體外循環(huán)心臟手術(shù)剩余機(jī)血超濾處理的前瞻性隊(duì)列研究

閆姝潔，樓 松

體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）心臟手術(shù)剩余機(jī)血（簡(jiǎn)稱“機(jī)血”）指心肺轉(zhuǎn)流停止、靜脈回流管路夾閉后CPB管路內(nèi)（包括儲(chǔ)血罐、氧合器、微栓濾器和各種管道內(nèi)）的剩余血液。對(duì)于成人手術(shù)常規(guī)管路，機(jī)血量為1 000～1 500 ml。美國(guó)胸心外科協(xié)會(huì)及心血管麻醉學(xué)會(huì)指南［1］將CPB剩余機(jī)血回輸列為IIa級(jí)推薦。關(guān)于機(jī)血的處理方式，各個(gè)心臟中心存在差異，2015年英國(guó)一項(xiàng)剩余機(jī)血［2］的調(diào)查研究顯示，3個(gè)中心直接回輸機(jī)血，19個(gè)中心將機(jī)血經(jīng)血液回收裝置洗滌處理后回輸洗滌紅細(xì)胞，而2個(gè)中心使用機(jī)血超濾血液濃縮處理后回輸，部分中心采用上述處理方式相組合。三種機(jī)血處理方式各有利弊，鑒于血液回收處理會(huì)同時(shí)將血漿、血小板洗滌清除，可能對(duì)患者凝血功能產(chǎn)生影響，阜外醫(yī)院目前采用直接回輸和超濾濃縮處理相結(jié)合的方式。超濾濃縮處理可在減輕液體負(fù)荷同時(shí)最大程度保留血小板和凝血因子，其缺點(diǎn)在于超濾可能會(huì)增加血液破壞，增高術(shù)后血漿游離血紅蛋白（plasma free hemoglobin，PFHb），影響術(shù)后腎功能。 本研究為前瞻性隊(duì)列研究，考察機(jī)血經(jīng)超濾處理是否可有效提高患者回輸后血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、減少回輸量及其回輸后對(duì)患者PFHb和術(shù)后腎功能的影響。

1 資料與方法

1．1 研究設(shè)計(jì)和研究對(duì)象 本研究為前瞻性隊(duì)列研究。選取2017年1月至2017年5月于阜外醫(yī)院行擇期低溫CPB心臟直視手術(shù)患者60例，入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②擇期CPB心臟手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①二次手術(shù)、急診手術(shù)；②低溫停循環(huán)手術(shù)；③機(jī)血未輸注完成。兩名灌注醫(yī)師分別采取不同的機(jī)血處理方式，機(jī)血直接回輸組（即對(duì)照組）30例，機(jī)血超濾（即超濾組）30例。CPB停止后患者管理及治療處理由麻醉醫(yī)師和術(shù)后恢復(fù)室醫(yī)師決定，不受研究人員影響。

1．2 樣本量計(jì)算 根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，對(duì)照組機(jī)血回輸后 Hb 增長(zhǎng)值（△Hb）為（11±5） g／L，取雙側(cè) α 0．05，把握度（1－β） 0．9，兩組差值為一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，估計(jì)樣本量為兩組各21例。因此，本研究采取樣本量?jī)山M各30例。

1．3 CPB方法和機(jī)血處理 CPB由 Stockert S5、Stockert S3、Stockert C5型（Sorin Group Deutsch Land GmbH，德國(guó)）或Jostra HL20型（Maquet Cardiopulmo?nary AG，瑞典）人工心肺機(jī)完成。CPB管路包括阜外成人型循環(huán)管路（天津塑料研究所，中國(guó)）、含血停搏液管路（天津塑料研究所，中國(guó)）、膜式氧合器（MAQUET VKMO 7800，德國(guó)；Medtronic Affinity，美國(guó)；SorinInspire，意大利）、動(dòng)脈微栓濾器（寧波菲拉爾醫(yī)療用品有限公司，中國(guó)）。CPB預(yù)充液總量為1 600 ml，包括復(fù)方電解質(zhì)注射液600 ml（石家莊四藥有限公司，中國(guó)）以及羥乙基淀粉130／0．4氯化鈉注射液（費(fèi)森尤斯，中國(guó)）或4%琥珀酰明膠（貝朗醫(yī)療，中國(guó)）1 000 ml。經(jīng)升主動(dòng)脈、上下腔靜脈或腔房管插管建立CPB。CPB結(jié)束后，2名灌注醫(yī)師分別采取不同的機(jī)血處理方式。

對(duì)照組（n＝30例）：心肺轉(zhuǎn)流停止、靜脈回流管路夾閉后，根據(jù)患者心功能及容量情況、依據(jù)麻醉醫(yī)師建議將機(jī)血經(jīng)主動(dòng)脈插管回輸給患者；魚(yú)精蛋白中和完畢、動(dòng)脈插管拔管后，將其剩余機(jī)血收集至輸血袋中經(jīng)患者外周靜脈回輸至患者。

超濾組（n＝30例）：心肺轉(zhuǎn)流停止、靜脈回流管路夾閉后，根據(jù)患者心功能及容量情況、依據(jù)麻醉醫(yī)師建議將機(jī)血經(jīng)主動(dòng)脈插管回輸給患者?；剌旈g歇應(yīng)用超濾器（SORIN，意大利）濃縮機(jī)血直至儲(chǔ)血罐液面為0 ml；魚(yú)精蛋白中和完畢、動(dòng)脈插管拔管后，將其余機(jī)血先經(jīng)超濾濃縮后收集于輸血袋中經(jīng)患者外周靜脈回輸至患者。為減少血液破壞，超濾時(shí)流量設(shè)定于＜500 ml／min。

1．4 臨床終點(diǎn)和數(shù)據(jù)收集

1．4．1 主要臨床終點(diǎn) 機(jī)血回輸前后患者Hb和△Hb。次要臨床終點(diǎn)：①機(jī)血回輸量，包括經(jīng)動(dòng)脈插管回輸及收集于輸血袋中的液體量總和。②機(jī)血回輸前后患者PFHb和PFHb增長(zhǎng)值（△PFHb）；③術(shù)后3日內(nèi)血清肌酐（creatinine，Cr）增長(zhǎng)率；④術(shù)后急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）［按照 KDIGO（Kidney Disease Improving Global Outcomes）診斷標(biāo)準(zhǔn)，48 h Cr增加≥26．4 μmol／L 或 Cr增加≥50%或尿量＜0．5 ml／（kg·h），＞6 h］發(fā)生率；⑤術(shù)后 24 h引流量；⑥術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間。

1．4．2 收集患者基本信息 患者性別、年齡、身高、體重、手術(shù)種類(lèi)、術(shù)前射血分?jǐn)?shù)（ejection fraction，EF）值、CPB 前血液學(xué)檢查：Hb、紅細(xì)胞比容（hema?tocrit value，HCT）、PFHb、Cr；CPB 信息：轉(zhuǎn)機(jī)時(shí)間、阻斷時(shí)間、轉(zhuǎn)中最低鼻咽溫、轉(zhuǎn)中最低膀胱溫、膜肺型號(hào)、轉(zhuǎn)中最低Hb、轉(zhuǎn)中紅細(xì)胞輸注量、轉(zhuǎn)中超濾量、轉(zhuǎn)中尿量、停機(jī)時(shí)儲(chǔ)血罐中血液容量；CPB停機(jī)時(shí)血液學(xué)檢查：Hb、HCT、PFHb、機(jī)血回輸量、機(jī)血Hb、機(jī)血PFHb、機(jī)血超濾量；機(jī)血輸注完畢后血液學(xué)檢查：Hb、HCT、PFHb；術(shù)后：機(jī)械通氣時(shí)間、術(shù)后24 h引流量、術(shù)后48 h Cr峰值以及術(shù)后3 h、12 h、24 h Hb及HCT值。并隨訪患者至出院，記錄患者死亡及其它主要并發(fā)癥發(fā)生情況，包括二次開(kāi)胸手術(shù)、術(shù)后低心排出量綜合征并應(yīng)用主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏或體外膜肺氧合、延遲氣管拔管（即機(jī)械通氣時(shí)間＞48 h）、術(shù)后應(yīng)用持續(xù)腎臟替代治療和術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥（腦卒中或昏迷）。

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 23．0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位間距表示，兩組間比較采用Mann－Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示，兩組間比較采用Fisher精確檢驗(yàn)。P＜0．05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2．1 基線資料 兩組患者基本信息、手術(shù)類(lèi)型和轉(zhuǎn)中情況見(jiàn)表1。兩組轉(zhuǎn)前、轉(zhuǎn)中各項(xiàng)臨床參數(shù)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2．2 剩余機(jī)血處理 超濾組在停機(jī)后超濾濃縮剩余機(jī)血，機(jī)血回輸量少于對(duì)照組（P＜0．001）。比較兩組回輸血成分，超濾組回輸血Hb高于對(duì)照組（P＜0．001），PFHb 也高于對(duì)照組（P＜0．001），兩組間回輸血電解質(zhì)含量無(wú)差異，見(jiàn)表2。

2．3 臨床終點(diǎn) 主要終點(diǎn)方面，機(jī)血輸注完畢后超濾組△Hb高于對(duì)照組（P＝0．03）。

次要終點(diǎn)方面，通過(guò)超濾處理可明顯減少剩余機(jī)血回輸量（P＜0．001），輸注完畢后超濾組患者△PFHb高于對(duì)照組（P＝0．03）。與對(duì)照組相比，超濾處理對(duì)患者術(shù)后3 h、12 h、24 h Hb變化無(wú)影響。兩組術(shù)后24 h引流量、術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間以及術(shù)后Cr峰值及AKI發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)表3。

全部患者出院前無(wú)死亡，兩組患者中各有1例于術(shù)后進(jìn)行二次開(kāi)胸止血，余無(wú)其他并發(fā)癥發(fā)生。

表1 兩組患者術(shù)前及體外循環(huán)期間臨床資料（n＝30）

表2 兩組患者剩余機(jī)血處理比較（n＝30）

表3 兩組患者臨床終點(diǎn)比較（n＝30）

3 討 論

研究發(fā)現(xiàn)超濾濃縮處理后機(jī)血回輸對(duì)患者Hb的提升效果優(yōu)于對(duì)照組［（18±11） g／L vs（12±6）g／L，P＝0．03］，盡管術(shù)后 3 h時(shí)，機(jī)血超濾對(duì)患者 Hb提升效果不顯著，但是較高水平Hb可增加術(shù)后即時(shí)Hb攜氧能力，可能有利于患者預(yù)后。另外，研究也證實(shí)機(jī)血超濾處理可減少患者術(shù)后液體負(fù)荷。CPB常規(guī)管路內(nèi)容量約1 000～1 500 ml，超濾處理可有效減少（495±39）ml的液體負(fù)荷。相當(dāng)于通過(guò)機(jī)血超濾可降低1／2～1／3的管路預(yù)充量。已有研究證實(shí)，心臟手術(shù)液體負(fù)荷過(guò)多與患者術(shù)后腎損傷和死亡相關(guān)［3－4］。 首先，液體負(fù)荷過(guò)多加重組織水腫，CPB相關(guān)炎癥反應(yīng)、平流灌注本身可導(dǎo)致血管內(nèi)皮屏障破壞［5］。此外，液體負(fù)荷過(guò)多增加心房利鈉肽分泌，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞糖萼脫落，影響血管內(nèi)皮屏障，導(dǎo)致組織水腫［6］，尤其是心肌水腫和肺水腫。另外，液體負(fù)荷過(guò)多增加心臟前負(fù)荷，也不利于心臟恢復(fù)。而減少剩余機(jī)血回輸量可為CPB后的容量管理留有余地，尤其是對(duì)于術(shù)后心功能差、尿少和需要嚴(yán)格限制入量而又需要提高Hb的患者，如心臟移植術(shù)后和肺動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)后行機(jī)血超濾可有更少的容量，更有效地提高Hb，為術(shù)后ICU容量管理提供幫助。盡管術(shù)后3 h時(shí)，機(jī)血超濾對(duì)患者Hb提升效果不顯著，但是較高水平Hb可增加術(shù)后即時(shí)Hb攜氧能力，可能有利于患者預(yù)后。

國(guó)內(nèi)部分中心在CPB后擔(dān)心機(jī)血中殘余肝素對(duì)止血關(guān)胸的不良影響，常規(guī)丟棄機(jī)血。在血源日益緊張的情況下，筆者不提倡這種做法。通過(guò)機(jī)血超濾，可以保留紅細(xì)胞、凝血因子和血小板，并濾出部分機(jī)血中的殘余肝素，理論上也有益于改善CPB后的凝血功能。機(jī)血中剩余的少量肝素，可通過(guò)持續(xù)泵入魚(yú)精蛋白予以中和。也有些中心在CPB后，動(dòng)脈插管拔除之前，通過(guò)擴(kuò)血管處理，可以將全部剩余機(jī)血回輸。這不但增加了患者的容量負(fù)荷，而且未經(jīng)濃縮的機(jī)血，Hb一般在80～90 g／L，也難以有效提高患者Hb。筆者認(rèn)為這種處理方法也值得商榷。

超濾處理會(huì)增加血液破壞，輕微增加患者PF?Hb 水平［100（0，200） mg／L vs 0（－100，0） mg／L，P＝0．03］。在本研究中，筆者在進(jìn)行機(jī)血超濾時(shí)，設(shè)置最大流量為500 ml／min，為權(quán)衡機(jī)血超濾速度和減少血液破壞之考慮。有關(guān)PFHb升高，其在超出結(jié)合珠蛋白的清除能力后，在酸性環(huán)境中可沉積于腎小管，造成直接腎損傷，作者擔(dān)心其可能會(huì)引起術(shù)后AKI［7－8］，但本研究結(jié)果顯示輕微 PFHb 增加并不增加術(shù)后AKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，兩組Cr增長(zhǎng)率也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，在剩余機(jī)血超濾過(guò)程中，如時(shí)間富余，可盡量降低超濾速度可減少血液破壞，以減少PFHb生成。但是本研究并未納入術(shù)前腎功能不全的患者，尚不能確定該處理對(duì)于這類(lèi)患者的影響。

部分中心將剩余機(jī)血經(jīng)血液回收處理后回輸，盡管也可減輕液體負(fù)荷和降低炎性因子［9］，但是在洗滌過(guò)程中大量血小板、凝血因子、血漿蛋白被消耗。G Scrascia等［10］的研究顯示，與直接回輸相比，經(jīng)血液回收處理盡管可以提高術(shù)后Hb水平，卻影響凝血功能。Shen S等［11］的研究也指出，對(duì)于出血高?；颊?，血液回收處理會(huì)影響患者凝血功能，增加術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)。而理論上，超濾處理也可濾除部分炎性因子，而對(duì)血小板、凝血因子無(wú)影響，本研究也同時(shí)比較了超濾組和對(duì)照組術(shù)后24 h引流量，兩組之間無(wú)差異。

作為一項(xiàng)探索性前瞻性研究，本研究顯示了剩余機(jī)血超濾處理的有效性和安全性，可作為下一步隨機(jī)對(duì)照研究的預(yù)實(shí)驗(yàn)，本研究得出的數(shù)據(jù)可作為基線值，為進(jìn)一步研究樣本量計(jì)算提供依據(jù)，下一步研究可納入對(duì)容量管理要求更高且手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)更大的手術(shù)（如心臟移植術(shù)和肺動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)）以進(jìn)一步探索剩余機(jī)血超濾處理的效果。另外，也可開(kāi)展臨床隨機(jī)對(duì)照研究，進(jìn)一步比較三種剩余機(jī)血處理方式的優(yōu)劣，尤其是術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)高的大血管手術(shù)。

4 結(jié) 論

CPB下心臟手術(shù)剩余機(jī)血經(jīng)超濾處理后可有效提高Hb和HCT水平，減少機(jī)血回輸量。超濾后的剩余機(jī)血PFHb升高，但回輸后PFHb僅輕微增加，與機(jī)血直接回輸相比，對(duì)腎功能和凝血系統(tǒng)的影響并無(wú)區(qū)別。