lncRNA調(diào)控骨關(guān)節(jié)炎軟骨退變的機制

陳觀木生 許麗梅 賈良良 何曉娟 李慧 葉蕻芝 李西海

【摘 要】 骨關(guān)節(jié)炎以關(guān)節(jié)軟骨退變?yōu)椴±硖卣?，長鏈非編碼RNA（lncRNA）在其病理過程中起重要的調(diào)控作用。lncRNA折疊成獨特的構(gòu)象能與RNA、DNA以及蛋白質(zhì)互相作用，從轉(zhuǎn)錄過程、細(xì)胞核結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)錄因子、miRNA和mRNA轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控4個方面影響基因表達，從而調(diào)控軟骨細(xì)胞的功能、軟骨基質(zhì)的代謝、軟骨下骨及滑膜細(xì)胞，影響關(guān)節(jié)軟骨的退變。隨著lncRNA的結(jié)構(gòu)和功能不斷被揭露，其調(diào)控骨關(guān)節(jié)炎軟骨退變的機制會被闡釋得更加具體，為臨床上治療骨關(guān)節(jié)炎提供新的靶點。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎；lncRNA；軟骨退變；機制

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是生物力學(xué)與生物因素相互影響，主要包括關(guān)節(jié)周圍的力學(xué)環(huán)境、自身激素的代謝水平、軟骨細(xì)胞的凋亡、相關(guān)細(xì)胞因子，及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），引起關(guān)節(jié)生物力學(xué)紊亂而產(chǎn)生的病變。其病理是一種生物學(xué)重建的過程，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨退行性病變和關(guān)節(jié)邊緣、軟骨下骨骨質(zhì)增生，目前缺乏有效的治療手段[1]。OA生物化學(xué)上的特征主要是軟骨基質(zhì)中的可聚蛋白聚糖含量減少，其濃度、組成比例和分子鏈出現(xiàn)變化，膠原纖維減少和排列發(fā)生異常，大分子物質(zhì)的合成和降解增多。長鏈非編碼RNA（lncRNA）是長度超過200個核苷酸的RNA分子，不能編碼蛋白質(zhì)，但能在RNA水平上行使功能、進行基因調(diào)控和表觀遺傳修飾，其在軟骨基質(zhì)的生成和代謝、滑膜炎、軟骨細(xì)胞自噬及凋亡中具有重要的調(diào)控作用[2]。本文通過查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻，初步探討lncRNA調(diào)控關(guān)節(jié)軟骨退變的機制，為OA的治療和研究提供一個新的方向。

1 lncRNA的生物功能與特點

lncRNA是非編碼RNA的一個亞類，長度超過200 nt，具有跨物種的低保守性、組織特異性表達等特點，并非沒有具體功能[3-4]。lncRNA基因在基因組內(nèi)有不同的位置，可分為位于內(nèi)含子區(qū)的lncRNA、基因間區(qū)的lncRNA、天然反義鏈lncRNA[5]。lncRNA除了沒有開放閱讀框外，其他結(jié)構(gòu)與mRNA相似，其一級序列保守性較弱，但二級、三級結(jié)構(gòu)為高度保守的區(qū)域，它可以借助不同的結(jié)構(gòu)來發(fā)揮各種功能，通過折疊成獨特的空間構(gòu)象，并與RNA、DNA以及蛋白質(zhì)進行生化作用，調(diào)控基因表達，對特定功能的發(fā)揮具有重要意義[6]。lncRNA空間結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性較低，可迅速產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，為機體提供較蛋白質(zhì)而言更為靈敏的調(diào)控。人類基因組中具有編碼蛋白質(zhì)功能的不到2%，而高等真核生物基因組中約91%的序列，在生物體生長發(fā)育的各個階段轉(zhuǎn)錄成為非編碼RNA[7-8]，lncRNA在調(diào)控骨關(guān)節(jié)軟骨退變的過程中發(fā)揮的重要作用，是醫(yī)學(xué)界研究的熱點問題[9]。

2 lncRNA對關(guān)節(jié)軟骨退變的調(diào)控

核內(nèi)lncRNA與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)lncRNA作用機制不同，因堿基互補配對，核內(nèi)lncRNA通過順式作用（對鄰近基因）及反式作用（遠(yuǎn)端位點）影響蛋白質(zhì)與核酸的相互作用，抑制或者促進靶基因的表

達[10]。細(xì)胞質(zhì)內(nèi)lncRNA與相同染色體位點以及獨立基因座的轉(zhuǎn)錄物互補，通過堿基配后，能對其進行翻譯調(diào)控。lncRNA還能通過競爭性內(nèi)源性RNA（ceRNA）即miRNA海綿，發(fā)揮調(diào)控作用[11]。lncRNA能夠作為信號、誘餌、引導(dǎo)、支架，參與基因的調(diào)控，具體調(diào)控機制主要分為四個方面，其可能通過調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子、轉(zhuǎn)錄過程、對miRNA和mRNA進行轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控，以及對細(xì)胞核結(jié)構(gòu)進行調(diào)控，完成對關(guān)節(jié)軟骨退變的調(diào)控。

lncRNA通過轉(zhuǎn)錄因子進行調(diào)控：lncRNA與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合后，可以提高轉(zhuǎn)錄因子對目標(biāo)DNA片段的親和力，促進下游基因轉(zhuǎn)錄。lncRNA也可以抑制轉(zhuǎn)錄因子與DNA的結(jié)合，導(dǎo)致下游基因轉(zhuǎn)錄被抑制，如lncRNA GASS（growth arrest-pecific 5）

和PANDA（promoter of CDKN1A antisense）可與

轉(zhuǎn)錄因子直接結(jié)合，競爭性抑制轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合DNA靶序列。lncRNA還可以抑制轉(zhuǎn)錄因子向核內(nèi)穿梭，從而抑制下游轉(zhuǎn)錄過程。

lncRNA對轉(zhuǎn)錄過程進行調(diào)控：lncRNA與RNA聚合酶Ⅱ結(jié)合后，抑制RNA聚合酶與DNA結(jié)合的生物功能，產(chǎn)生抑制轉(zhuǎn)錄的作用，如lncRNA Airn能直接干擾轉(zhuǎn)錄激活，使胰島素樣生長因子2受體（IGF2R）表達沉默。lncRNA通過結(jié)合編碼基因的上游啟動子區(qū)域，干擾轉(zhuǎn)錄前起始復(fù)合體的生成，對轉(zhuǎn)錄進行抑制。

lncRNA對miRNA和mRNA進行轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控：一些lncRNA可利用細(xì)胞內(nèi)的剪切作用，產(chǎn)生非成熟miRNA，部分lncRNA是miRNA的前體或宿主[12]。lncRNA競爭性結(jié)合miRNA，由此減少miRNA與靶向mRNA結(jié)合，此過程稱為lncRNA誘導(dǎo)的miRNA沉默。lncRNA也能競爭性結(jié)合mRNA，與特異性mRNA的5'端結(jié)合，促進mRNA結(jié)合翻譯因子，從而促進mRNA翻譯。lncRNA與特定mRNA的3'端特異性結(jié)合，降低mRNA穩(wěn)定性并促進mRNA降解，抑制mRNA功能，從而達到調(diào)控軟骨退變的目的[13]。

lncRNA對細(xì)胞核結(jié)構(gòu)進行調(diào)控：lncRNA可以形成染色質(zhì)復(fù)合體，對組蛋白進行修飾，抑制或加強修飾過后染色質(zhì)區(qū)域的轉(zhuǎn)錄活性。真核生物的細(xì)胞中DNA和組蛋白形成八聚體，在此狀態(tài)下的DNA無法執(zhí)行轉(zhuǎn)錄功能，lncRNA在核小體的重塑過程中，影響DNA從核小體上松解，參與了轉(zhuǎn)錄的調(diào)控。在細(xì)胞分裂間期，lncRNA通過亞核結(jié)構(gòu)域，也對轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生影響。

2.1 lncRNA調(diào)控軟骨細(xì)胞功能的機制 軟骨細(xì)胞是軟骨中唯一存在的細(xì)胞，軟骨細(xì)胞分布在軟骨基質(zhì)中，對軟骨的完整性及軟骨的負(fù)重功能發(fā)揮作用，其增殖、凋亡、自噬、分泌等功能對OA進程影響較大。正常情況下，軟骨細(xì)胞的凋亡與增殖有序地進行，若過度凋亡，則將破壞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，使軟骨功能下降[14]。lncRNA與軟骨細(xì)胞關(guān)系密切，如1ncRNA HIT表達變化會影響軟骨細(xì)胞分化功能，lncRNA HOTAIR敲低后可抑制MMP-1、MMP-3、

MMP-9生成，還能明顯降低軟骨細(xì)胞凋亡，其為炎性因子與軟骨破壞之間的橋梁。lncRNA Dnm3os影響軟骨細(xì)胞的增殖及分化，是維持軟骨細(xì)胞的新陳代謝、保證軟骨細(xì)胞分化的物質(zhì)基礎(chǔ)。而PACER、CILinc01、CILinc02在OA軟骨細(xì)胞內(nèi)表達顯著異常，其參與了軟骨細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。各種炎癥因子作用于軟骨細(xì)胞，導(dǎo)致軟骨細(xì)胞代謝、分泌紊亂，軟骨細(xì)胞大量減少，成骨和破骨的平衡被打破。lncRNA DANCR能提升白細(xì)胞介素-6（IL-6）

和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達。IL-6可以激活淋巴細(xì)胞，進而調(diào)節(jié)免疫功能，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，以致軟骨細(xì)胞增殖能力減退。TNF-α為巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的促炎因子，與多種IL表達呈正相關(guān)，其能促進軟骨細(xì)胞釋放一氧化氮、MMPs、血管性血友病因子裂解蛋白酶（ADAMTS）等炎癥因子，參與OA的發(fā)展。lncRNA HOTTIP為HOXA基因遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)錄本的反義RNA，借助彎曲及成環(huán)而接近HOXA基因簇其他位點，吸引KMT2A/MLL復(fù)合體，推動H3K4me3在HOXA基因簇中定位，使染色質(zhì)活化，增進同源異形基因的表達[15]。整合素α1是位于軟骨細(xì)胞上的跨膜受體之一，具有介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)外信息傳遞的作用，也是軟骨內(nèi)成骨過程中的正向調(diào)節(jié)蛋白，在OA患者的關(guān)節(jié)軟骨中HOTTIP的表達上調(diào)，HoxA13的表達下調(diào)，整合素αl的合成受到抑制，關(guān)節(jié)軟骨退變速度加快[16]。隨著OA病情的發(fā)展，含有大量的細(xì)胞內(nèi)絲狀物和溶酶體樣結(jié)構(gòu)的軟骨細(xì)胞漸漸取代正常軟骨細(xì)胞，軟骨細(xì)胞受損后不能繼續(xù)分泌膠原纖維，修復(fù)功能減弱，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨進一步退變，表面呈裂隙性磨損、糜爛、形成潰瘍，而外力作用會加重這一過程，最后因反復(fù)摩擦，軟骨表面破壞，軟骨下骨顯露[17]。

2.2 lncRNA調(diào)控軟骨基質(zhì)代謝的機制 軟骨基質(zhì)的代謝平衡保障了軟骨組織的正常功能，在OA的病程中，軟骨基質(zhì)中的蛋白多糖含量減少，其濃度、組成比例和分子鏈也發(fā)生變化[18]。軟骨基質(zhì)降解的直接原因是MMPs、聚蛋白多糖酶、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP）、成纖維細(xì)胞生長因子-2（FGF-2）、FGF-18、FGF-8等物質(zhì)的分泌出現(xiàn)異常[19]。MMPs主要由成纖維細(xì)胞、炎性細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞分泌，Ca2+、Zn2+等輔助構(gòu)成[1]。OA時，MMPs通過自身激活及細(xì)胞因子誘導(dǎo)合成，OA患者滑膜里MMPs的表達水平明顯高于正常人，如MMP-13能破壞Ⅱ型膠原蛋白，參與軟骨代謝過程，其在OA時高表達[20]。MMPs可以降解膠原蛋白、蛋白聚糖、纖連蛋白和層黏連蛋白等多種軟骨基質(zhì)的組成成分，其可使關(guān)節(jié)軟骨纖維構(gòu)架遭到破壞，包繞膠原纖維的分子篩濾過功能減弱，炎性因子可直接攻擊原本在細(xì)胞外基質(zhì)包繞下的軟骨細(xì)胞。MMPs及TIMP失衡，加快了膠原纖維網(wǎng)的裂解，加速了軟骨的退變。lncRNA-CIR能夠加速軟骨基質(zhì)的降解，使軟骨內(nèi)平衡被打亂，導(dǎo)致OA的發(fā)生，而將lncRNA-CIR沉默后，MMP-13

和ADAMTS-5的表達明顯下調(diào)，軟骨組織中膠原蛋白和聚糖增多，基質(zhì)降解酶含量降低，減慢了軟骨退變的速度[21]。lncRNA MSR是miRNA 152的競爭性內(nèi)源RNA，其能抑制TMSB4的表達，促進MMPs的表達，加速軟骨基質(zhì)的降解。lncRNA的下游信號分子，如聚蛋白多糖酶是通過Glu373-Ala374酶切位點對軟骨中蛋白聚糖進行降解，可以破壞整個蛋白聚糖分子，對軟骨的完整性及生理功能損害較大。IGF-2能促進軟骨細(xì)胞的功能分化，調(diào)節(jié)軟骨基質(zhì)的合成，而IGF-2的表達受到lncRNA-H19的調(diào)控，因此lncRNA可以調(diào)控IGF-2的表達，影響軟骨基質(zhì)的合成，發(fā)揮對OA病理的調(diào)節(jié)作用[21]。一種lncRNA能從多個方面調(diào)控軟骨退變，如H19衍生出的miRNA-675能夠促進HIF-1α表達，使其在有氧環(huán)境中的降解減少，其不僅能減少軟骨基質(zhì)的破壞，還能促進軟骨細(xì)胞分泌軟骨基質(zhì)，同時起到保護軟骨基質(zhì)和調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞的雙重作用。lncRNA可直接與mRNA特異性結(jié)合，促進mRNA翻譯或者降解，由此影響下游信號分子，改變軟骨細(xì)胞外基質(zhì)破壞和軟骨組織壞死的進程，起到調(diào)控關(guān)節(jié)軟骨退變的作用[22]。

2.3 lncRNA調(diào)控軟骨下骨的作用機制 正常軟骨下骨包括關(guān)節(jié)軟骨的鈣化層及骨皮質(zhì)層，其能吸收部分應(yīng)力、緩沖震蕩、保持關(guān)節(jié)形態(tài)，還可向軟骨輸送營養(yǎng)物質(zhì)、清除軟骨的代謝產(chǎn)物。軟骨下骨和軟骨的聯(lián)系極為緊密，兩者形成了一個動態(tài)承重結(jié)構(gòu)，關(guān)節(jié)承受的應(yīng)力絕大部分通過軟骨下骨緩沖，軟骨下骨和軟骨任何一方發(fā)生病變，都能影響對方的功能[23]。在OA早期，軟骨下骨的結(jié)構(gòu)重塑加快軟骨損傷，而軟骨下骨硬化則會加重軟骨退變。軟骨下骨的成骨細(xì)胞能分泌細(xì)胞因子，刺激軟骨細(xì)胞朝著肥大細(xì)胞的方向分化，肥大細(xì)胞可釋放MMPs，加速OA進程。lncRNA DANCR位于人的第4號染色體上，在關(guān)節(jié)軟骨損傷修復(fù)中發(fā)揮重要的調(diào)控作用，其可以競爭性結(jié)合CTNNB1來調(diào)控下游miR-214[9]。miR-214是調(diào)控成骨轉(zhuǎn)化因子，OA時，在軟骨下骨中異常表達，miR-214可以通過調(diào)控成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞活性而參與軟骨下骨的骨重塑過程[24]。Wnt信號通路在軟骨生成、調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞表型以及維持基質(zhì)的完整性方面有重要作用，可以延長軟骨細(xì)胞生命周期且抑制其分化為肥大細(xì)胞[25]。lncRNA DANCR能調(diào)控Wnt通路，軟骨細(xì)胞中Wnt通路活性改變后，會對軟骨下骨生長板中破骨細(xì)胞的活性產(chǎn)生影響，導(dǎo)致軟骨下骨硬化、關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成[26]。TGF-β是誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞聚集到骨吸收位點的耦合因子，異常TGF-β信號通路能誘導(dǎo)軟骨下骨形成骨島，抑制TGF-β信號傳導(dǎo)可以延緩軟骨下骨的病理進展，在TGF-β異常表達的情況下，軟骨下骨異常骨重塑。軟骨下骨中骨細(xì)胞及骨祖細(xì)胞數(shù)目與活性TGF-β呈正相關(guān)[27]。lncRNA-AV310809能夠調(diào)控Wnt2/β-catenin信號通路，促進TGF-β誘導(dǎo)的腹膜間皮細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化過程，故存在lncRNA通過Wnt2/β-catenin信號通路lncRNA調(diào)控軟骨下骨的可能性[28]。

2.4 lncRNA調(diào)控滑膜細(xì)胞的機制 關(guān)節(jié)內(nèi)滑膜組織被視為干細(xì)胞儲存器，關(guān)節(jié)軟骨發(fā)生損傷時，關(guān)節(jié)內(nèi)滑膜組織可移行到缺損處，與其他局部細(xì)胞一起完成組織修復(fù)，滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞在這過程中發(fā)揮關(guān)鍵性作用[29]。lncRNA DANCR上游啟動子存在NF-κB以及P-STAT3的轉(zhuǎn)錄結(jié)合位點，與CTNNB1 mRNA的表達聯(lián)系密切，而CTNNB1 mRNA直接編碼β-catenin，DANCR可能為滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞向軟骨細(xì)胞增殖和分化的關(guān)鍵調(diào)控位點[30]。Wnt/β-catenin信號通路為經(jīng)典的Wnt信號通路，Wnt是啟動蛋白，而β-catenin為該信號通路的樞紐，其在OA時出現(xiàn)上調(diào)，Wnt/β-catenin被激活后，能促進OA的發(fā)展[1]。DANCR在滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞向軟骨細(xì)胞增殖分化的過程中，借助Wnt/β-catenin信號通路可加強軟骨細(xì)胞的增殖與分化，DANCR充當(dāng)此過程中的始動環(huán)節(jié)，通過miRNA達到調(diào)控目的[31]。在OA早期，滑膜內(nèi)的血管廣泛增生，導(dǎo)致大量血管內(nèi)炎癥介質(zhì)滲出，在細(xì)胞因子作用下，產(chǎn)生滑膜炎，隨后出現(xiàn)滑膜細(xì)胞增生的病理變化，積液滲出常常伴隨出現(xiàn)，最終滑膜增厚且纖維化，致使軟骨退變。在OA滑膜細(xì)胞內(nèi)，前列腺基因表達印跡（PCGEM1）的表達明顯增多，抑制miR-770的表達水平，減少了滑膜細(xì)胞的凋亡、自噬，以及促進滑膜細(xì)胞增殖，lncRNA中的PCGEM1可以通過抑制miRNA的表達水平，從而調(diào)控滑膜細(xì)胞，影響關(guān)節(jié)軟骨的退變。

3 展 望

目前，OA的治療是通過改善關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥、矯正不科學(xué)力線等達到緩解臨床癥狀的目的，難以阻斷及逆轉(zhuǎn)OA病理的發(fā)展[32]，lncRNA可通過調(diào)控軟骨細(xì)胞的功能、軟骨基質(zhì)的代謝、軟骨下骨及滑膜細(xì)胞，影響關(guān)節(jié)軟骨的退變，是研究OA新治療手段的關(guān)鍵點。中藥復(fù)方具有多靶點的作用特點，在OA的治療上具有獨特的優(yōu)勢，進一步闡明lncRNA調(diào)控骨關(guān)節(jié)軟骨退變的機制，為探討中藥復(fù)方的多靶點效應(yīng)提供新的思路，同時利用lncRNA的表觀遺傳干預(yù)能力，為研制出OA的靶向治療藥物提供新的切入點。

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收稿日期：2018-01-17；修回日期：2018-05-02