胸腺肽輔助治療糖尿病合并肺結(jié)核的臨床療效及安全性評(píng)價(jià)

汪成瓊，李娜娜，王永梅，胡 洋，肖 政，陳 玲

(1.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，貴州 遵義 563099；2.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院循證醫(yī)學(xué)中心暨循證醫(yī)學(xué)教育部網(wǎng)上合作研究中心遵義醫(yī)學(xué)院分中心，貴州 遵義 563099；3.遵義醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院2014級(jí)藥學(xué)專業(yè)本科生，貴州 遵義 563099)

近年來(lái)糖尿病并肺結(jié)核發(fā)病呈現(xiàn)上升趨勢(shì),成為當(dāng)前重大公共衛(wèi)生問(wèn)題[1-2]。糖尿病為繼發(fā)性肺結(jié)核的重要發(fā)病因素,結(jié)核中毒癥狀及抗癆藥物能干擾糖代謝而加重糖尿病,進(jìn)而加劇免疫功能紊亂，削弱抗感染免疫力，結(jié)核易感性增加，形成糖尿病高血糖—免疫功能紊亂—肺結(jié)核—糖尿病的惡性循環(huán)圈。糖尿病并肺結(jié)核治療難度大，抗結(jié)核治療失敗率高，且預(yù)后差[2-4],因此如何矯正免疫功能紊亂的惡性循環(huán)狀態(tài)，是成功治療糖尿病并肺結(jié)核的難點(diǎn)和關(guān)鍵點(diǎn)。胸腺肽是由胸腺組織分泌的小分子多肽，可上調(diào)非特異性細(xì)胞免疫功能而提高抗感染免疫。其衍生制劑包括胸腺肽α1及胸腺五肽等，常被用于細(xì)菌或病毒感染性疾病[5-8]。有研究[9-12]報(bào)告胸腺肽輔助化療單純性及耐藥肺結(jié)核，能提高菌轉(zhuǎn)陰率，改善病灶吸收及空洞閉合等。但胸腺肽輔助化療糖尿病并肺結(jié)核，能改善臨床療效嗎？在研究[13-15]報(bào)告胸腺肽輔助化療糖尿病并肺結(jié)核，能提高患者痰菌轉(zhuǎn)陰率并改善臨床癥狀，但納入研究樣本量小，其臨床療效評(píng)估不足，因此其療效依然不清楚。臨床實(shí)踐中，胸腺肽包括胸腺肽α1及胸腺五肽等藥物，用藥時(shí)間差異極大，最佳時(shí)間也不清楚。因此，本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)胸腺肽類藥物輔助化療糖尿病并肺結(jié)核相關(guān)文獻(xiàn)，揭示其臨床療效、安全性及最佳用藥時(shí)間，為臨床合理用藥提供證據(jù)。

1 資料與方法

依據(jù)PRISMA標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施本研究，納入研究資料為已發(fā)表文獻(xiàn)，因此無(wú)需倫理學(xué)審查。

1.1 檢索策略 采用主題詞與自由詞構(gòu)建檢索式；由兩名檢索員(汪成瓊與李娜娜)獨(dú)立地計(jì)算機(jī)檢索中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，輔以手工檢索相關(guān)專業(yè)期刊，根據(jù)檢索結(jié)果修正完善檢索策略，盡可能全面搜集相關(guān)文獻(xiàn)。檢索詞包括“糖尿病、DM、結(jié)核、TB、胸腺肽、胸腺五肽、胸腺素、胸腺多肽、胸腺刺激素、胸腺體液因子、胸腺生成素、胸腺噴丁、PEG-Tα1、diabetes mellitus、diabetes insipidus、DM、tuberculoses、tuberculosis、pulmonary tuberculosis、TB、Koch Disease、Kochs Disease、Koch's Disease、thymosin、thymopentin、thymopoietin pentapeptide、timunox、thymosins、thymalfasin、thymopolypeptides、thymostimulin、thymulin、thymopetidum、thymopeptides、thymopeptide、thymopoietin、thymic humoral factor、prothymosin、thymic polypeptide、thymopoietin polypeptide、thymins、polyethylene glycol thymosin alpha1、PEG-Tα1、active thymus factor、thymustimulin、thymic factor、thymulin、serum thymic factor、thymuline、nonathymulin、thymic serum factor、thymopoietins”；中英文數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方(Wanfang)、Web of Science(ISI)、Pubmed、Embase (建庫(kù)-2017年10月20日)及Cochrane Library臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)(CENTRAL，2017年第10期)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病合并肺結(jié)核(符合糖尿病和肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)),無(wú)嚴(yán)重心、肝、腎疾患，無(wú)合并其它免疫功能低下性疾病，近3個(gè)月未接受免疫抑制劑治療；②干預(yù)措施為胸腺肽或衍生制劑；試驗(yàn)組：胸腺肽聯(lián)合化療組；對(duì)照組：?jiǎn)渭兓熃M，包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇及鏈霉素等聯(lián)合構(gòu)建的化療方案；③結(jié)局指標(biāo)包括痰菌轉(zhuǎn)陰、病灶吸收、空洞閉合及藥物不良反應(yīng)；④研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括報(bào)告“隨機(jī)”二字的所有研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)文獻(xiàn)；②無(wú)詳細(xì)數(shù)據(jù)的成果、會(huì)議摘要及普通綜述；③無(wú)關(guān)研究包括非糖尿病并肺結(jié)核及非胸腺肽治療研究；④非隨機(jī)對(duì)照研究；⑤未被CBM收錄的刊物；⑥無(wú)痰菌轉(zhuǎn)陰、病灶吸收、空洞閉合及藥物不良反應(yīng)指標(biāo)文獻(xiàn)。

1.3 療效評(píng)價(jià)指標(biāo) 依據(jù)1982年全國(guó)結(jié)核病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的標(biāo)準(zhǔn)[16]判定療效：①痰菌轉(zhuǎn)陰：連續(xù)2個(gè)月痰菌陰性，且不再?gòu)?fù)陽(yáng)；②病灶吸收；病變范圍以所有X線/CT表現(xiàn)病灶相加后所占肺野數(shù)計(jì)算；病灶吸收包括完全吸收、顯著吸收和吸收；完全吸收：病灶完全吸收；顯著吸收：病灶吸收面積≥原病灶1/2；吸收：病灶吸收面積<原病灶1/2；③空洞閉合：空洞閉合或阻塞閉合。采用白細(xì)胞或血小板減少、胃腸道反應(yīng)及肝功能損害等評(píng)價(jià)藥物安全性。

1.4 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane RCT研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具(5.1.0版)[17]評(píng)價(jià)納入研究方法學(xué)質(zhì)量。評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生方式；②分配方案的隱藏；③盲法實(shí)施(對(duì)受試者，實(shí)施者及結(jié)果測(cè)評(píng)者)；④隨訪是否完整；⑤選擇性報(bào)道結(jié)果；⑥其他偏倚來(lái)源評(píng)價(jià)(試驗(yàn)與對(duì)照組間基線是否具有可比性)。

1.5 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名評(píng)價(jià)員(李娜娜與胡洋)根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立篩選及評(píng)價(jià)文獻(xiàn)，篩選與評(píng)價(jià)中的分歧與第三方(陳玲)討論解決。

1.6 資料提取 依據(jù)PICO原則(P：研究對(duì)象；I：干預(yù)措施；C：研究對(duì)照；O：研究結(jié)果)設(shè)計(jì)資料提取表格，由兩名評(píng)價(jià)員(汪成瓊與王永梅)獨(dú)立提取數(shù)據(jù)。提取數(shù)據(jù)包括文獻(xiàn)出處、研究地域、社會(huì)人口學(xué)特征、試驗(yàn)組及對(duì)照組病例數(shù)，藥品名稱、劑量、用藥時(shí)間、療程及用藥路徑，治療時(shí)間，痰菌轉(zhuǎn)陰、病灶吸收及空洞閉合等主要結(jié)局指標(biāo)；白細(xì)胞或血小板減少、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、皮疹及關(guān)節(jié)疼痛等藥物不良反應(yīng)。

1.7 統(tǒng)計(jì)分析 采用RevMan 5.3進(jìn)行Meta分析，二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(Relative risk,RR)及其95%CI進(jìn)行描述。采用χ2檢驗(yàn)各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，如I2<50%為異質(zhì)性較低或異質(zhì)性可接受，如I2≥50%則為異質(zhì)性較高；對(duì)臨床療效指標(biāo)，按照整體低估臨床療效策略，均采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并指標(biāo)[18]；不能低估不良反應(yīng)，因此根據(jù)異質(zhì)性高低采用不同的效應(yīng)模型進(jìn)行評(píng)估，如無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性或異質(zhì)性可接受(I2<50%)則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并；納入超過(guò)10個(gè)研究，采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚，并判斷高估、低估及有無(wú)偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果 共檢索207條文獻(xiàn)記錄(見圖1)，閱讀題目排除重復(fù)文獻(xiàn)，納入110篇；閱讀摘要排除會(huì)議摘要、成果、綜述，納入58篇全文；閱讀全文排除病例對(duì)照、無(wú)結(jié)果指標(biāo)研究等，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的41個(gè)RCT[14-15,19-57]。

圖1 納入研究檢索結(jié)果及篩選流程圖

2.2 納入研究基本特征 納入來(lái)自廣東、河北及天津等21個(gè)省市2000～2017年間發(fā)表的41個(gè)RCT (見表1)。納入4 002例糖尿病并肺結(jié)核患者，年齡為16～88歲；試驗(yàn)組2 012例；對(duì)照組1 990例。胸腺肽類藥物包括胸腺肽、胸腺肽α1及胸腺五肽；21個(gè)研究[14-15,30,33-37,39-40,42,44-45,49-55,57]報(bào)告使用胸腺α1聯(lián)合化療,各有10個(gè)研究報(bào)告使用胸腺肽聯(lián)合化療[19-23,25-26,29,43,48]及胸腺五肽聯(lián)合化療[24,27-28,31-32,38,41,46-47,58]。胸腺肽α1常用劑量為1.6 mg/次，2次/周，皮下注射3～6月；胸腺肽為10～80 mg/d，1次/d，靜脈滴注或肌肉注射治療1～18月；胸腺五肽為1～2 mg/次，1次/2 d，靜脈滴注或肌肉注射1～6月?；煼桨笧楫悷熾?利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇(鏈霉素)強(qiáng)化治療2～3月，異煙肼+利福平(吡嗪酰胺+乙胺丁醇)鞏固治療4～10月[2-3HRZE(S)/4-10HR(ZE)]。采用痰菌轉(zhuǎn)陰、病灶吸收及空洞閉合等評(píng)價(jià)臨床療效；采用粒細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害等指標(biāo)評(píng)價(jià)安全性。

表1納入研究基本特征

文獻(xiàn)出處地區(qū)研究對(duì)象試驗(yàn)對(duì)照男女年齡干預(yù)措施試驗(yàn)組藥物劑量/療程,給藥方式對(duì)照組治療時(shí)間研究指標(biāo)O1O2O3 盧水英2000[19]廣東3530501538～67胸腺肽60mg/qd/9M,ivggt/imHRE,9M9個(gè)月O1-史慧敏2002[20]河南 4341642035～76胸腺肽40mg/qd/9M,ivggt3HRZS/9HR9個(gè)月O1--向娥2006[21]湖北4640473935～65胸腺肽80mg/qd/6M,ivggt2HRZ/4HR6個(gè)月O1O2O3駱歡2009[22]廣東4036463042～84胸腺肽100mg/qd/1M,ivggtHRZES 9-12M1個(gè)月O1O2O3于晶2009[23]吉林5147762231～65胸腺肽80mg/qd/6M,ivggt2HRZ/4HR6個(gè)月O1O2O3劉俊婷2010[24]遼寧4848603634～70胸腺五肽2mg/qod/3M,im2HRZE(S)/4HR3個(gè)月O1O2-劉衛(wèi)民2010[25]新疆88871165935～69胸腺肽40mg/qd/6M,ivggt/im左氧+化療6個(gè)月O1-O3周鴻雁2011[26]云南4242493532～74胸腺肽40mg/qd/9M,-3HRZE/6HRE9個(gè)月O1O2O3杜永國(guó)2012[27]海南1081081417535～77胸腺五肽1mg/qod/2M,im2HRZE(S)/7HR2個(gè)月O1O2-王愛輝2012[28]河北6060685230～72胸腺五肽1mg/qd/2M,ivggt/imHRZES6個(gè)月O1O2-徐梯2012[29]浙江4544632660～87胸腺肽15mg/qd/1M,imHRE1個(gè)月O1O2O3楊朝暉2012[30]浙江4849653216～69胸腺肽α11.6mg/biw/3M,ih2HRZE/4HR3個(gè)月-O2-李娜2013[31]山東4343523442～80胸腺五肽1mg/qod/1M,im2HRZE(S)/7HR1個(gè)月O1O2-王愛輝2013[32]河北8080946630～72胸腺五肽1mg/qd/2M,im/ivggtHRZES2個(gè)月O1--高香平2014[33]山西4849653216～69胸腺肽α11.6mg,1次/2W,3M,ih2HRZE/4HR3個(gè)月-O2-劉純鋼2014[34]湖北38385422-胸腺肽α11.6mg/biw,6M,ih2HRZE/4HR6個(gè)月O1O2O3劉建春2014[35]河北4743434742～66胸腺肽α120mg/qd/3M,ih2HRZE/4HR3個(gè)月O1O2O3劉鵬霄2014[36]河南4444563220～72胸腺肽α11.6mg/biw/6M,ih2HRZE/4HR6個(gè)月O1O2-王典2014[37]河南3030352515～69胸腺肽α11.6mg/biw/3M,ihHRZE3個(gè)月-O2-王彥芹2014[38]山東86861046852～77胸腺五肽1mg/qod/1M,im2HRZE(S)/7HR1個(gè)月-O2-張漢2014[39]廣東4545543616～72胸腺肽α11.6mg/biw/3M,ih2HRZE/4HR3個(gè)月-O2-趙堅(jiān)峰2014[40]浙江4545---胸腺肽α11.6mg/biw/6M,ih2HRZES/4HRZE6個(gè)月O1--董璇2015[14]湖北2727302460～75胸腺肽α11.6mg/biw/6M,ih2HRZES/1HRZE/5HRZE6個(gè)月O1-O3郭文霞2015[41]河北75757971-胸腺五肽1mg/qd/2M,ivggtHRZES2個(gè)月O1--李清旺2015[42]天津5757555920～73胸腺肽α11.6mg/biw/6M,ih2HRZE/4HR6個(gè)月-O2-司果2015[43]四川35405025-胸腺肽10mg/qd/6M,im2SHRZE/1HRZE/5HRE6個(gè)月O1O2-王玉蓮2015[44]黑龍江3535---胸腺肽α16MHRZE6個(gè)月-O2-薛峰2015[45]甘肅5050693132～59胸腺肽α11.6mg/biw/3M,ih2HRZE/4HR3個(gè)月O1--楊忠2015[46]湖南5454604819～72胸腺五肽1mg/qod/2M,imHRZES2個(gè)月O1O2-鐘殿海2015[47]黑龍江6161655735～71胸腺五肽1mg/qd/2M,ivggt 3HRZE/6HRE2個(gè)月O1--鐘煥華2015[48]廣東12012012211835～75胸腺肽40mg/qd/4M,po2HRZE/10HR4個(gè)月O1--周耀南2015[49]廣西5050604020～71胸腺肽α11.6mg/biw/3M,ih2HRZE/4HR3個(gè)月-O2-鄧雯秋2016[50]四川4242493531～88胸腺肽α11.6mg/biw/3M,ih2HRZE/4HR3個(gè)月-O2-李沛軍2016[51]青海5555694118～69胸腺肽α11.6mg/biw/3M,ih2HRZE/4HR3個(gè)月-O2-劉常路2016[52]天津2525292120～73胸腺肽α11.6mg/biw/6M,ih2HRZE/4HR6個(gè)月O1O2-呂月秋2016[53]遼寧3433412621～72胸腺肽α11.6mg/biw/6M,ih2HRZ(E)S/4HR6個(gè)月O1O2O3彭曄2016[54]內(nèi)蒙古3535412946～79胸腺肽α11.6mg/biw/6M,ihHRZE6個(gè)月-O2-宋立彬2016[55]遼寧2525302021～65胸腺肽α11.6mg/biw/6M,ih2HRZE/4HR6個(gè)月-O2-楊麗2016[56]新疆6564597042～65胸腺五肽1mg/qod/6M,im2HRZE/4HR6個(gè)月-O2-朱洪坤2016[57]江蘇2626282434～72胸腺肽α11.6mg/biw/6M,ihHRZE6個(gè)月-O2-蔣紅球2017[15]吉林3131392353～79胸腺肽α11.6mg/biw/3M,ih2HRZE/4HR3個(gè)月O1O2O3

qd:1次/d；qod:隔日1次；biw:每周兩次；ivggt:靜脈滴注；im:肌注；ih:皮下注射；po:口服；O1:痰菌轉(zhuǎn)陰；O2:病灶吸收；O3:空洞閉合；HR:異煙肼+利福平；HRE:異煙肼+利福平+乙胺丁醇；HRZE:異煙肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇；HRZES:異煙肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇+鏈霉素；-:不清楚。

2.3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入41個(gè)RCT(見圖2)，僅15個(gè)研究[15,31,33-35,37,38,40-43,48,51,52,57]報(bào)告采用隨機(jī)數(shù)字表法產(chǎn)生隨機(jī)序列；所有研究均未描述分配方案是否隱藏、盲法實(shí)施情況；納入研究均無(wú)失訪，數(shù)據(jù)完整，且無(wú)選擇性報(bào)道結(jié)果；僅2個(gè)研究[20-21]基線不清楚，其余研究基線均具有可比性。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2.4 臨床療效評(píng)價(jià) 參照1982年全國(guó)結(jié)核病防治會(huì)議療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，采用痰菌轉(zhuǎn)陰、病灶吸收及空洞閉合評(píng)價(jià)臨床療效；因治療時(shí)間為臨床異質(zhì)性的主要來(lái)源，因此依據(jù)不同治療時(shí)間實(shí)施亞組分析，探討不同治療時(shí)間對(duì)臨床療效的影響。

2.4.1 痰菌轉(zhuǎn)陰 納入25個(gè)研究[14,15,19-26,28,29,31,

32,34-36,40,41,43,46-48,52,53]2 491例患者報(bào)告痰菌轉(zhuǎn)陰，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果表明胸腺肽輔助化療能顯著提高患者痰菌轉(zhuǎn)陰率[RR=1.31,95%CI(1.24,1.38),P<0.000 01]。亞組分析結(jié)果表明胸腺肽輔助化療1、2、3、6個(gè)月，其痰菌轉(zhuǎn)陰合并效應(yīng)值分別為1.47，95%CI(1.26,1.72)、1.26，95%CI(1.15,1.37)、1.32，95%CI(1.12,1.57) 和1.33，95%CI(1.22,1.45)，在兩組間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見圖3)。

2.4.2 病灶吸收 納入33個(gè)研究[15,19,21-24,26-31,

33-39,42-46,48-52,54-57]3 200例患者報(bào)告肺部病灶吸收，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果表明胸腺肽能顯著提高患者肺部病灶吸收[RR=1.25,95%CI (1.18,1.32),P<0.000 01]。亞組分析結(jié)果表明胸腺肽輔助化療1、2、3、6個(gè)月，其肺部病灶吸收合并效應(yīng)量分別為1.36，95%CI(1.14,1.61)、1.39，95%CI(1.15,1.69)、1.26，95%CI(1.18,1.33) 和1.17，95%CI(1.06,1.28)，在兩組間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見圖4)。

圖3 聯(lián)合化療與單純化療比較痰菌轉(zhuǎn)陰的Meta分析

圖4 聯(lián)合化療與單純化療比較病灶吸收的Meta分析

2.4.3 空洞閉合 納入11個(gè)研究[14,15,21-23,25,26,29,

34,35,53]957例患者報(bào)告空洞閉合率，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果表明胸腺肽能顯著改善肺部空洞閉合[RR=1.60,95%CI(1.22,2.10),P=0.000 6]。亞組分析結(jié)果表明胸腺肽輔助化療1和9個(gè)月，其肺部病灶吸收合并效應(yīng)量分別為2.18，95%CI(1.35,3.53)和7.67，95%CI(2.49,23.60)，在兩組間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見圖5)。

圖5 聯(lián)合化療與單純化療比較空洞閉合的Meta分析

2.5 不良反應(yīng) 納入41個(gè)研究，9個(gè)研究[14,19,21,24,26,27,31,35,43,48,53]報(bào)告白細(xì)胞減少、血小板減少、肝功能損害、胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹脹)、皮疹、關(guān)節(jié)疼痛等不良反應(yīng)。異質(zhì)性均可接受(I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型合并胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、皮疹合并效應(yīng)量，對(duì)白細(xì)胞減少、血小板減少、關(guān)節(jié)疼痛采用森林圖的方式進(jìn)行展示完整數(shù)據(jù)展示。結(jié)果顯示白細(xì)胞減少、血小板減少、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、皮疹及關(guān)節(jié)疼痛發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)在兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見圖6)。

圖6 聯(lián)合化療與單純化療比較不良反應(yīng)的Meta分析

2.6 發(fā)表偏倚分析 在痰菌轉(zhuǎn)陰、病灶吸收及空洞閉合等Meta分析中，納入超過(guò)10個(gè)研究，故采用漏斗圖判斷發(fā)表偏倚(見圖7)。結(jié)果痰菌轉(zhuǎn)陰漏斗圖中有2個(gè)研究[23,48]位于倒漏斗左外側(cè)和1個(gè)研究[20位于倒漏斗右外側(cè)，提示痰菌轉(zhuǎn)陰有高估有低估；病灶吸收有四個(gè)研究[21,26-27,54]位于倒漏斗左外側(cè)，提示病灶吸收被低估；空洞閉合有兩個(gè)研究[14,23]位于倒漏斗左外側(cè)，提示空洞閉合被低估。

○治療1月后痰菌轉(zhuǎn)陰;□治療3月后痰菌轉(zhuǎn)陰；+治療9月后痰菌轉(zhuǎn)陰：◇治療2月后痰菌轉(zhuǎn)陰；×治療6月后痰菌轉(zhuǎn)陰。A.痰菌轉(zhuǎn)陰；B.病灶吸收；C.空洞閉合。圖7 發(fā)表偏倚分析

3 討論

本研究納入國(guó)內(nèi)21個(gè)省市2000～2017年間發(fā)表的41個(gè)RCT[14,15,19-57]，4 002例糖尿病并肺結(jié)核患者，年齡為16～86歲；干預(yù)措施包括胸腺肽α1、胸腺肽及胸腺五肽；胸腺肽α1常用劑量為1.6 mg，2次/周，皮下注射3～6月；胸腺肽為40～80 mg，靜脈滴注或肌肉注射2～3月；胸腺五肽為1～2 mg，隔日1次，靜脈滴注或肌肉注射1～6月；結(jié)果表明不同類型胸腺肽，其用藥劑量相對(duì)穩(wěn)定，但用藥時(shí)間差異較大，存在臨床異質(zhì)性。采用痰菌轉(zhuǎn)陰、肺部病灶吸收、空洞閉合及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)胸腺肽輔助化療后的療效及安全性。

胸腺肽是重要的免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，廣泛應(yīng)用于輔助治療各種慢性感染性疾病[13,58-61]。輔助化療糖尿病并肺結(jié)核能否有效提高臨床療效，目前無(wú)有力證據(jù)予以證實(shí)。本研究納入25個(gè)RCT[14,15,19-26,28,29,31,32,34-36,40,41,43,46-48,52-53]2 491例患者評(píng)估胸腺肽能否改善痰菌轉(zhuǎn)陰率，Meta分析結(jié)果表明胸腺肽輔助化療能顯著提高患者痰菌轉(zhuǎn)陰率，提示胸腺肽能提高結(jié)核桿菌清除率，但其治療時(shí)間存在臨床異質(zhì)性，故采用亞組分析揭示不同治療時(shí)間對(duì)痰菌轉(zhuǎn)陰率的影響，探索最佳治療時(shí)間。亞組分析結(jié)果表明胸腺肽輔助化療1、2、3及6月后均能提高痰菌轉(zhuǎn)陰率。Meta分析中，納入研究數(shù)量及樣本量能滿足評(píng)價(jià)，且采用隨機(jī)效應(yīng)模型低估合并值；但大部分研究的方法學(xué)偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚，這削弱了研究結(jié)局的可靠性。因此本研究認(rèn)為胸腺肽輔助化療可能提高痰菌轉(zhuǎn)陰率。本研究納入33個(gè)RCT[15,19,21-24,26-31,33-39,42-46,48-52,54-57]3 200例患者評(píng)價(jià)胸腺肽輔助化療能否改善患者治療后病灶吸收。結(jié)果表明胸腺肽能改善肺部病灶吸收，而進(jìn)一步亞組分析結(jié)果揭示治療1、2、3及6月均能改善肺部病灶吸收；納入11個(gè)RCT[14,15,21-23,25,26,29,34,35,53]957例患者評(píng)估空洞閉合率，表明胸腺肽能提高空洞閉合率；亞組分析結(jié)果揭示僅治療1、9月能提高空洞閉合率。綜合研究結(jié)果表明胸腺肽能提高痰菌轉(zhuǎn)陰、病灶吸收和空洞閉合率，且僅治療1個(gè)月即可改善上述指標(biāo)。相關(guān)研究報(bào)道[62]胸腺肽輔助化療耐多藥肺結(jié)核，能顯著提高痰菌轉(zhuǎn)陰率，同時(shí)改善肺部病灶吸收和空洞閉合；另有余國(guó)平等研究[63-64]報(bào)告胸腺肽α1輔助治療老年單純性肺結(jié)核，能顯著提高痰菌轉(zhuǎn)陰，以上研究結(jié)論間接支持胸腺肽輔助化療能提高糖尿病并肺結(jié)核患者的痰菌轉(zhuǎn)陰率，改善其病灶吸收和空洞閉合。另外，胸腺肽為高成本藥品，亞組分析結(jié)果揭示僅治療1月均可能改善痰菌轉(zhuǎn)陰、病灶吸收及空洞閉合，如能證實(shí)僅治療1個(gè)月即能顯著提高患者臨床療效，這將大大降低治療成本，但該結(jié)論尚需深入研究予以證實(shí)。

相關(guān)研究表明[61,65-66]胸腺肽輔助化療晚期肺癌、單純性肺結(jié)核、COPD急性加重期，也未增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。本研究納入9個(gè)RCT[14,21,24,26,27,31,35,43,53]報(bào)告藥物不良反應(yīng)，Meta及描述性分析表明白細(xì)胞和血小板減少、胃腸道反應(yīng)、肝損害、皮疹及關(guān)節(jié)疼痛在胸腺肽聯(lián)合化療與單純化療間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示胸腺肽輔助化療尚未增加藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。但納入研究數(shù)量及樣本量小，且納入大部分研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚，可能導(dǎo)致低估治療風(fēng)險(xiǎn)，因此該結(jié)論尚需高質(zhì)量證據(jù)予以證實(shí)。

本研究局限性：①本研究未檢索非英及非中文數(shù)據(jù)庫(kù)，可能存在潛在的語(yǔ)言偏倚；②納入大部分研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚，尤其未清楚描述隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏及盲法實(shí)施；③本研究納入胸腺肽、胸腺肽α1及胸腺五肽3種胸腺肽類藥物，其療效可能存在差異，尚需進(jìn)一步研究予以揭示。

綜上表明胸腺肽輔助化療糖尿病并肺結(jié)核可能提高痰菌轉(zhuǎn)陰率，改善病灶吸收及空洞閉合，且未增加血液、胃腸道等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。僅治療1月即可改善痰菌轉(zhuǎn)陰、病灶吸收及空洞閉合,提示其治療1個(gè)月可能為有效治療時(shí)間。然而不同胸腺肽間的療效差異，其劑量、療程與療效的關(guān)系依然不清楚，且大部分研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚。因此其療效差異、安全性、最佳劑量及治療時(shí)間等尚需的大樣本規(guī)范性研究予以證實(shí)。