肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥患者心臟外科手術(shù)期間抗凝治療

于 坤，梁碧霞，劉明政，呂 峰，高國棟，胡 強(qiáng)，秦春妮，黑飛龍

接受肝素治療的患者中，肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin－induced thrombocytopenia，HIT）發(fā)生率 0．1%～5．0%［1］，這些患者在心臟手術(shù)期間的抗凝藥物選擇面臨風(fēng)險(xiǎn)。HIT是由普通肝素或低分子肝素引發(fā)的血小板異常激活狀態(tài)，臨床表現(xiàn)為一過性或進(jìn)行性血小板減少，伴或不伴病理性血栓形成［2］。I型非免疫介導(dǎo)反應(yīng)較為常見，不需要特殊處理；Ⅱ型即通常所說的HIT，為免疫介導(dǎo)的，涉及肝素－血小板因子4（platelet factor，PF4）復(fù)合物的形

成，常出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，當(dāng)患者再次接受肝素治療時(shí)，HIT于短時(shí)間內(nèi)迅速出現(xiàn)，會(huì)引起嚴(yán)重的血栓栓塞并發(fā)癥［3］。高度懷疑HIT的患者，應(yīng)盡量避免一切潛在的肝素來源，特別是免疫介導(dǎo)、肝素抗體直接與肝素PF4復(fù)合體結(jié)合的Ⅱ型HIT患者，應(yīng)選擇其他肝素替代藥物抗凝。

1 病歷資料

1．1 研究對(duì)象 選擇2015年1月至2017年12月在本院行心臟外科手術(shù)、因術(shù)前診斷HIT而使用直接凝血酶抑制劑（direct thrombin inhibitors，DTI）抗凝的患者3例。

1．2 患者術(shù)前病情及診斷治療狀況

1．2．1 患者1 2周前外院冠脈造影示冠心病，住院擬行經(jīng)皮冠脈介入治療，入院后心絞痛反復(fù)發(fā)作隨即泵入硝酸甘油，依諾肝素治療，改善不明顯，期間病情惡化，查肌鈣蛋白進(jìn)行性升高，心電圖示V3～V6導(dǎo)聯(lián)ST壓低，診斷急性非ST段抬高性心肌梗塞（KilliPⅠ級(jí)），當(dāng)日行冠脈造影提示三支病變。轉(zhuǎn)外科擬行冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG），遂停用氯吡格雷和替羅非班抗血小板治療，以依諾肝素0．6 ml q12皮下注射，3日后發(fā)現(xiàn)血小板進(jìn)行性下降。

1．2．2 患者2 惡化性勞力性＋自發(fā)性心絞痛入院后，給予依諾肝素和抗血小板治療，2日后行冠脈造影提示三支病變，轉(zhuǎn)外科擬行CABG，等待手術(shù)期間繼續(xù)低分子肝素治療，伴隨血小板進(jìn)行性下降。

1．2．3 患者3 3周前本院行冠脈造影提示三支病變，血常規(guī)結(jié)果正常。此次患者再次入院擬行CABG。遂?？寡“搴桶⑺酒チ种委?，以那曲肝素0．6 ml q12皮下注射，當(dāng)晚心絞痛發(fā)作，次日血常規(guī)結(jié)果顯示血小板較前急劇下降，之后兩日復(fù)查，血小板進(jìn)行性下降。

上述患者考慮HIT的可能，遂停用肝素，檢查PF4／肝素復(fù)合物抗體，以替格瑞洛和阿司匹林治療。依據(jù)4Ts評(píng)分［4］（血小板減少程度，減少發(fā)生時(shí)間，引發(fā)減少的其他原因，血栓形成或其他后遺癥），上述3例患者評(píng)分均≥6分，而且PF4／肝素復(fù)合物抗體陽性，診斷HIT。3例患者術(shù)前一般情況及診斷依據(jù)見表1。

1．3 實(shí)施手術(shù)及術(shù)中抗凝策略 為了減輕對(duì)機(jī)體凝血系統(tǒng)的干擾，避免抗凝不足或過量，3例患者均在全麻下實(shí)施非停跳冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（off pump coronary artery bypass，OPCAB），橋血管為左乳內(nèi)動(dòng)脈和大隱靜脈。在大隱靜脈和乳內(nèi)動(dòng)脈游離即將結(jié)束時(shí)，患者1通過中心靜脈給予比伐盧定全身抗凝，動(dòng)靜脈壓力傳感器沖洗鹽水加入阿加曲班，自體血液回收裝置抗凝劑用阿加曲班?；颊?和患者3全身抗凝、壓力傳感器沖洗鹽水抗凝以及自體血液回收抗凝均使用阿加曲班。監(jiān)測活化凝血時(shí)間（activated clotting time，ACT），活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT），維持 ACT＞300 s。 具體使用方法、劑量、監(jiān)測值等見表2。

2 結(jié) 果

2．1 一般情況 3例患者麻醉及手術(shù)過程平穩(wěn)，術(shù)中抗凝充分、未發(fā)生凝血、血栓形成現(xiàn)象。術(shù)畢測量血管橋流量和血流搏動(dòng)指數(shù)滿意，術(shù)后24 h內(nèi)給予阿司匹林和氯吡格雷抗凝治療。3例患者住院期間未發(fā)生不良事件，痊愈出院。見表3。

2．2 圍術(shù)期出血量及血制品用量 使用比伐盧定患者術(shù)中失血量和術(shù)后胸液量較少，未使用任何血制品；使用阿加曲班的2例患者術(shù)后胸液量較多，均使用了血制品。見表4。

表1 術(shù)前一般情況及診斷依據(jù)

表2 手術(shù)期間抗凝策略

表3 患者術(shù)后恢復(fù)情況

表4 圍術(shù)期出血及血制品用量

3 討 論

HIT發(fā)病機(jī)制涉及肝素－PF4復(fù)合物的形成，PF4由巨核細(xì)胞合成儲(chǔ)存于巨核細(xì)胞和血小板a顆粒中，帶正電荷，與帶負(fù)電荷的肝素結(jié)合，PF4構(gòu)象改變，暴露出新的抗原決定簇，誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，并與IgG抗體結(jié)合。該復(fù)合物可以激活血小板，使活化的血小板進(jìn)一步釋放PF4，形成瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)，大量血小板被消耗；同時(shí)，免疫復(fù)合物還可刺激單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，促使其釋放組織因子，引起內(nèi)皮損傷，刺激凝血酶的生成，引起血小板的聚集和血栓形成［1－3］。

本組3例術(shù)前診斷HIT患者均為冠心病患者，由于入院后均存在不穩(wěn)定心絞痛，使用低分子肝素治療，期間1例發(fā)生急性心肌梗塞；冠脈造影使用普通肝素，等待外科手術(shù)使用低分子肝素抗凝，治療過程中血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)血小板進(jìn)行性下降，懷疑HIT，4Ts評(píng)分均為高分值，結(jié)合HIT抗體檢測陽性，從而確診HIT。目前臨床診斷HIT的主要依據(jù)是“4Ts”評(píng)分系統(tǒng)［4］，對(duì)于高分的患者進(jìn)一步行HIT抗體或血小板功能監(jiān)測。一旦被診斷HIT，肝素應(yīng)該停止使用，并及早進(jìn)行替代性抗凝治療。

文獻(xiàn)報(bào)道HIT一般有3種發(fā)病形式：經(jīng)典型、速發(fā)型、遲發(fā)型［1，5］。 約 60%的患者呈經(jīng)典型，PLT 于用藥4 d后開始減少。30%的患者表現(xiàn)為速發(fā)型，多因過去3個(gè)月內(nèi)接受過肝素治療，體內(nèi)殘余抗體，當(dāng)其再次使用肝素時(shí)，血小板迅速降低。二次暴露可能在3 d內(nèi)甚至數(shù)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)血小板急劇減少，由于血小板激活放大效應(yīng)，病情迅速進(jìn)展，短時(shí)間內(nèi)可引起四肢動(dòng)、靜脈血栓閉塞及心腦血管栓塞事件［6］。本組3例急需手術(shù)的患者術(shù)前已明確診斷HIT，術(shù)中使用肝素抗凝發(fā)生速發(fā)型HIT的可能性更大，此類HIT患者心臟手術(shù)術(shù)中抗凝藥物的選擇是治療的一個(gè)難點(diǎn)。

與肝素相比，DTI不被血小板所滅活，有抑制凝血酶誘發(fā)的血小板聚集的作用，且不與PF4結(jié)合，治療劑量下不會(huì)引起PLT減少和血小板減少癥，還能抑制血小板活化。因其半衰期短、起效快且與肝素?zé)o交叉反應(yīng)，是目前美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)的唯一用于治療HIT的藥物［7］。臨床常用的包括阿加曲班、比伐盧定、來匹盧定和達(dá)比加群等。目前國內(nèi)外已廣泛應(yīng)用于抗凝治療，但迄今為止在心臟外科領(lǐng)域的應(yīng)用仍然罕有報(bào)道。

阿加曲班是一種小分子可逆性DTI，靜脈注射給藥后1～3 h達(dá)到穩(wěn)定的抗凝水平，經(jīng)肝臟代謝，清除半衰期40～50 min，停藥后APTT在2～4 h內(nèi)恢復(fù)正常，但抑制凝血酶的作用能持續(xù)12～24 h。阿加曲班抗凝具有較好的量效關(guān)系，與APTT和ACT相關(guān)性良好，低劑量時(shí)使用APTT監(jiān)測，大劑量使用ACT監(jiān)測，行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)時(shí)使ACT維持在275～450 s［8］。 一項(xiàng)納入21例患者的回顧性研究總結(jié)了阿加曲班用于心外科手術(shù)的情況［9］，15例患者行 OPCAB，以 2～5 μg／（kg·min）劑量泵入，維持ACT 在 200～300 s，不足時(shí)推注 5 μg／kg，1 例患者術(shù)中ACT＜200 s時(shí)術(shù)野出現(xiàn)了血栓，1例ACT 278 s時(shí)靜脈橋和心包出現(xiàn)血栓，沒有患者術(shù)后發(fā)生凝血障礙。6例體外循環(huán)下手術(shù)，ACT維持在400 s以上，其中1例術(shù)中ACT降至350 s，術(shù)后發(fā)現(xiàn)泵內(nèi)有凝血塊，這6例患者圍術(shù)期均應(yīng)用大量血制品，其中3例術(shù)后發(fā)生凝血功能障礙。Fabrizio總結(jié)了近年來13例阿加曲班用于體外循環(huán)心臟手術(shù)的情況［10］，發(fā)現(xiàn)給藥方式和劑量差別較大，5 例以 2～60 μg／（kg·min）劑量持續(xù)泵入；7例先給一個(gè)負(fù)荷劑量100～350 μg／kg，之后以較低的維持劑量 2～25 μg／（kg·min）泵入。體外循環(huán)初始 ACT 253～999 s，術(shù)中400～1 000 s，手術(shù)結(jié)束后ACT恢復(fù)到基礎(chǔ)值的時(shí)間為6～29 h，3例發(fā)生氧合器內(nèi)凝血塊，總體圍術(shù)期血制品使用率高達(dá)85%以上?？梢夾CT監(jiān)測下阿加曲班在OPCAB中應(yīng)用是比較安全的，在體外循環(huán)手術(shù)中出現(xiàn)問題較多。美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)最近發(fā)表的臨床實(shí)踐指南，沒有將阿加曲班列為HIT患者心臟手術(shù)時(shí)替代肝素的推薦藥物。如果必須使用，應(yīng)維持ACT 500～600 s，盡量選擇微創(chuàng)手術(shù)以降低抗凝需要。為了盡可能減輕對(duì)機(jī)體凝血系統(tǒng)的干擾，避免體外循環(huán)中抗凝不足或過量，本組患者均在全麻下實(shí)施OPCAB，2例使用阿加曲班的患者術(shù)后胸液量較多，都使用了血制品。

比伐盧定是由20個(gè)氨基酸組成的多肽。通過特異性結(jié)合于凝血酶催化位點(diǎn)的陰離子外圍識(shí)別位點(diǎn)，起到直接抑制凝血酶的作用。而凝血酶可以通過緩慢酶解比伐盧定的肽鍵使其失活，之后凝血酶活性即可恢復(fù)，所以比伐盧定對(duì)凝血酶的抑制作用是可逆的、短暫的。靜脈注射比伐盧定可在5 min內(nèi)達(dá)到峰濃度，不依賴任何器官代謝，藥物清除與腎小球?yàn)V過率相關(guān)，腎功能正常者的半衰期為25 min。可延長正常人血漿APTT、凝血酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間，抑制血小板聚集，但不會(huì)增加血小板的反應(yīng)活性，當(dāng)比伐盧定的濃度≥0．1 ng／L時(shí)，劑量與APTT呈線性關(guān)系［11］。比伐盧定最初用于 OPCAB患者中，與肝素對(duì)比，術(shù)后3個(gè)月造影顯示冠脈血流量較高，隨后在 Smedira等［12］進(jìn)行的一項(xiàng)名為 EVOLU?TION OFF的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，評(píng)價(jià)了OP?CAB中應(yīng)用比伐盧定作抗凝的安全性及有效性。評(píng)價(jià)指標(biāo)包括死亡率、術(shù)后心肌梗塞，中風(fēng)、再次冠脈血運(yùn)重建。研究納入21家醫(yī)院共157例非HIT患者，移植操作前經(jīng)中心靜脈給0．75 mg／kg的負(fù)荷劑量，之后移植操作期間以 1．75 mg／（kg·h）的速度持續(xù)泵入，ACT監(jiān)測抗凝，目標(biāo)值300 s以上。與肝素組比較，手術(shù)時(shí)間、總失血量、因出血而致再手術(shù)、輸血量、術(shù)后7 d、30 d和90 d主要不良事件發(fā)生率方面無顯著差異。在前瞻性多中心“CHOOSE OFF”研究中［13］，比伐盧定應(yīng)用于HIT抗體陽性的 OPCAB患者，安全性和有效性與非HIT患者相似。與文獻(xiàn)報(bào)告一致，本組使用比伐盧定的1例患者手術(shù)過程順利，恢復(fù)良好。

鑒于比伐盧定在OPCAB中應(yīng)用，隨后在體外循環(huán)心臟手術(shù)中進(jìn)行了評(píng)估，主動(dòng)脈插管前通過中心靜脈給 1．5 mg／kg的負(fù)荷量，之后轉(zhuǎn)流期間以 2．5 mg／（kg·h）的速度持續(xù)泵入。用高嶺土ACT監(jiān)測抗凝，標(biāo)準(zhǔn)為目標(biāo)ACT為基礎(chǔ)值的2．5倍以上，不達(dá)標(biāo)追加50 mg／kg，預(yù)充液內(nèi)加入50 mg。使用上述標(biāo)準(zhǔn)抗凝方法，在開放性多中心隨機(jī)EVOLUTION ON試驗(yàn)中［14］，主要納入接受CABG手術(shù)或單瓣手術(shù)的低風(fēng)險(xiǎn)患者，比伐盧定抗凝治療與肝素／魚精蛋白組之間的安全性和有效性相似。在前瞻性研究CHOOSE ON試驗(yàn)中［15］，比伐盧定用于HIT的患者術(shù)中抗凝，盡管安全性和有效性方面的結(jié)果與上述幾項(xiàng)研究相似，但血制品使用率顯著增加。需要注意的是由于比伐盧定半衰期很短，盡量避免血液在血管橋內(nèi)、心包腔內(nèi)久置不動(dòng)，每隔10～15 min間斷性沖洗或吸走。避免血液在儲(chǔ)血室內(nèi)靜止不動(dòng)，心外吸引用自體血回收裝置替代。

DTI為急需心臟手術(shù)的HIT患者提供了術(shù)中新的抗凝選擇，然而目前缺乏大樣本的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，臨床應(yīng)用存在很多局限性：沒有有效拮抗劑，增加出血風(fēng)險(xiǎn)；抗凝監(jiān)測可信度有限，存在抗凝不充分形成血栓的風(fēng)險(xiǎn)，仍然需要進(jìn)一步研究，尋找解決方法。