紅細(xì)胞分布寬度與急性腦梗死患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的關(guān)系

趙 巖， 王銀玲， 鄭 軍， 刁瑩瑩

急性腦梗死(acute ischemic stroke，AIS)是一類高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高致死率的老年性疾病，頸動(dòng)脈斑塊是其預(yù)后不良的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribution width,RDW)是一項(xiàng)通過(guò)定量的方法反映外周血紅細(xì)胞體積變異性的血常規(guī)指標(biāo)，主要應(yīng)用于貧血的鑒別診斷。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)RDW在血管性疾病和代謝類疾病上有一定的診斷和預(yù)測(cè)價(jià)值[1]。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道,高水平的RDW與陳舊性心肌梗死、心力衰竭、冠心病及腦卒中患者的預(yù)后有明顯相關(guān)[2]。Jia[3]發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈存在粥樣硬化斑塊的AIS患者RDW要高于頸動(dòng)脈無(wú)斑塊的患者，但頸動(dòng)脈斑塊的性質(zhì)和狹窄程度與RDW的關(guān)系目前研究較少。本研究旨在探討RDW與AIS患者頸動(dòng)脈斑塊性質(zhì)和狹窄程度的關(guān)系，為臨床評(píng)估AIS患者頸動(dòng)脈風(fēng)險(xiǎn)程度提供一個(gè)廉價(jià)檢測(cè)指標(biāo)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 (1)病例組：收集2017年1月-12月于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的首發(fā)AIS患者200例，其中男119例，女81例，平均年齡63歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病不超過(guò)48 h就診，臨床按照第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)過(guò)入院48 h后的頭部MRI證實(shí)，明確診斷為AIS。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎功能障礙、腦部其他類疾病、感染、近期手術(shù)外傷史、炎癥疾病、惡性腫瘤、貧血、近期使用過(guò)降脂藥物等。本次納入研究的AIS患者頸動(dòng)脈均存在粥樣硬化斑塊，根據(jù)頸動(dòng)脈超聲結(jié)果分為穩(wěn)定斑塊組51例和不穩(wěn)定斑塊組149例，輕度狹窄組166例，中重度狹窄組34例。(2)對(duì)照組：同期本院健康體檢者69例，男36例，女33例，平均年齡62歲。既往無(wú)腦血管病史，頭部MRI及頸動(dòng)脈超聲均未見(jiàn)異常。

1.2 方法

1.2.1 資料的收集 收集全部研究對(duì)象的基本資料(包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史和相關(guān)病史)，臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)資料(統(tǒng)一收集患者入院次日清晨進(jìn)行的常規(guī)檢測(cè)結(jié)果，其中血常規(guī)采用Sysmex XN-20血球儀進(jìn)行檢測(cè)，血脂系列檢測(cè)采用Roche Cobas Integra 800全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè))和頸動(dòng)脈超聲資料。所有AIS患者于入院48 h內(nèi)采用飛利浦iE33超聲診斷儀對(duì)患者進(jìn)行檢查，探頭頻率為7.5～13Hz，由專業(yè)超聲科醫(yī)師操作。測(cè)量及判定標(biāo)準(zhǔn)：IMT≥1.2 mm并有局部性向管腔內(nèi)隆起為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。根據(jù)斑塊回聲的性質(zhì)將斑塊分為軟斑、潰瘍斑、扁平斑和硬斑，軟斑和潰瘍斑為不穩(wěn)定斑塊；扁平斑和硬斑為穩(wěn)定斑塊[4]。同時(shí)存在穩(wěn)定斑塊和不穩(wěn)定斑塊按照不穩(wěn)定斑塊歸類。 根據(jù)斑塊的狹窄程度分組：輕度狹窄組(0%～50%)；中、重度狹窄組(51%～100%)。若存在多處狹窄，以狹窄程度最重處為準(zhǔn)。

2 結(jié) 果

2.1 基本資料 與對(duì)照組相比，病例組患者的糖尿病、高血壓、冠心病、房顫和飲酒人數(shù)、舒張壓、收縮壓、粒淋比、甘油三酯和RDW明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；高密度脂蛋白要低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.916,P=0.004)。年齡、性別比例、吸煙人數(shù)、血糖、總膽固醇和低密度脂蛋白在兩組間的差異，沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表1)。

2.2 不穩(wěn)定斑塊組和穩(wěn)定斑塊組、輕度狹窄組和中重度狹窄組的組間參數(shù)比較 納入研究AIS患者200例，按頸動(dòng)脈斑塊性質(zhì)分組，不穩(wěn)定斑塊組149例，非不穩(wěn)定斑塊組51例。不穩(wěn)定斑塊組的RDW[12.6(12.20,13.00)]要明顯高于穩(wěn)定斑塊組[12.20(11.70,12.70)]，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.91,P<0.001)。此外，不穩(wěn)定斑塊組的年齡(Z=2.26,P<0.001)、糖尿病人數(shù)(χ2=4.90,P=0.027)、收縮壓(Z=1.70,P=0.006)、白細(xì)胞數(shù)(Z=1.36,P=0.05)、血糖(Z=1.49,P=0.023)和IMT(Z=5.56,P<0.001)也明顯高于穩(wěn)定斑塊組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。按照頸動(dòng)脈狹窄程度分組，輕度狹窄組166例;中重度狹窄組34例。輕度狹窄組的RDW[12.40(12.10,12.83)]要明顯低于中重度狹窄組[12.80(12.48,13.20)]，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.47,P=0.027)，此外中重度狹窄組吸煙人數(shù)(χ2=5.68,P=0.017)、中性粒細(xì)胞數(shù)(Z=1.41,P=0.037)、RBC(Z=1.51,P=0.021)和IMT(Z=2.18,P<0.001)均高于輕度狹窄組，而平均紅細(xì)胞體積(Z=1.40,P=0.040)則低于輕度狹窄組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 RDW與頸動(dòng)脈斑塊的性質(zhì)和狹窄程度的Logistic回歸分析 RDW與患者年齡(r=0.187,P=0.008)、吸煙(r=0.165,P=0.020)、冠心病史(r=0.183,P=0.010)、白細(xì)胞數(shù)(r=0.180,P=0.011)、中性粒細(xì)胞數(shù)(r=0.172,P=0.015)、NIHSS評(píng)分(r=0.171,P=0.016)和IMT(r=0.275,P<0.001)有相關(guān)性。其中，RDW與NIHSS評(píng)分(Y=1.27x-11.68;t=2.493,P=0.013)和IMT(Y=0.258x-1.257;t=3.099,P=0.002)呈線性相關(guān)。多因素Logistic回歸分析顯示，患者的年齡、RDW、糖尿病病史、收縮壓是頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見(jiàn)表2、表3)，NIHSS評(píng)分，中性粒細(xì)胞數(shù)是頸動(dòng)脈斑塊中重度狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，而RDW不是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P>0.05)。

2.4 RDW對(duì)頸動(dòng)脈斑塊的診斷價(jià)值 通過(guò)ROC曲線分析，RDW對(duì)AIS患者頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的曲線下面積是0.755,95%CI:0.695～0.817,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。RDW對(duì)頸動(dòng)脈斑塊的中重度狹窄的預(yù)測(cè)曲線下面積是0.713,95%CI0.627～0.798,P<0.001。因此，RDW對(duì)AIS患者頸動(dòng)脈硬化斑塊的穩(wěn)定度和狹窄程度有一定的診斷價(jià)值(見(jiàn)圖1)。

表1 基本資料比較

病例組與對(duì)照組相比*P<0.05

表2 不穩(wěn)定斑塊危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

#P<0.05，表明該參數(shù)為頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

表3 斑塊中重度狹窄危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

△P<0.05，表明該參數(shù)為頸動(dòng)脈斑塊中重度狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

圖1A 頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的ROC曲線;圖1B 頸動(dòng)脈中重度狹窄的ROC曲線

3 討 論

本研究結(jié)果顯示AIS患者的糖尿病、高血壓、冠心病、房顫和飲酒人數(shù)、舒張壓、收縮壓、粒淋比、甘油三酯和RDW明顯高于健康對(duì)照組；且RDW與患者的年齡、吸煙史、冠心病史、白細(xì)胞數(shù)和中性粒細(xì)胞數(shù)有關(guān)。此外，RDW與NIHSS評(píng)分、IMT呈線性相關(guān)，提示RDW與AIS疾病的嚴(yán)重程度和頸動(dòng)脈內(nèi)膜性質(zhì)存在緊密聯(lián)系，與Kara等[5]的研究結(jié)果相符，Kara提出RDW可以作為一項(xiàng)評(píng)估AIS患者首發(fā)癥狀24 h內(nèi)疾病嚴(yán)重程度的常規(guī)便捷指標(biāo)。患者的年齡、相關(guān)病史、炎癥程度、病情發(fā)展嚴(yán)重程度、頸動(dòng)脈的不穩(wěn)定性和嚴(yán)重狹窄度均是AIS患者發(fā)病的危險(xiǎn)因素，更進(jìn)一步說(shuō)明RDW與AIS疾病的密切關(guān)聯(lián)性。本研究數(shù)據(jù)顯示高水平RDW的AIS患者常伴有不穩(wěn)定和中高度狹窄的頸動(dòng)脈斑塊，且RDW是AIS患者頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因子，ROC曲線分析結(jié)果表明RDW有望成為一項(xiàng)預(yù)測(cè)AIS患者頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊和中重度狹窄的血常規(guī)廉價(jià)指標(biāo)。

腦血管病是世界上發(fā)病率與病死率最高的三大疾病之一，AIS的病理基礎(chǔ)是顱腦動(dòng)脈硬化、頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊所致的血管狹窄、閉塞或顱外血管斑塊脫落造成的局部腦血管堵塞，以致腦血管供應(yīng)的腦組織缺血缺氧。頸動(dòng)脈斑塊是腦血管病發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，其中斑塊的性質(zhì)與狹窄程度更與AIS的發(fā)生、預(yù)后密切相關(guān)。目前，多普勒超聲、影像學(xué)檢查仍是AIS疾病研究和臨床應(yīng)用的主流，但部分AIS患者發(fā)病初期并沒(méi)有典型癥狀，導(dǎo)致未及時(shí)來(lái)醫(yī)院就診，錯(cuò)過(guò)“黃金治療時(shí)期”。臨床建議采用多種檢測(cè)方法對(duì)疾病病程進(jìn)行監(jiān)測(cè)。RDW是一個(gè)反應(yīng)紅細(xì)胞體積離散程度的血常規(guī)指標(biāo)，方便檢測(cè)。其數(shù)值高低與紅細(xì)胞的體積異質(zhì)性呈正比。Feng GH等[6]表明RDW不僅可以作為缺鐵性貧血的診斷和監(jiān)測(cè)治療指標(biāo)，癌癥、慢性肝臟疾病和急性腎損傷不良預(yù)后的評(píng)估指標(biāo)，還在冠心病、AIS、外周血管疾病、心衰、房顫和高血壓患者的死亡、心血管事件的預(yù)測(cè)方面發(fā)揮重要作用。大樣本量研究數(shù)據(jù)顯示高水平RDW的人群更容易發(fā)生缺血性腦卒中，但與腦出血的發(fā)生無(wú)關(guān)[7]。有研究指出RDW的水平與頸動(dòng)脈的存在相關(guān)[3]。近年來(lái)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，RDW與心腦血管系統(tǒng)疾病密切相關(guān)[2]，但生理機(jī)制也爭(zhēng)議不斷。

自2009年Lippi G等[8]發(fā)現(xiàn)RDW可能是一個(gè)新的炎癥指標(biāo)開(kāi)始，關(guān)于RDW與AIS疾病的研究就備受關(guān)注。有研究[7]發(fā)現(xiàn)高水平RDW的患者更容易發(fā)生AIS，并且與頸動(dòng)脈斑塊的IMT成正相關(guān)，更加證實(shí)了本研究的結(jié)果。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于RDW與患者頸動(dòng)脈斑塊之間生理機(jī)制的探討，可以歸結(jié)為3個(gè)方面：(1)細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，頸動(dòng)脈斑塊的形成是一個(gè)慢性的炎癥反應(yīng)，很多炎癥因子在這個(gè)過(guò)程中發(fā)揮重要作用，例如hs-CRP、IL-6和TNF-α等，有研究[9]發(fā)現(xiàn)非貧血人群中EPO的濃度與逐漸加重的炎癥反應(yīng)成正相關(guān)，而EPO的增加會(huì)導(dǎo)致RDW的增高。Ye等[10]發(fā)現(xiàn)炎性反應(yīng)可以減弱鐵代謝和縮短紅細(xì)胞的壽命，導(dǎo)致RDW增高，因此，RDW的增高反映了一種潛在的炎癥反應(yīng)。白細(xì)胞數(shù)和中性粒細(xì)胞數(shù)都是反應(yīng)機(jī)體炎癥的檢測(cè)指標(biāo)，本研究中RDW與這兩個(gè)指標(biāo)呈正相關(guān)，提示RDW可能間接反映頸動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)。(2)氧化應(yīng)激是體內(nèi)活性氧的產(chǎn)生和清除失去平衡的結(jié)果，參與了整個(gè)頸動(dòng)脈粥樣硬化的形成與發(fā)展[11]。氧化應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致紅細(xì)胞膜的破壞和脆性增加，從而降低紅細(xì)胞的生成和縮短紅細(xì)胞的壽命。此外，氧化應(yīng)激還可以通過(guò)誘導(dǎo)紅細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附和降低紅細(xì)胞的變形能力，提高血管阻力，這些作用都增加的紅細(xì)胞體積的異質(zhì)性，使RDW水平增高[12]。因此，RDW也從側(cè)面反映了頸動(dòng)脈斑塊的形成與進(jìn)展。(3)血流的切應(yīng)力，這是頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的另一個(gè)重要因素[11,13]。粥樣硬化斑塊易發(fā)生于頸動(dòng)脈支持結(jié)構(gòu)較差的地方，例如動(dòng)脈反復(fù)彎曲處和分叉處。這些位置都存在血流紊亂和切應(yīng)力的改變。高水平的RDW能夠促進(jìn)紅細(xì)胞的凝集，紅細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的改變是導(dǎo)致血管閉塞的一個(gè)重要原因，變形的紅細(xì)胞能夠高度表達(dá)磷脂酰絲氨酸，這是吞噬細(xì)胞的作用靶點(diǎn)，促進(jìn)了紅細(xì)胞的被吞噬，減低了紅細(xì)胞的壽命，促進(jìn)了EPO的釋放，增大了RDW，這樣的循環(huán)更加促進(jìn)了頸動(dòng)脈血管的閉塞[12]，因此高水平RDW的AIS患者常伴有嚴(yán)重堵塞的頸動(dòng)脈斑塊。這些基礎(chǔ)性研究成果支持本研究的結(jié)論。

綜上所述，RDW可以作為一個(gè)評(píng)估AIS患者發(fā)病48 h內(nèi)疾病嚴(yán)重程度的檢測(cè)指標(biāo)，而且與AIS患者頸動(dòng)脈的穩(wěn)定性和堵塞程度有關(guān)，是頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，有望成為一個(gè)預(yù)測(cè)斑塊性質(zhì)及頸動(dòng)脈狹窄程度的廉價(jià)指標(biāo)。然而本次研究還存在一些局限性：本研究屬于回顧性研究，而且是單個(gè)中心研究；僅對(duì)頸動(dòng)脈斑塊做了定性分析，缺乏進(jìn)一步斑塊性質(zhì)的定量分析；本次樣本量不夠多，如果需要證實(shí)RDW對(duì)不穩(wěn)定斑塊的診斷價(jià)值，還需要大樣本量的驗(yàn)證。