淺談醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)過程的質(zhì)量控制和監(jiān)查要點(diǎn)

林凱容　雷孝鋒　陳瓊　高旭年

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淺談醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)過程的質(zhì)量控制和監(jiān)查要點(diǎn)

林凱容雷孝鋒陳瓊高旭年★

★通訊作者：高旭年，E-mail：gaoxunian@126.com

醫(yī)療器械是現(xiàn)代臨床診斷、治療、疾病防控、公共衛(wèi)生和健康保障體系中最為重要的基礎(chǔ)裝備，其發(fā)展不僅需要新的科學(xué)技術(shù)的應(yīng)用支撐，更需要通過科學(xué)的臨床試驗(yàn)研究，確保新的科學(xué)技術(shù)應(yīng)用于人體的有效性和安全性。

依據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（下稱國(guó)家局）頒發(fā)的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》以及《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》，申請(qǐng)第二類、第三類醫(yī)療器械注冊(cè)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)是獲得臨床評(píng)價(jià)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)的重要途徑之一，其真實(shí)性、準(zhǔn)確性和科學(xué)性關(guān)系到產(chǎn)品的安全性和有效性的判定，關(guān)系到人的生命安全。由于醫(yī)療器械本身具有學(xué)科交叉、種類繁多、不同類型產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)差異大、新技術(shù)應(yīng)用快等特點(diǎn)，只有建立科學(xué)有效的質(zhì)量保證和控制體系，對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)過程實(shí)施有效的監(jiān)督管理，才能保證產(chǎn)品的有效性和安全性。本文將依據(jù)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范，結(jié)合日常工作經(jīng)驗(yàn)，淺談醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)過程的質(zhì)量控制和監(jiān)查要點(diǎn)。

1　醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)過程的質(zhì)量保證體系

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，是指在國(guó)家認(rèn)可的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中，對(duì)擬申請(qǐng)注冊(cè)的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全性和有效性進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證的過程。對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量實(shí)施監(jiān)督管理，其目的不僅是為了保護(hù)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)過程中受試者的權(quán)益并保障其安全，也是為了保證醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)過程遵從臨床試驗(yàn)方案和相關(guān)法規(guī)條例，保證其試驗(yàn)記錄和報(bào)告數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、真實(shí)，研究結(jié)果科學(xué)可靠。

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)過程質(zhì)量的保證和控制，主要是指通過質(zhì)控步驟和獨(dú)立于臨床試驗(yàn)的質(zhì)量保證管理部門按照標(biāo)準(zhǔn)操作流程進(jìn)行系統(tǒng)檢查、評(píng)價(jià)而達(dá)到質(zhì)量的保證。

目前，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)過程的質(zhì)量保障體系主要包括4個(gè)方面：

第一，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局及國(guó)家衛(wèi)生與計(jì)劃生育管理委員會(huì)頒發(fā)的相關(guān)法律法規(guī)以及管理?xiàng)l例；第二，醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)委員會(huì)及醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)對(duì)臨床試驗(yàn)方案的科學(xué)性以及受試者的安全性的審評(píng)監(jiān)督；第三，經(jīng)資質(zhì)認(rèn)定的醫(yī)療機(jī)構(gòu)及其臨床研究管理部門對(duì)臨床試驗(yàn)申辦方和研究者的資質(zhì)、臨床試驗(yàn)實(shí)施全過程的審查和監(jiān)管；第四，研究者及申辦方的監(jiān)查員對(duì)臨床試驗(yàn)的科學(xué)性、真實(shí)性、完整性形成內(nèi)外部的監(jiān)查。

1.1臨床試驗(yàn)管理法律法規(guī)及條例

1.1.1《醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開展臨床研究項(xiàng)目管理辦法》（國(guó)衛(wèi)醫(yī)發(fā)﹝2014﹞80號(hào)）（下稱﹝2014﹞80號(hào)）

2014年10月16號(hào)由國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局、國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布。其中第三條、第五條以及第六條，對(duì)開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)及其管理部門和倫理委員會(huì)作出了要求和規(guī)定。

1.1.2《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國(guó)務(wù)令第650號(hào)）

2014年3月7號(hào)由李克強(qiáng)總理頒布。其中第十八條提出，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)遵從質(zhì)量管理規(guī)范要求以及向管理部門備案。

1.1.3《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》（局令第5號(hào)）（下稱2004年局令第5號(hào)）

2004年1月17號(hào)由國(guó)家局發(fā)布。其中第三條明確了醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的定義；第四條提出了倫理方面應(yīng)遵從的道德原則；第二十一條明確了承擔(dān)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)即為經(jīng)國(guó)家局資質(zhì)認(rèn)定的藥品臨床試驗(yàn)基地。

1.1.4《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（征求意見稿）（食藥監(jiān)械函〔2012〕68號(hào)）

2012年8月28號(hào)由國(guó)家局發(fā)布。其中第二條明確了質(zhì)量管理規(guī)范的范疇；第三條提出應(yīng)遵從的相關(guān)法律法規(guī)及原則。

1.1.5《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)認(rèn)定管理辦法（征求意見稿）》（食藥監(jiān)械管便函〔2014〕75號(hào)）

2014年12月5號(hào)由國(guó)家局發(fā)布。其中第六條規(guī)定了承擔(dān)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)具備的條件。

1.1.6其他醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)相關(guān)通知

（1）2014年8月21號(hào)國(guó)家局發(fā)布《關(guān)于發(fā)布免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第二類醫(yī)療器械目錄的通告》（2014年第12號(hào)）。

（2）2014年8月21號(hào)國(guó)家局發(fā)布《關(guān)于發(fā)布免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第三類醫(yī)療器械目錄的通告》（2014年第13號(hào)）。

（3）2014年8月25號(hào)國(guó)家局發(fā)布《關(guān)于發(fā)布需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類醫(yī)療器械目錄的通告》（2014年第14號(hào)）。

（4）2014年9月30號(hào)國(guó)家局發(fā)布《關(guān)于印發(fā)國(guó)家重點(diǎn)監(jiān)管醫(yī)療器械目錄的通知》（食藥監(jiān)械監(jiān)〔2014〕235號(hào)）。

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量的監(jiān)督管理從以前按照《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（good clinical practice，GCP）的原則進(jìn)行，到目前按照已頒布或逐步征求意見中的醫(yī)療器械相關(guān)的個(gè)性化法律法規(guī)實(shí)施和進(jìn)行。由此可見，國(guó)家對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)給予了極大的重視，法律法規(guī)正逐步完善形成體系，同時(shí)也采用了相關(guān)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，按照醫(yī)療器械的不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，從醫(yī)療機(jī)構(gòu)的資質(zhì)認(rèn)定及管理程序，醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)委員會(huì)及醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的設(shè)立和審核，臨床評(píng)價(jià)的方法選擇，臨床試驗(yàn)方案的制定，臨床試驗(yàn)實(shí)施過程都做出了詳細(xì)的規(guī)定，為醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)過程的質(zhì)量保證和控制提供了重要的依據(jù)。

1.2醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)委員會(huì)及醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)

依據(jù)﹝2014﹞80號(hào)規(guī)定，開展臨床研究的醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)成立倫理委員會(huì)。醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)委員會(huì)及醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)主要負(fù)責(zé)對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的科學(xué)性、倫理合理性進(jìn)行審查。旨在保證受試者權(quán)益、安全和尊嚴(yán)，促進(jìn)臨床試驗(yàn)科學(xué)、健康地發(fā)展，提高公眾對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的信任和支持。

參照2012年11月2號(hào)由國(guó)家局發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》，醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)委員會(huì)及醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)由多學(xué)科背景的人員組成，包括從事醫(yī)藥相關(guān)專業(yè)人員、非醫(yī)藥專業(yè)人員、法律專家、以及獨(dú)立于研究/試驗(yàn)單位之外的人員，至少5人，且性別均衡。確保倫理委員有資格和經(jīng)驗(yàn)對(duì)臨床試驗(yàn)的科學(xué)性和倫理合理性進(jìn)行審閱和評(píng)估。倫理委員會(huì)的組成和工作不應(yīng)受任何參與試驗(yàn)者的影響。

醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)委員會(huì)及醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的審查監(jiān)督秉承4個(gè)原則，即知情同意原則、醫(yī)療最優(yōu)化原則、醫(yī)療保密原則和生命價(jià)值原則，確保受試者充分知情自主作出選擇參與臨床試驗(yàn)，并以最小代價(jià)獲取最大效果，同時(shí)其隱私得到保密、其生命價(jià)值得到尊重。倫理審查分為初始審查、跟蹤審查、復(fù)核審查。其要點(diǎn)包括臨床試驗(yàn)研究的科學(xué)設(shè)計(jì)與實(shí)施、研究的風(fēng)險(xiǎn)與受益、受試者的招募、知情同意、受試者的醫(yī)療和保護(hù)、隱私和保密以及涉及弱勢(shì)群體研究的特殊審查。倫理審查的文件涵蓋臨床試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)方案增補(bǔ)、招募病人使用廣告、受試者知情同意書、病人教育材料、診治與補(bǔ)償?shù)?。倫理委員會(huì)對(duì)臨床試驗(yàn)的審查監(jiān)督權(quán)力包括批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)、對(duì)一項(xiàng)已批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)進(jìn)行跟蹤審查、終止或暫停一項(xiàng)已批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)。

任何有關(guān)人體的試驗(yàn)開展前，都必須先行倫理審查，并且獲得倫理委員會(huì)投票決定的書面同意意見，即倫理審查批件。在臨床試驗(yàn)實(shí)施過程中出現(xiàn)的臨床試驗(yàn)方案修改、病例報(bào)告表修改、知情同意書修改或嚴(yán)重不良事件，申辦方和研究者均應(yīng)及時(shí)報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會(huì)，并調(diào)整相應(yīng)的工作。

醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)委員會(huì)及醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)從人員組成，工作原則，審查類別、要點(diǎn)、文件、方式，以及審查監(jiān)督權(quán)力上，對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的科學(xué)性和受試者的安全性給予了重要的保障。

1.3經(jīng)資質(zhì)認(rèn)定的醫(yī)療機(jī)構(gòu)及其臨床研究管理部門

依據(jù)﹝2014﹞80號(hào)文規(guī)定，醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展臨床研究應(yīng)當(dāng)取得相應(yīng)法律法規(guī)的資質(zhì)，藥物和醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)具備相應(yīng)的能力，并按相應(yīng)要求獲得資格認(rèn)定；開展臨床研究的醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)成立臨床研究管理委員會(huì)，臨床研究管理部門在臨床研究管理委員會(huì)的指導(dǎo)下，負(fù)責(zé)臨床研究的立項(xiàng)審查、實(shí)施控制、檔案管理等具體的管理工作。

同時(shí)，依據(jù)2004年局令第5號(hào)規(guī)定，承擔(dān)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)是指由國(guó)務(wù)院食品藥品監(jiān)督管理部門和國(guó)務(wù)院衛(wèi)生行政部門認(rèn)定的藥品臨床試驗(yàn)基地。藥品臨床試驗(yàn)基地，即國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，是經(jīng)國(guó)家局認(rèn)定的有資質(zhì)開展藥物臨床試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。其資質(zhì)認(rèn)定主要依據(jù)2004年2月19號(hào)國(guó)家局發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法（試行）》。對(duì)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行資質(zhì)認(rèn)定，是保證臨床試驗(yàn)過程規(guī)范、結(jié)果科學(xué)可靠、保護(hù)受試者權(quán)益并保障其安全的有效手段，亦是保證臨床試驗(yàn)研究質(zhì)量的重要措施。

國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)具備完善的管理制度、有素質(zhì)的管理人員、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)馁|(zhì)量控制和保證體系、科學(xué)的歸檔資料管理體系以及臨床試驗(yàn)相關(guān)的輔助科室和實(shí)驗(yàn)室。在接受一項(xiàng)臨床試驗(yàn)前，機(jī)構(gòu)管理人員根據(jù)試驗(yàn)用醫(yī)療器械的特性，對(duì)相關(guān)資源進(jìn)行評(píng)估，從而決定是否接受該臨床試驗(yàn)；一旦接受該臨床試驗(yàn)，便嚴(yán)格依照GCP以及《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（征求意見稿）》，對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)全過程，包括方案設(shè)計(jì)、實(shí)施、監(jiān)查、核查、檢查、數(shù)據(jù)采集、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告等進(jìn)行管理監(jiān)督。確保醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)真實(shí)、完整、可靠，確保醫(yī)療器械的有效性和安全性得到真實(shí)可靠的評(píng)價(jià)。

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)由藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)承擔(dān)，雖然看是節(jié)省了資源，但是也出現(xiàn)了很多弊端。其一，由于藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量有限，本身就需要承擔(dān)和監(jiān)管很多藥物臨床試驗(yàn)，難以再承擔(dān)和監(jiān)管目前正飛速發(fā)展的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)。其二，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)認(rèn)定主要關(guān)注藥物相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)原則，并未覆蓋醫(yī)療器械的個(gè)性要求，對(duì)醫(yī)學(xué)相關(guān)工程技術(shù)研究人員也缺乏關(guān)注和要求。目前，為了細(xì)分藥物和醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的管理工作，從機(jī)構(gòu)個(gè)性遴選上對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量加以保障，國(guó)家局也已經(jīng)發(fā)布《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)認(rèn)定管理辦法（征求意見稿）》，擬開展對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行資質(zhì)認(rèn)定的工作。在此之前，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)仍由國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的承擔(dān)和監(jiān)管，此后，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)將由經(jīng)資質(zhì)認(rèn)定的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)承擔(dān)和監(jiān)管，其臨床試驗(yàn)質(zhì)量將得到更科學(xué)有效的保障。

1.4研究者及監(jiān)查員

研究者是臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中負(fù)責(zé)實(shí)施臨床試驗(yàn)的人，在一個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中是一組人員實(shí)施臨床試驗(yàn)，研究者即是這個(gè)組的負(fù)責(zé)人，也稱為主要研究者。研究者必須具備相應(yīng)專業(yè)技術(shù)職務(wù)和資質(zhì)、試驗(yàn)用醫(yī)療器械所要求的專業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，必要時(shí)應(yīng)經(jīng)過有關(guān)培訓(xùn)；熟悉申辦者提供的與臨床試驗(yàn)有關(guān)的資料、文獻(xiàn)和要求；有能力支配、協(xié)調(diào)和使用進(jìn)行該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的人員和設(shè)備，且有能力處理試驗(yàn)中因使用醫(yī)療器械發(fā)生的不良事件和其他關(guān)聯(lián)事件；熟悉國(guó)家有關(guān)法律和法規(guī)，以及醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理和倫理規(guī)范。

2004年局令第5號(hào)第十一條“醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案應(yīng)當(dāng)由負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)和實(shí)施者共同設(shè)計(jì)制定，報(bào)倫理委員會(huì)認(rèn)可后實(shí)施”。只有具備承擔(dān)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)資質(zhì)的研究者，才能采用明確的診療評(píng)價(jià)、可操作的量化指標(biāo)、合理的統(tǒng)計(jì)方法等設(shè)計(jì)出科學(xué)的臨床試驗(yàn)方案以及相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，以保障醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的科學(xué)合理性。

監(jiān)查員是由申辦者任命并對(duì)申辦者負(fù)責(zé)的具備器械臨床試驗(yàn)、醫(yī)學(xué)和藥學(xué)、以及項(xiàng)目管理等相關(guān)知識(shí)的人員，其任務(wù)是按照有關(guān)要求監(jiān)查臨床試驗(yàn)過程、報(bào)告臨床試驗(yàn)進(jìn)展情況和核實(shí)有關(guān)數(shù)據(jù)。監(jiān)查員是研究者和申辦方之間的主要溝通橋梁，其工作主要為了確保臨床試驗(yàn)遵從試驗(yàn)方案，數(shù)據(jù)記錄準(zhǔn)確、完整，遵從法律法規(guī)以及試驗(yàn)的順利進(jìn)展。對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)實(shí)施定期監(jiān)查，是醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量保證和控制至關(guān)重要的途徑，是保證完成高質(zhì)量臨床試驗(yàn)的重要措施。

由此可見，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的科學(xué)性和真實(shí)性，離不開研究者對(duì)臨床試驗(yàn)的科學(xué)設(shè)計(jì)和有效實(shí)施，也離不開監(jiān)查員對(duì)試驗(yàn)實(shí)施過程的監(jiān)督和核查，以此形成的內(nèi)外部監(jiān)查管理，是醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)過程質(zhì)量保證體系中重要的組成。

2　醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)查要點(diǎn)

獲得有效、完整、真實(shí)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不僅需要科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)設(shè)計(jì)，更需要對(duì)試驗(yàn)的執(zhí)行情況實(shí)施有計(jì)劃和有保障的監(jiān)督。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)查工作不僅是醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量保證體系中重要的一部分，也是申辦方對(duì)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)實(shí)施過程的主要監(jiān)督途徑?？茖W(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)谋O(jiān)查工作才能促成高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)，因此，以下將以監(jiān)查員的角度，從醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)前、臨床試驗(yàn)進(jìn)行中、臨床試驗(yàn)結(jié)束后3個(gè)階段談?wù)勧t(yī)療器械臨床試驗(yàn)的監(jiān)查工作及監(jiān)查要點(diǎn)。

2.1臨床試驗(yàn)開始前

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)開始前，監(jiān)查員的工作主要包括試驗(yàn)用醫(yī)療器械以及器械相關(guān)記錄文件的準(zhǔn)備、試驗(yàn)研究文件的準(zhǔn)備、試驗(yàn)人員的確定及培訓(xùn)。

2.1.1試驗(yàn)用醫(yī)療器械以及器械相關(guān)記錄文件的準(zhǔn)備

試驗(yàn)用醫(yī)療器械必須經(jīng)過適當(dāng)包裝與標(biāo)簽，標(biāo)明為臨床試驗(yàn)專用，不得銷售，不得用于非臨床試驗(yàn)受試者，且需由被授權(quán)專人管理，由研究者負(fù)責(zé)其使用。其相關(guān)的記錄文件包括統(tǒng)計(jì)師提供的隨機(jī)盲底、檢驗(yàn)報(bào)告、產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范條件記錄、包裝標(biāo)準(zhǔn)操作流程、準(zhǔn)備情況、以及其數(shù)量、裝運(yùn)、遞送、接收、儲(chǔ)藏、分配、使用、剩余器械的回收與銷毀等信息記錄表單。

2.1.2試驗(yàn)研究文件的準(zhǔn)備

試驗(yàn)研究文件可分為試驗(yàn)中心文檔、研究者文檔、申辦方研究文檔。

試驗(yàn)中心文檔主要是臨床研究管理部門和倫理委員會(huì)申請(qǐng)及備案文檔，主要包含申辦者資質(zhì)證明（營(yíng)業(yè)執(zhí)照、生產(chǎn)許可癥、質(zhì)量體系認(rèn)證證書）、檢驗(yàn)報(bào)告及產(chǎn)品技術(shù)要求、自測(cè)報(bào)告、臨床使用操作說明/研究者手冊(cè)、動(dòng)物試驗(yàn)報(bào)告及國(guó)家局臨床批件（首次植入第三類醫(yī)療器械）、臨床試驗(yàn)方案/病例報(bào)告表/知情同意書（招募受試者廣告、受試者學(xué)習(xí)材料）、研究者簡(jiǎn)歷及GCP證書、監(jiān)查員授權(quán)書、臨床試驗(yàn)委托書及材料真實(shí)性申明、以及依據(jù)各醫(yī)療機(jī)構(gòu)要求的其他資料等。

研究者文檔主要是臨床試驗(yàn)過程中各環(huán)節(jié)所建立的標(biāo)準(zhǔn)操作流程、簽署的知情同意書、病例報(bào)告表、應(yīng)急信封、研究報(bào)告等。

申辦方研究文檔主要是臨床試驗(yàn)研究資料、自行設(shè)計(jì)的適用表格、與研究者的溝通信件、臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)批件、臨床試驗(yàn)合同等文件。

2.1.3試驗(yàn)人員的確定和培訓(xùn)

臨床試驗(yàn)參與人員應(yīng)包括專業(yè)負(fù)責(zé)人、主要研究者、研究者、研究護(hù)士、藥師、研究協(xié)調(diào)員、輔助科室醫(yī)生或技師。根據(jù)不同的教育背景和工作經(jīng)驗(yàn)，以及臨床試驗(yàn)方案的要求和特殊操作流程需要，試驗(yàn)參與人員由主要研究者授權(quán)，簽署臨床試驗(yàn)職責(zé)分工授權(quán)表、簽名樣張以及填寫確認(rèn)聯(lián)系方式。

臨床試驗(yàn)參與人員的培訓(xùn)應(yīng)當(dāng)包括GCP培訓(xùn)、試驗(yàn)方案培訓(xùn)、試驗(yàn)操作培訓(xùn)。通過臨床試驗(yàn)啟動(dòng)會(huì)等方式，確保試驗(yàn)參與人員熟悉GCP管理規(guī)定、臨床試驗(yàn)方案以及能正確使用試驗(yàn)用醫(yī)療器械，并保存相關(guān)培訓(xùn)記錄，如會(huì)議PPT、會(huì)議簽到表及會(huì)議記錄。

2.2臨床試驗(yàn)進(jìn)行中

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)進(jìn)行中，監(jiān)查員的工作主要包括常規(guī)訪視、臨時(shí)訪視、向倫理委員會(huì)報(bào)告及提交文件。

2.2.1常規(guī)訪視

常規(guī)訪視指監(jiān)查員在依照原先的監(jiān)查計(jì)劃，在與研究者約定時(shí)間和地點(diǎn)后，按期到研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床試驗(yàn)訪視和監(jiān)查。

常規(guī)訪視的頻率可以按照篩選期、治療期和隨訪期進(jìn)行計(jì)劃安排。篩選期通常可安排在首次入選病例、入選一至兩周、入選高峰期；治療期通?？砂才旁诟髦行牡谝淮沃委煛⒌诙沃委?、治療一至兩周，治療一個(gè)月；隨訪期通?？砂才旁诟麟S訪點(diǎn)隨訪一至兩次。

常規(guī)訪視的要點(diǎn)主要有：（1）受試者的安全與受益：是否已簽署知情同意書，不良事件/嚴(yán)重不良事件記錄報(bào)告以及處理進(jìn)展等；（2）試驗(yàn)進(jìn)展：受試者的篩選和入組的進(jìn)度，隨訪的進(jìn)度等；（3）符合法規(guī)和倫理的要求：臨床試驗(yàn)方案或知情同意書修改是否經(jīng)倫理委員會(huì)備案批準(zhǔn)等；（4）研究人員及設(shè)備：研究人員是否變更以及是否需再培訓(xùn)，研究設(shè)備是否定期校準(zhǔn)；（5）研究方案、標(biāo)準(zhǔn)操作流程依從性：入排標(biāo)準(zhǔn)、隨機(jī)方法等是否依從方案，偏離情況是否有記錄；（6）病例報(bào)告表審閱和原始數(shù)據(jù)核查：是否一致、完整、清晰；修改是否符合規(guī)定；（7）試驗(yàn)器械及用品等使用登記：是否及時(shí)、完整；是否需補(bǔ)充；（8）其他：研究者文檔資料是否完整、及時(shí)更新；隨訪窗口期是否嚴(yán)格按照要求；試驗(yàn)用品是否在有效期內(nèi)；物品運(yùn)輸情況記錄等。（9）與研究人員溝通討論：發(fā)現(xiàn)問題，解決問題，預(yù)約下次監(jiān)查時(shí)間。

常規(guī)訪視之后，書寫監(jiān)查報(bào)告，追蹤未解決問題的處理，追蹤隨訪后的信件，必要時(shí)召開下一步工作計(jì)劃會(huì)議。

2.2.2臨時(shí)訪視

在臨床試驗(yàn)過程中，如若出現(xiàn)研究者變更、入組困難、出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件、試驗(yàn)方案修改、出現(xiàn)特殊問題，或應(yīng)對(duì)相關(guān)管理單位的稽查和視察，監(jiān)查員應(yīng)及時(shí)安排訪視，積極配合研究者處理相關(guān)的問題。

2.2.3向倫理委員會(huì)報(bào)告及提交文件

在臨床試驗(yàn)過程中，臨床試驗(yàn)方案修改或增補(bǔ)、病例報(bào)告表修改、知情同意書修改或嚴(yán)重不良事件，均應(yīng)及時(shí)向倫理委員會(huì)報(bào)告，并提交備案的相關(guān)文件。

2.3臨床試驗(yàn)結(jié)束后

在臨床試驗(yàn)結(jié)束后，監(jiān)查員需要進(jìn)行最后拜訪研究者，以及按照監(jiān)查清單，確保所有文件放置在相應(yīng)部位，確定文檔資料完整，所有病例報(bào)告表正確并送回申辦者處，解決遺留問題、完成監(jiān)查報(bào)告并知會(huì)倫理委員會(huì)終止臨床試驗(yàn)。

最后監(jiān)查清單主要包括試驗(yàn)器械及物品的所有記錄表格及已用和未用器械的處理，病例報(bào)告表信息完整且均有研究者簽字、所有質(zhì)疑均得到解決，知情同意書均正確簽署及保存，研究者試驗(yàn)報(bào)告記錄正確完整，研究中心文檔、研究者文檔以及申辦方研究文檔均完整保存。

3　結(jié)論

對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)過程實(shí)施質(zhì)量保證和控制，是健康所系、性命相托，是關(guān)乎國(guó)計(jì)民生的大事。綜上所述，只有通過不斷健全臨床試驗(yàn)管理法律法規(guī)及條例，合理遴選醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，科學(xué)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案和評(píng)價(jià)指標(biāo)，建立臨床試驗(yàn)各環(huán)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)操作流程，配備經(jīng)驗(yàn)豐富的研究團(tuán)隊(duì)，發(fā)揮申辦方監(jiān)查員的監(jiān)查作用，以及通過獨(dú)立于臨床試驗(yàn)單位的監(jiān)督管理部門按照標(biāo)準(zhǔn)操作流程的系統(tǒng)檢查、評(píng)價(jià)等形成的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量保證體系，多道齊驅(qū)，多管齊下，相輔相成，才能保證和控制醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，才能保證醫(yī)療器械的有效性和安全性，才能促成醫(yī)療器械的健康發(fā)展，才能更多地造福于人類的生命健康。

基金項(xiàng)目：“863”計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目（2011AA02A101）；廣州市科技計(jì)劃（2014Y2-00220）

作者單位：中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司產(chǎn)品注冊(cè)與知識(shí)產(chǎn)權(quán)部，廣東，廣州510065