀結(jié)果，以風(fēng)團(tuán)直徑較陰性對照大3 mm或以上判讀為陽性，出現(xiàn)紅斑或癢感者更支持陽性判讀［2］;SPT呈陰性或可疑陽性者則再行皮內(nèi)試驗(yàn) (intradermal test，IDT)。IDT藥品濃度及稀釋液濃度見表2，15 min判讀結(jié)果，皮丘直徑擴(kuò)大3 mm或以上、出現(xiàn)紅斑和癢感者為陽性反應(yīng)［3］。本例患者3種可疑致敏藥物SPT、IDT結(jié)果均為陰性，且SPT陽性對照者無明顯風(fēng)團(tuán)，僅出現(xiàn)紅斑 (圖1)。

術(shù)后第5周再次行圍手術(shù)期嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)致敏藥物檢測。此次檢測的可疑致敏藥物包括咪達(dá)唑侖、順式阿曲庫銨、丙泊酚、阿托品、氨甲環(huán)酸和琥珀酰明膠，與術(shù)后第3天比較，風(fēng)團(tuán)及紅暈反應(yīng)明顯;琥珀酰明膠1∶100稀釋液IDT患者出現(xiàn)皮丘明顯擴(kuò)大，并伴有明顯紅暈，為強(qiáng)陽性反應(yīng) (圖2);順式阿曲庫銨1∶100稀釋液IDT可見皮丘直徑擴(kuò)大3 mm，無紅暈，呈可疑陽性反應(yīng)(圖3);其余藥物SPT、IDT均呈陰性反應(yīng)。最終診斷:琥珀酰明膠變態(tài)反應(yīng)、順式阿曲庫銨可疑變態(tài)反應(yīng)，建議患者圍手術(shù)期避免用琥珀酰明膠及順式阿曲庫銨，可用維庫溴銨替代順式阿曲庫銨。

表1 藥物致敏可能性分析

表2 皮膚試驗(yàn)藥物濃度及第2次皮膚試驗(yàn)結(jié)果

2 討論

圖1 第1次可疑致敏藥物皮膚試驗(yàn)結(jié)果陽性對照僅呈紅暈反應(yīng)，無明顯風(fēng)團(tuán);順式阿曲庫銨、氨甲環(huán)酸、琥珀酰明膠皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)及SPT、IDT均為陰性(標(biāo)注圈為皮內(nèi)試驗(yàn)藥物注入皮內(nèi)形成皮丘)

圖2 琥珀酰明膠陽性結(jié)果最內(nèi)圈為IDT藥物注射形成皮丘，中間圈為IDT 15 min后擴(kuò)大皮丘，最外圈為IDT 15 min后紅暈范圍

圖3 順式阿曲庫銨皮內(nèi)試驗(yàn)陽性結(jié)果最內(nèi)圈為IDT藥物注射形成皮丘，中間圈為IDT 15 min后擴(kuò)大皮丘

流行病學(xué)調(diào)查顯示，法國圍手術(shù)期嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率為1/13 000，其中女性患者高于男性，男女之比為1 ∶3［9］，澳大利亞為 1/10 000～20 000［10-11］。歐洲藥物過敏協(xié)作組曾于2011年總結(jié)了1980年以來英文和法文文獻(xiàn)，表明常見的引起圍手術(shù)期嚴(yán)重過敏反應(yīng)的藥物及試劑依次為神經(jīng)肌肉阻滯劑(63%)、乳膠 (14%)、鎮(zhèn)靜催眠藥 (7%)、抗生素(6%)、血漿代用品 (3%)及阿片類 (2%)，其他藥物還有氯已定 (洗必泰)、肝素、亞甲藍(lán)以及非甾體類抗炎藥 (non-steroid anti-inflammation drugs，NSAIDs)等，局部麻醉藥過敏者罕見，尚未發(fā)現(xiàn)吸入麻醉劑過敏的報(bào)道。60%～70%的圍手術(shù)期嚴(yán)重過敏反應(yīng)是由IgE介導(dǎo)的，在2011年之前的25年間全球報(bào)道的圍手術(shù)期發(fā)生IgE介導(dǎo)嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)共7 000多例［1］。我國目前尚未建立圍手術(shù)期嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)報(bào)告機(jī)制，且圍手術(shù)期嚴(yán)重過敏反應(yīng)的病因診斷尚未得到公認(rèn)，因此缺乏相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)。

在患者嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)發(fā)作期內(nèi)，血清類胰蛋白酶測定為唯一的血液學(xué)檢測指標(biāo)，該指標(biāo)含量的升高是肥大細(xì)胞活化及脫顆粒的標(biāo)志。血清類胰蛋白酶在嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)發(fā)生后30 min內(nèi)即開始升高，其半衰期約為120 min，隨后逐漸降低［12］。因此歐洲相關(guān)指南推薦，嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)發(fā)生后需進(jìn)行多個(gè)時(shí)點(diǎn)的血清類胰蛋白酶檢測，第1次采樣應(yīng)在復(fù)蘇成功后盡早進(jìn)行，第2次采樣在發(fā)作后2 h進(jìn)行，由于血清類胰蛋白酶增高可以持續(xù)數(shù)小時(shí)，因此6 h內(nèi)采樣均有診斷價(jià)值，第3次采樣應(yīng)在發(fā)作24 h之后進(jìn)行，目的是獲得患者血清類胰蛋白酶基線值［6，13］。血清類胰蛋白酶的升高為嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)的診斷依據(jù)，但血清類胰蛋白酶檢測結(jié)果正常也不能排除嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)的可能。我國目前缺乏血清類胰蛋白酶檢測合法商業(yè)化試劑，故嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)的診斷主要依據(jù)臨床癥狀及體征，缺乏實(shí)驗(yàn)室檢測數(shù)據(jù)的支持。

根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度，嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)可分為四級:Ⅰ級僅有皮膚癥狀，如皮膚潮紅、風(fēng)團(tuán)、血管神經(jīng)性水腫;Ⅱ級可觀察到不危及生命的癥狀，包括皮膚表現(xiàn)、低血壓、心動(dòng)過速及呼吸窘迫 (咳嗽、通氣困難);Ⅲ級:威脅生命的癥狀，如心動(dòng)過速或心動(dòng)過緩、心律紊亂、支氣管痙攣;Ⅳ級者可發(fā)生心搏和/或呼吸停止［1］。本例患者嚴(yán)重過敏反應(yīng)嚴(yán)重程度為Ⅲ級。嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)可發(fā)生在圍手術(shù)期的任何階段，但90%以上發(fā)生在麻醉誘導(dǎo)期。本例患者嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)發(fā)生在麻醉維持期，相對少見?？傮w來說，發(fā)生于麻醉維持期的嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)較發(fā)生于誘導(dǎo)期的病因診斷難度更大，因?yàn)樯婕暗目梢芍旅羲幤贩N類更多;非IgE介導(dǎo)的嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)可能性更大，而皮膚試驗(yàn)可能無法測出，需進(jìn)行藥物激發(fā)試驗(yàn)，以明確致敏藥物，如NSAID、某些阿片類藥物 (嗎啡、可待因)等。嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生時(shí)間與可能誘發(fā)藥物和試劑見表3［6］。

血漿擴(kuò)容劑引起的嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)占圍手術(shù)期嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)的 4%［4，14］。一項(xiàng)共納入 200 906例輸入膠體擴(kuò)容劑患者的多中心前瞻性研究顯示69例發(fā)生嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)，明膠嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率為0.038%，高于血漿清蛋白的0.003%、羥乙基淀粉

表3 嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生時(shí)間與可能的誘發(fā)藥物和試劑

的0.006%和右旋糖苷的0.008%［15］;另外一項(xiàng)納入19 593例輸入膠體擴(kuò)容劑患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)43例出現(xiàn)嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)，發(fā)生率為0.219%，其中明膠發(fā)生率最高，為0.345%，右旋糖苷為0.273%，血漿清蛋白 0.099%，羥乙基淀粉為0.058%［16］。目前臨床中常用的明膠制劑包括交聯(lián)明膠、尿聯(lián)明膠 (聚明膠肽)及琥珀酰明膠，其中交聯(lián)明膠過敏率為0.62%，尿聯(lián)明膠為0.15%～0.85%(0.05%為嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng))，琥珀酰明膠為0.07%～0.34%(0.016%為嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng))［17］，可見在明膠中琥珀酰明膠過敏率最低。明膠引起變態(tài)反應(yīng)的機(jī)制目前尚未明確，僅部分是由IgE介導(dǎo)的，所以部分明膠過敏的患者可通過皮膚試驗(yàn)確診［18-20］，亦可進(jìn)行明膠sIgE檢測 (瑞典賽默飛世爾公司，C74)。明膠皮膚試驗(yàn)和 (或)sIgE檢測結(jié)果陽性可確診明膠過敏，但陰性結(jié)果不能完全排除明膠過敏。目前國內(nèi)尚無明膠sIgE檢測試劑，故本例患者僅嘗試行琥珀酰明膠皮膚試驗(yàn)，較低質(zhì)量濃度(1∶100，即0.04 mg/ml)IDT即出現(xiàn)強(qiáng)陽性反應(yīng)。術(shù)中患者出現(xiàn)第1次過敏反應(yīng)距開始靜脈滴注琥珀酰明膠的時(shí)間約為1 h，發(fā)生時(shí)間較晚，可能與給藥方式有關(guān)，靜脈推注給藥變態(tài)反應(yīng)發(fā)生迅速，多在給藥后數(shù)分鐘發(fā)生?；颊叩?次反應(yīng)表現(xiàn)為血壓下降及心率增快，因未發(fā)現(xiàn)皮疹，初步判斷是低血容量性休克，故再次追加琥珀酰明膠，患者再次發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，時(shí)間間隔更短，癥狀更重，且出現(xiàn)皮疹。結(jié)合皮膚試驗(yàn)結(jié)果及病史，可以確診該患者是由IgE介導(dǎo)的施琥珀酰明膠過敏。

本例患者在用1∶100的順式阿曲庫銨IDT在1∶100稀釋度 (指南推薦的不引起皮膚非特異性刺激反應(yīng)的最高濃度)時(shí)發(fā)生陽性反應(yīng)。通常肌肉松弛劑引起的嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)多發(fā)生在麻醉誘導(dǎo)期，而本例患者發(fā)生在維持期，由于肌肉松弛劑的特殊藥理特性，因此無法進(jìn)行藥物激發(fā)試驗(yàn)以確診。從保證臨床安全的角度考慮，建議患者術(shù)中避免使用順式阿曲庫銨。由于肌肉松弛劑均具有銨鹽基團(tuán)，因此不同的肌肉松弛劑之間可能有交叉反應(yīng)。當(dāng)全身麻醉中所使用的肌肉松弛劑皮膚試驗(yàn)為陽性時(shí)應(yīng)對其他可替代肌肉松弛劑進(jìn)行皮膚試驗(yàn)。本例患者在出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)后使用維庫溴銨替代順式阿曲庫銨，患者生命體征平穩(wěn)，故未再進(jìn)行交叉反應(yīng)皮膚試驗(yàn)。

指南通常推薦皮膚試驗(yàn)最好在圍手術(shù)期嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)發(fā)生后4～6周進(jìn)行，以免嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)后體內(nèi)sIgE消耗殆盡處于不應(yīng)期而出現(xiàn)假陰性結(jié)果。若患者病情需要亦可在嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)發(fā)生后6周內(nèi)進(jìn)行，試驗(yàn)陽性者有診斷價(jià)值，結(jié)果陰性者6周后應(yīng)復(fù)查［1，6］。本例患者第1次診斷呈陰性結(jié)果，原因可能如下:(1)檢測時(shí)間距變態(tài)反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間太近;(2)術(shù)中為了控制嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)使用大劑量靜脈用糖皮質(zhì)激素后使得皮膚的反應(yīng)受到抑制，這一點(diǎn)可從第1次檢測時(shí)陽性對照 (組胺)反應(yīng)非常微弱，僅有紅暈而無明顯風(fēng)團(tuán)即可證實(shí)，患者5周后的第2次檢測發(fā)現(xiàn)對琥珀酰明膠反應(yīng)陽性，提示若非病情需要，應(yīng)盡量在嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)發(fā)生4～6周后再進(jìn)行皮膚試驗(yàn)，以免出現(xiàn)假陰性結(jié)果。

嗜堿性粒細(xì)胞活化試驗(yàn)可通過流式細(xì)胞儀對嗜堿性粒細(xì)胞表面的活化標(biāo)志分子的檢測進(jìn)行評估，包括CD63、CD203c等，識(shí)別誘發(fā)嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)的藥物。但由于該檢測方法尚未標(biāo)準(zhǔn)化，如血標(biāo)本存儲(chǔ)時(shí)間、染色方法、檢測流程、流式細(xì)胞儀所用激光波長、藥物濃度等均仍尚在探索之中［21-22］，因此目前主要用于科研，并未成為臨床常規(guī)檢測項(xiàng)目。在英國圍手術(shù)期嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)診療指南中未推薦嗜堿性粒細(xì)胞活化試驗(yàn)［6］，歐洲的相關(guān)指南中指出，嗜堿性粒細(xì)胞活化試驗(yàn)可作為皮膚試驗(yàn)的補(bǔ)充，但不能替代皮膚試驗(yàn)，若皮膚試驗(yàn)或者特異性IgE檢測已經(jīng)明確了致敏原，則無須再行嗜堿性粒細(xì)胞活化試驗(yàn)［1］。本例患者經(jīng)皮膚試驗(yàn)已確定了致敏藥物，故未再進(jìn)行嗜堿性粒細(xì)胞活化試驗(yàn)。

在圍手術(shù)期嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)的病因診斷流程中，麻醉科和變態(tài)反應(yīng)科醫(yī)生之間的交流和合作非常重要。麻醉科醫(yī)生需向變態(tài)反應(yīng)科醫(yī)生提供詳細(xì)的麻醉記錄單、患者變態(tài)反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間和臨床表現(xiàn)、患者的基礎(chǔ)疾病等信息，而非僅提供麻醉中所使用藥物的簡要清單。這些詳細(xì)、準(zhǔn)確的信息對于變態(tài)反應(yīng)科醫(yī)生初步分析和判斷患者是否為過敏反應(yīng)，進(jìn)而選擇皮膚試驗(yàn)所需的可疑藥物或試劑，并確定擬檢測藥物的優(yōu)先順序均具有重要的參考價(jià)值。本例患者能夠盡快明確致敏藥物，即是麻醉科醫(yī)生和變態(tài)反應(yīng)科醫(yī)生相互交流、相互配合的結(jié)果。

總之，圍手術(shù)期嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率雖低，但可危及生命。在我國建立圍手術(shù)期嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)，完善流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)調(diào)查數(shù)據(jù)，加強(qiáng)變態(tài)反應(yīng)科與麻醉科的合作，建立圍手術(shù)期嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)規(guī)范診斷流程對于保證圍手術(shù)期醫(yī)療安全具有重要的臨床意義。