急性輕型腦梗死及短暫性腦缺血患者認(rèn)知障礙的危險因素分析

張懷祥， 段曉宇， 倪健強(qiáng)， 高晗清， 薛 群， 汲曉沛

流行病學(xué)資料表明70%的腦卒中患者為缺血性腦卒中[1]，一直以來臨床對缺血性腦卒中導(dǎo)致的運(yùn)動功能障礙及康復(fù)較為重視，而對于卒中后認(rèn)知功能障礙及康復(fù)關(guān)注較少，研究中發(fā)現(xiàn)卒中后3個月的認(rèn)知障礙的比例為37.1%[2]，所以認(rèn)知功能的評估是腦卒中的治療及康復(fù)的一個重要組成部分，卒中后認(rèn)知功能的改善可以明顯提高腦梗死患者，尤其是運(yùn)動障礙不嚴(yán)重的患者的生活質(zhì)量，研究表明腦卒中預(yù)后的影響因素有多種，如梗死灶的部位、梗死后血壓、血糖控制不佳、長期高脂血癥、腦白質(zhì)變性、靜息性腔梗等，但這些研究并沒有對腦梗死的嚴(yán)重程度進(jìn)行嚴(yán)格劃分，特別是對于輕型缺血性卒中及TIA導(dǎo)致的認(rèn)知障礙的相關(guān)危險因素仍不明確，因此這篇研究主要探討輕型缺血性卒中及TIA導(dǎo)致的認(rèn)知障礙的發(fā)生及其影響因素，為臨床醫(yī)生在工作中對輕型缺血性卒中及TIA患者的認(rèn)知功能的評估和預(yù)防、早期治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 連續(xù)篩查2017年1-2018年2月在我院住院的急性輕型缺血性卒中及TIA患者93人，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，入選病例93人。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)2016年中國發(fā)表的《高危非致殘性缺血性腦血管事件診療指南》[3]選擇急性輕型腦梗死(NIHSS≤5分)及TIA患者且被頭部MRI、CT證實(shí)；(2)年齡≥18歲；(3)就診時間距離發(fā)病時間7 d內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院前既往有急性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、主動脈夾層、腦血管意外等重大心腦血管事件；(2)近3個月內(nèi)有急性炎癥病史或長期慢性炎癥病史者；(3)器官移植患者及既往手術(shù)患者；(4)既往有慢性腎、肺等內(nèi)臟病史者；(5)既往有路易體癡呆、阿爾茲海默病、額顳葉癡呆及中樞神經(jīng)退行性病變及感染者；(6)既往有抑郁、焦慮障礙、精神病史或長期服用精神類藥品者；(7)失語及嚴(yán)重癱瘓不能合作者。

1.2 方 法

1.2.1 資料收集 所有患者入院后常規(guī)血檢、頭部MRI，記錄患者的年齡、性別、教育水平、有無高血壓、糖尿病病史；吸煙飲酒史，記錄患者入院后首次空腹全血生化結(jié)果，包括HS-CRP、甘油三酯、低密度膽固醇、高密度膽固醇、總膽固醇、同型半胱氨酸(HCY)等指標(biāo)，根據(jù)患者的頭部MRI記錄患者梗死部位及既往有無靜息性腦梗死及腦白質(zhì)缺血性改變，其中缺血性腦白質(zhì)病變的評判標(biāo)準(zhǔn)為符合MRI上腦白質(zhì)病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)(即腦室周圍、皮質(zhì)下及半卵圓中心區(qū)腦白質(zhì)的斑點(diǎn)狀或片狀改變，CT上為低密度影；MRI上T1加權(quán)像呈等信號或低信號；T2加權(quán)像顯示為高信號)；靜息性腔梗的診斷標(biāo)準(zhǔn)為病灶位于腦的相對靜區(qū)，且不為此次責(zé)任病灶，既往無神經(jīng)缺損病灶，梗死灶直徑<1.5～2.0 cm。責(zé)任病灶根據(jù)OSCP分型分為前循環(huán)梗死(包括部分前循環(huán)與完全前循環(huán))、后循環(huán)梗死、腔隙性梗死，由一名高年資影像學(xué)專業(yè)醫(yī)師做出評估。頸動脈不穩(wěn)定斑塊由頸動脈超聲評估，其特征為偏心性、表面不規(guī)則、潰瘍、易破裂和出血，由一名高年資超聲診斷科醫(yī)師做出評估。

1.2.2 認(rèn)知功能評估 入院3 d內(nèi)采用MMSE評分對入組患者進(jìn)行評估，所有測試均由一名經(jīng)過專門培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師完成，MMSE評分30分，文盲組<17分，小學(xué)<20分，初中及以上<24分者，認(rèn)為有認(rèn)知障礙；根據(jù)MMSE評分分為認(rèn)知功能障礙組及認(rèn)知功能正常組。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，兩組間連續(xù)的正態(tài)分布變量均數(shù)采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布定量數(shù)據(jù)甘油三脂(TG)、總膽固醇(TC)、同型半胱氨酸(HCY)采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，分類變量采用卡方檢驗(yàn)，采用二分類變量的Logistic回歸分析進(jìn)行多變量的相關(guān)分析，檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)以P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 共納入病例93例，腦梗死患者76人，短暫性腦缺血患者17人，其中男63人，女性30人，平均年齡(65.2±10.3)歲，平均受教育年限(7.5±3.7) y。認(rèn)知障礙組42(45.1%)，認(rèn)知正常組51人。

2.2 認(rèn)知功能障礙的相關(guān)危險因素單因素分析 比較認(rèn)知障礙組與認(rèn)知正常組兩組間性別、年齡、教育水平、高血壓、糖尿病、甘油三脂、總膽固醇、同型半胱氨酸(HCY)、高密度膽固醇、低密度膽固醇、超敏C反應(yīng)蛋白、缺血性腦白質(zhì)病變、靜息性腔梗及責(zé)任病灶部位等危險因素，單因素分析表明患者的年齡、受教育水平、既往靜息性腔梗、HS-CRP增高與認(rèn)知障礙有關(guān)(P<0.05)(見表1)。

表1 認(rèn)知功能障礙的單因素分析

*P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

2.3 認(rèn)知功能障礙的相關(guān)危險因素二分類Logistic分析 將上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的危險因素進(jìn)一步進(jìn)行二分類Logistic回歸分析表明既往靜息性腔梗、HS-CRP增高是急性輕型缺血性卒中及TIA患者認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險因素(P<0.05)(見表2)。

2.4 認(rèn)知功能相關(guān)因素的多重線性回歸 進(jìn)一步將HS-CRP作為連續(xù)變量，既往靜息性腔梗作為分類變量與MMSE評分進(jìn)行多重線性回歸分析，發(fā)現(xiàn)既往靜息性腔梗與MMSE評分呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(B=-3.887P<0.001)。但HS-CRP與MMSE評分無線性相關(guān)(P>0.05)(見表3)。

表2 相關(guān)危險因素的二分類Logistic回歸分析

*P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

表3 相關(guān)危險因素的多重線性回歸

*P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

3 討 論

TIA與輕型腦梗死屬于高危非致殘性缺血性腦血管病，輕型缺血性卒中占缺血性卒中的46.4%[4]，TIA及輕型腦梗死由于其癥狀輕、預(yù)后較好，致殘風(fēng)險較低，更應(yīng)引起臨床醫(yī)生的重視，達(dá)到更好的二級預(yù)防的效果。本文重在研究急性輕型缺血性卒中后認(rèn)知障礙的影響因素，以期對臨床治療有所幫助。

除了運(yùn)動、吞咽、語言等軀體障礙外，卒中后認(rèn)知障礙的比例并不低，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)其患病率在40%～50%[4,5]，但是這些研究并沒有對卒中嚴(yán)重程度細(xì)分。本試驗(yàn)采用MMSE連續(xù)篩查住院的輕型缺血性卒中患者急性期的認(rèn)知功能，發(fā)現(xiàn)45.1%的患者合并認(rèn)知障礙，說明輕型缺血性卒中患者認(rèn)知障礙的患病率與腦卒中整體人群中患病率一致，或者我們可以推斷卒中后認(rèn)知障礙的比例仍有可能被低估。

我們對一些影響腦血管病預(yù)后及認(rèn)知功能的常見因素進(jìn)行了分析，組間單因素分析發(fā)現(xiàn)輕型缺血性卒中急性期患者中，年齡、受教育水平、既往靜息性腔梗、HS-CRP增高等幾項(xiàng)在認(rèn)知障礙和認(rèn)知正常組間有顯著性差異，而性別、高血壓、糖尿病史、高血脂、HCY、缺血性腦白質(zhì)病變、頸動脈不穩(wěn)定斑塊、責(zé)任病灶部位等在兩組間無顯著性差異。二分類Logistic回歸分析表明既往靜息性腔梗、HS-CRP增高是急性輕型缺血性卒中患者認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險因素。

缺血性腦白質(zhì)病變和靜息性腔梗均為影像學(xué)上常見的腦小血管病表現(xiàn)。缺血性腦白質(zhì)病變是由于腦白質(zhì)長期慢性低灌注，局部CBF下降，在MRI上表現(xiàn)為側(cè)腦室周圍、皮質(zhì)下深部白質(zhì)的點(diǎn)片狀高信號，嚴(yán)重者病灶可融合。研究表明腦室旁白質(zhì)病變可加速認(rèn)知障礙的產(chǎn)生，且室旁病灶體積的增加會加速認(rèn)知障礙的進(jìn)展[6,7]。靜息性腔梗是由于深部小穿通動脈閉塞導(dǎo)致的梗死灶，多位于腦的相對靜止區(qū)，因無臨床癥狀而常被忽視。近年研究發(fā)現(xiàn)靜息性腔梗是卒中后認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險因素[8]，其導(dǎo)致認(rèn)知障礙的機(jī)制可能與損傷認(rèn)知功能相關(guān)環(huán)路有關(guān)[9～11]，如與執(zhí)行功能相關(guān)的額葉-皮質(zhì)下環(huán)路、與記憶相關(guān)的邊緣系統(tǒng)及基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路等。炎癥反應(yīng)也可能參與認(rèn)知損害的形成，反復(fù)的靜息性腔梗導(dǎo)致廣泛而持久的炎癥反應(yīng)，引起氧自由基及炎癥介質(zhì)破壞，從而導(dǎo)致認(rèn)知損害。

本研究也證明靜息性腦梗死是輕型缺血性卒中急性期認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險因素，與既往研究一致[12]。但未發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)病變與認(rèn)知障礙相關(guān)，考慮可能與本研究對象為TIA及輕型卒中患者，其腦白質(zhì)病變相對較輕，MRI表現(xiàn)多為Ⅰ～Ⅱ級有關(guān)。因此對于影像學(xué)有腦小血管病變的患者及早進(jìn)行認(rèn)知功能評估，以便及早干預(yù)，盡可能改善患者的預(yù)后及生活質(zhì)量。

HS-CRP是一種非特異性炎性標(biāo)志物，不僅可以用于評估急性炎癥反應(yīng)，而且是動脈粥樣硬化及血管性認(rèn)知障礙的危險因素之一[13,14]。也有報道HS-CRP是TIA和缺血性卒中再發(fā)的預(yù)測因子之一[3]，其水平與腦梗死的預(yù)后密切相關(guān)[15]。

本研究發(fā)現(xiàn)HS-CRP增高是急性輕型缺血性卒中后認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險因素，說明HS-CRP對于卒中后認(rèn)知功能障礙也有提示意義。卒中后的炎癥反應(yīng)參與認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制，HS-CRP作為炎癥介質(zhì)，可刺激內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子；抑制內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮；促進(jìn)平滑肌增值，這些作用可促進(jìn)血管收縮，造成神經(jīng)元的毒性作用，抑制新生血管的形成，通過破壞認(rèn)知功能相關(guān)環(huán)路的完整性，導(dǎo)致認(rèn)知損害，并妨礙認(rèn)知功能的恢復(fù)。但認(rèn)知障礙組HS-CRP作為一種連續(xù)變量作多重線性回歸分析時，HS-CRP水平與MMSE評分無線性相關(guān)關(guān)系，這與既往一些研究結(jié)果不一致。這可能與所使用的認(rèn)知評估工具和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法有關(guān)。無論如何，HS-CRP對于卒中后認(rèn)知功能障礙確有提示意義，在臨床工作中對于HS-CRP增高的患者應(yīng)密切關(guān)注認(rèn)知功能，對于后續(xù)的康復(fù)治療有指導(dǎo)意義。

該研究揭示了HS-CRP+增高及既往靜息性腔梗在TIA及急性輕型缺血性卒中后認(rèn)知障礙的發(fā)生有關(guān)，對于臨床上及早識別輕型缺血性卒中及TIA合并的認(rèn)知障礙有所幫助。但該研究屬于橫斷面研究，進(jìn)一步的隨訪研究探討其動態(tài)變化對于卒中后認(rèn)知功能的影響。