妊娠期股骨頭壞死病因機(jī)制研究進(jìn)展

周明旺 劉一飛 李盛華* 付志斌 鄧昶 陳彥同

1.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050 2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000

股骨頭壞死(osteonecrosis of the femeral head，ONFH)是一種致殘率極高的骨關(guān)節(jié)疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。通常認(rèn)為外傷、使用皮質(zhì)類固醇或酗酒是ONFH發(fā)生的主要病因，而妊娠與股骨頭壞死相關(guān)報道卻甚少。妊娠期股骨頭壞死國際上雖暫未有明確定義，但對其認(rèn)識早在1957年就由國外學(xué)者Pfeifer[1]報道，有研究發(fā)現(xiàn)該病多發(fā)生于高齡、體型小、妊娠期間體重增加的經(jīng)產(chǎn)婦[2]，分娩前高發(fā)[3]，以夜間神經(jīng)痛為主要特點(diǎn)[4]。現(xiàn)多認(rèn)為妊娠期股骨頭壞死系指發(fā)生于妊娠期間股骨頭不明原因的壞死，是一種罕見的多因素相互綜合疾病，其發(fā)生多與妊娠期母體高凝、高脂及激素不平衡高代謝狀態(tài)相關(guān)，應(yīng)屬非創(chuàng)傷性股骨頭壞死(nontraumatic osteonecrosis of femoral head，NONFH)范疇下一特殊分類。近年來，隨著人們對ONFH研究的深入，妊娠期股骨頭壞死相關(guān)研究亦取得一定進(jìn)展，但其病因與發(fā)病機(jī)制仍未明晰，治療較為棘手。故本文對其病因與發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述，希望為該病的早期診斷與防治提供一定參考。

1 妊娠高凝與妊娠期股骨頭壞死

妊娠期股骨頭壞死的病因是復(fù)雜的，而妊娠期婦女特殊的生理內(nèi)環(huán)境(高凝狀態(tài))增加了其發(fā)病風(fēng)險[5]。國外學(xué)者研究表明，抗凝藥對股骨頭壞死早期有抑制作用，但在中后期無顯效保護(hù)作用[6]，這說明血管內(nèi)凝血參與股骨頭壞死的早期病變。Gribble等[7]報道他們對1例妊娠期股骨頭壞死婦女進(jìn)行低劑量阿司匹林治療，其臨床癥狀得到顯著改善，這表明血液高凝可能是妊娠期股骨頭壞死的病理基礎(chǔ)，但因樣本量過小，有待進(jìn)一步研究。Ewodo等[8]研究了懷孕第6個月(妊娠中期)及第9個月(妊娠晚期)46名婦女的血清，結(jié)果顯示血管性假性血友病因子(von willebrand factor，vWF)的平均濃度在妊娠中期和晚期分別為(215.47±9.38)%和(264.09±11.58)%，二者差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。Yasar等[9]通過研究發(fā)現(xiàn)，纖溶酶原激活物抑制物含量隨孕期進(jìn)程逐漸上升，其平均含量在妊娠早期、中期及晚期分別為36.14 μg/L、50.07 μg/L及60.12 μg/L，三者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。有學(xué)者對妊娠早、中、晚期凝血相關(guān)指標(biāo)和抗凝間隔進(jìn)行研究，結(jié)果顯示從早期到晚期，部分凝血活酶時間、凝血酶原時間和凝血酶時間呈現(xiàn)縮短趨勢，血漿纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)和D二聚體(d-Dimer)呈現(xiàn)增長趨勢，蛋白C和血漿游離蛋白S活動分別呈現(xiàn)出下降趨勢[10]。Réger等[11]亦進(jìn)行了類似研究，他們發(fā)現(xiàn)從妊娠早期16周至妊娠晚期36周，孕婦FIB水平呈逐漸上升趨勢，且平均值于16周時已超過常規(guī)參考值上限。高凝狀態(tài)雖有利于分娩后胎盤剝離時有效止血，但也上升了血栓形成風(fēng)險。多項(xiàng)研究表明妊娠期高凝狀態(tài)與股骨頭壞死發(fā)生密切相關(guān)，其機(jī)制或?yàn)楦吣屠w溶狀態(tài)造成血管內(nèi)凝血、誘導(dǎo)血栓形成進(jìn)而導(dǎo)致妊娠期股骨頭壞死。因此，對妊娠期股骨頭壞死高危人群進(jìn)行篩查，檢測凝血功能相關(guān)因子，將對該病的早期診斷和防治具有重要意義。

2 靜脈曲張與妊娠期股骨頭壞死

Montella等[2]研究了從妊娠期及產(chǎn)后出現(xiàn)髖痛并確診為ONFH的13名婦女，其中8人出現(xiàn)靜脈曲張及下肢腫脹，這表明靜脈曲張可能參與了妊娠期股骨頭壞死的發(fā)病過程。妊娠期特殊的生理環(huán)境使靜脈曲張變得高發(fā)，Ismail等[12]在一項(xiàng)探討懷孕與靜脈曲張的發(fā)展之間的關(guān)系的系統(tǒng)回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，有妊娠史婦女較無妊娠史婦女患靜脈曲張概率增加了82%，并指出懷孕增加了靜脈曲張的發(fā)生風(fēng)險。有學(xué)者研究了孕酮在下肢靜脈曲張發(fā)育中的作用，發(fā)現(xiàn)靜脈曲張組孕婦血漿中孕激素水平明顯高于非靜脈曲張組。這些發(fā)現(xiàn)支持了激素因素在女性靜脈曲張發(fā)展中的作用[13]，表明妊娠期孕婦高水平表達(dá)的雌、孕激素是形成靜脈曲張的危險因素。此外，孕胎對下腔靜脈的擠壓，孕期活動量減少，肌肉松弛，使下肢靜脈壓升高，血流瘀滯，粘稠度增高，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷也是形成靜脈曲張的危險因素。靜脈曲張與妊娠期股骨頭壞死的關(guān)系可能是：股骨頭微循血管環(huán)及下肢靜脈發(fā)生曲張，血液瘀滯，形成微血栓造成股骨頭壓力增高，靜脈回流障礙，累及動脈灌注，使股骨頭缺血缺氧并最終導(dǎo)致骨壞死。

3 妊娠期血脂代謝紊亂與妊娠期股骨頭壞死

妊娠期骨頭壞死的發(fā)生還與妊娠導(dǎo)致的血脂代謝紊亂相關(guān)。Zhao等[14]在一項(xiàng)調(diào)查中國人口NONFH患病率及其相關(guān)危險因素的研究中發(fā)現(xiàn)，血液中三酰甘油、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)和非高密度脂蛋白膽固醇(non high density lipoprotein-C，Non-HDL-C)水平升高與NONFH發(fā)生有關(guān)。一項(xiàng)為期3年的隨訪研究[15]發(fā)現(xiàn)，患者在被確診為NONFH后，罹患冠心病的風(fēng)險增加，這可能是由于吸煙、肥胖和血脂異常等危險因素所致。上述觀點(diǎn)證明了血脂代謝紊亂與股骨頭壞死間的相關(guān)性，與本團(tuán)隊前期的研究具有一致性[16-17]，但具體關(guān)聯(lián)機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。懷孕是一種獨(dú)特的生理狀態(tài)，胎兒在孕期需要大量葡萄糖、氨基酸和脂質(zhì)，所以母體新陳代謝必須適應(yīng)，這些適應(yīng)性變化會影響母體血脂濃度，表現(xiàn)為母體對脂肪組織的分解代謝能力加強(qiáng)，肝臟對(high density lipoprotein，HDL)的吸收減少，腸道對脂質(zhì)物質(zhì)吸收力的增強(qiáng)，通常會進(jìn)入高脂血癥狀態(tài)[18]。一項(xiàng)描述懷孕前、懷孕期間和產(chǎn)后的女性血脂狀況研究表明，懷孕期間血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、LDL和極度密度脂蛋白(very low-density lipoprotein，VLDL)普遍增加，HDL降低；并證明了連續(xù)懷孕對降低高密度脂蛋白膽固醇水平的累積效應(yīng)，認(rèn)為這種影響可能增加其他疾病的發(fā)生率[19]，這表明妊娠期血脂紊亂或可導(dǎo)致妊娠期股骨頭壞死的發(fā)病。然而由于現(xiàn)階段缺乏妊娠期血脂量化規(guī)范，故對血脂從生理階段至病理階段的評判有待進(jìn)一步明確。綜上所述，妊娠期血脂代謝紊亂影響妊娠期股骨頭壞死的機(jī)制可能有二：一是高血脂造成的滋養(yǎng)血管脂肪栓塞，促使缺血細(xì)胞膜磷脂釋放過多的游離脂肪酸，進(jìn)而使白三烯、前列腺素E2等大量炎性介質(zhì)生成，加劇骨髓水腫，影響股骨頭血供，導(dǎo)致股骨頭壞死；二是妊娠期血脂代謝紊亂造成的脂毒性引起并加重胰島素抵抗，造成動脈粥樣硬化，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞而激活內(nèi)源性凝血途徑，加速血栓形成及骨細(xì)胞脂肪變性壞死，最終導(dǎo)致股骨頭壞死。

4 機(jī)械應(yīng)力與妊娠期股骨頭壞死

妊娠期髖部機(jī)械應(yīng)力變化可能是導(dǎo)致ONFH的另一個病因[20]，這種機(jī)械應(yīng)力包括骨外應(yīng)力和骨內(nèi)強(qiáng)度。骨外應(yīng)力因素主要包括體重和體位。妊娠期孕婦由于子宮內(nèi)容物、血容量的增加、組織間液及少量脂肪和蛋白質(zhì)的貯存，孕婦體重上升。體位能影響孕婦血壓，妊娠晚期仰臥位易形成仰臥位低血壓綜合征，由于側(cè)臥位能解除子宮壓迫，改變血液回流，所以妊娠期孕婦易采取側(cè)臥位休息。有學(xué)者[2]研究了妊娠后出現(xiàn)股骨頭壞死的13名婦女，其中7人在妊娠最后3個月采用左側(cè)臥位睡眠，這表明孕婦體位或與ONFH的發(fā)病相關(guān)。骨內(nèi)強(qiáng)度因素：有研究者探討了骨質(zhì)疏松癥與血管內(nèi)皮生長因子和骨形態(tài)發(fā)生蛋白2在股骨頭缺血性壞死中的意義及關(guān)系，結(jié)果顯示在NONFH組和健康對照組中，空白骨腔和小梁骨區(qū)對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，并指出骨質(zhì)疏松癥的病理階段可能在NONFH機(jī)制中發(fā)揮重要作用[21]，這說明骨質(zhì)疏松可能屬于股骨頭壞死中的一病理階段。而妊娠期孕婦身體內(nèi)環(huán)境的變化增加了骨質(zhì)疏松的風(fēng)險，一方面，隨著妊娠的進(jìn)展，母體血容量和腎小球?yàn)V過率的增加以及胎兒的生長發(fā)育對大量鈣的需求，致使體內(nèi)鈣含量下降，加之妊娠頻次多又不注意補(bǔ)充鈣劑及鈣調(diào)節(jié)劑，將誘導(dǎo)骨密度下降[22]；另一方面，孕期由于母體及胎兒對鐵需求的增加以及生理性排泄的升高時，多數(shù)孕婦鐵儲量不能滿足生理需要，易造成鐵缺乏，而高雌激素水平亦會降低血清鐵含量[23]，更加劇了低鐵狀態(tài)，相關(guān)研究表明嚴(yán)重的低鐵狀態(tài)會抑制成骨細(xì)胞活性，造成骨質(zhì)疏松[24-25]。此外，孕期母體腎上腺受雌、孕激素大量分泌的刺激，中層束狀帶分泌糖皮質(zhì)醇是非孕期的3倍，這種內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素水平的上升也可能是造成妊娠期骨質(zhì)疏松的危險因素。關(guān)于內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素水平導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松臨床上鮮有報道，該機(jī)制有待于進(jìn)一步臨床考證，而關(guān)于外源性糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松則具有廣泛報道。研究表明[26-29]大劑量的外源性糖皮質(zhì)激素能抑制成骨細(xì)胞活性，增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性，上調(diào)RANKL而降低骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)，同時刺激成骨細(xì)胞譜系產(chǎn)生OPG受體，與RANKL形成競爭，致骨量減少，骨強(qiáng)度降低。另外，有研究者[30]發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)通過上調(diào)Wnt抑制因子DKK-1和sclerostin的表達(dá)，激活GSK-3β和使β-catenin失去穩(wěn)定性，使Wnt信號通路衰減，從而通過下調(diào)成骨細(xì)胞Wnt信號通路，影響WNT/β-catenin經(jīng)典途徑，抑制骨的形成。關(guān)于糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松，無論是內(nèi)源途徑還是外源途徑，其可能存在共同的信號通路及作用靶點(diǎn)，但目前尚未有明確報道，有待今后進(jìn)一步研究證明。綜上所述，機(jī)械應(yīng)力導(dǎo)致ONFH的機(jī)制可能是：妊娠期低鐵、低鈣、激素失衡等誘因的交互致股骨頭內(nèi)骨小梁不可逆性變薄，致股骨頭自身強(qiáng)度下降；而孕期體重上升、妊娠期體位等骨外因素致股骨頭應(yīng)力集中；故在二者共同作用下股骨頭塌陷，最終形成ONFH。

5 其他

除上述病因機(jī)制外，復(fù)方避孕藥、甲狀旁腺功能、輔助生殖技術(shù)、妊娠并發(fā)癥等因素亦被認(rèn)為是妊娠期股骨頭壞死的發(fā)病原因。Caniggia等[31]報道了2名出現(xiàn)妊娠期股骨頭壞死的孕婦，發(fā)現(xiàn)患者均有孕前長期服用復(fù)方避孕藥的病史，并認(rèn)為長期服用避孕藥可能對ONFH的發(fā)展起促進(jìn)作用。Cheng等[32]在一項(xiàng)回顧性分析中指出，妊娠期母體甲狀旁腺增生及甲狀旁腺激素升高對骨代謝有重要影響，可能是妊娠期股骨頭壞死發(fā)生的病因之一。另外，還有學(xué)者分別報道了2例在妊娠期出現(xiàn)ONFH的婦女，發(fā)現(xiàn)二者皆有接受人類更年期促性腺激素和人類絨毛膜促性腺激素治療病史[33-34]，認(rèn)為輔助生殖引起卵巢過度刺激綜合征，是導(dǎo)致的高凝血栓是ONFH發(fā)病的主要原因。國外亦有研究發(fā)現(xiàn)[5]，妊娠的并發(fā)癥子癇和妊娠脂肪肝可導(dǎo)致胎盤組織因子、羊水或脂類進(jìn)入母體循環(huán)，引發(fā)高凝血狀態(tài)，是造成ONFH的危險因素。

6 總結(jié)

綜上所述，妊娠期股骨頭壞死是涉及多系統(tǒng)、多途徑、多因素的罕見病，診斷難(有別于股骨頭暫時性骨質(zhì)疏松)、經(jīng)產(chǎn)婦多見、分娩前高發(fā)、左側(cè)好發(fā)、夜間神經(jīng)痛是其主要特征。這是一種嚴(yán)重的妊娠并發(fā)癥，目前國內(nèi)外尚無完善系統(tǒng)的研究，相關(guān)文獻(xiàn)報道甚少?，F(xiàn)階段認(rèn)為妊娠期高凝血栓、血脂代謝異常、靜脈曲張、機(jī)械應(yīng)力等是其主要致病因素，同時孕前服用復(fù)方避孕藥、人工輔助生殖、妊娠并發(fā)癥等亦被認(rèn)為與其發(fā)生有關(guān)。該病的失治誤治給孕婦帶來的后果是災(zāi)難性的，因此對該病進(jìn)行深入研究具有重要意義。本團(tuán)隊在股骨頭壞死的防治研究方面做了一些工作，基于前期ONFH系列課題研究基礎(chǔ)，筆者認(rèn)為，妊娠期激素水平失衡與該病的發(fā)生密切相關(guān)，妊娠期神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)失衡可能是妊娠期股骨頭壞死的發(fā)生途徑之一。雖然對股骨頭壞死的研究取得了一些進(jìn)展，但妊娠期生理環(huán)境對骨細(xì)胞功能影響的確切分子機(jī)制仍未知，與妊娠相關(guān)的生物學(xué)機(jī)制仍需進(jìn)一步深入探索。筆者堅信，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展及研究層次的不斷深入，妊娠期股骨頭壞死的發(fā)病之謎終將被揭開，未來可期。