MOG抗體陽性和AQP4抗體陽性NMOSD患者的臨床及影像學(xué)分析

張 植， 張 敏， 劉恒方， 吳世陶， 劉 勛， 耿 明， 李聰穎， 李元梟

視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optic,NMO)，又稱Devic病，是一種免疫介導(dǎo)的以視神經(jīng)和脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，常于青壯年起病，女性居多，復(fù)發(fā)率高和預(yù)后差[1]。2015年國際NMO診斷小組修訂了視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optic spectrum diseases,NMOSD)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將既往經(jīng)典的NMO歸為NMOSD的一部分，該診斷標(biāo)準(zhǔn)分為水通道蛋白4抗體(AQP4-IgG)陽性和陰性兩組，擴(kuò)大了既往NMOSD的疾病譜[2]。近期研究發(fā)現(xiàn)，部分AQP4-IgG陰性的患者中存在髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體(myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody,MOG-IgG)，發(fā)現(xiàn)其臨床特點(diǎn)與經(jīng)典AQP4-IgG陽性的NMOSD有所不同，并認(rèn)為二者發(fā)病機(jī)制不同[3]。目前MOG-IgG陽性NMOSD患者的臨床及影像學(xué)特點(diǎn)國內(nèi)研究較少。本研究回顧性分析MOG-IgG陽性與AQP4-IgG陽性患者的臨床及影像學(xué)表現(xiàn)，以期提高對(duì)NMOSD的認(rèn)識(shí)，減少漏診和誤診。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年1月-2018年1月在鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院及鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的NMOSD患者158例，所有患者行頭部及脊髓磁共振檢查。16例患者未行抗體檢測，4例僅行AQP4-IgG檢測，138例同時(shí)行AQP4-IgG和MOG-IgG檢測的患者被收錄入組，其中AQP4-IgG陽性98例(男/女，21/77)，平均發(fā)病年齡(40.8±17.0)歲；AQP4-IgG陰性40例(男/女，15/25)，平均發(fā)病年齡(38.7±11.8)歲。AQP4-IgG陰性患者中MOG-IgG陽性患者12例(男/女，8/4)，平均發(fā)病年齡(35.1±12.4)歲；兩種抗體均呈陰性患者28例(男/女，7/21)，平均發(fā)病年齡(39.6±15.2)歲，無兩種抗體均陽性的患者。所有NMOSD患者符合2015年國際NMO診斷小組修訂的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。入組患者均無其他嚴(yán)重內(nèi)科疾病，可配合研究。所有參與者簽署知情同意書。

1.2 研究方法 回顧性分析12例MOG-IgG陽性及98例AQP4-IgG陽性患者的臨床資料，對(duì)兩組患者的性別、發(fā)病年齡、腦脊液蛋白陽性、視覺誘發(fā)電位異常及影像學(xué)上典型的顱內(nèi)病灶、延髓極后區(qū)病灶、脊髓受累階段及數(shù)量等對(duì)比分析。入組患者行6～30個(gè)月的不等隨訪，觀察有無復(fù)發(fā)。所有患者行急性期(expanded disability status scale,EDSS)EDSS評(píng)分，并予大劑量激素及免疫球蛋白治療后行緩解期EDSS評(píng)分。應(yīng)用基于細(xì)胞的測定[4](cell-based assays,CBA)定性檢測NMOSD患者的血清MOG-IgG及AQP4-IgG。由兩名研究人員分別對(duì)其進(jìn)行觀察。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料使用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料使用t檢驗(yàn)，以P<0.05為標(biāo)準(zhǔn)，判斷差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者資料及臨床表現(xiàn) 138例入組患者中血清AQP4-IgG陽性患者98例(71.0%，98/138)，AQP4-IgG陰性患者40例(30.0%，40/138)，MOG-IgG陽性患者12例(8.7%，12/138)，兩種抗體均呈陰性患者28例(20.3%，28/138)，無雙陽性患者(見圖1)。MOG-IgG陽性患者男性多見(66.7%)，AQP4-IgG陽性組女性多見(78.6%)，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.006)。視神經(jīng)受累患者，視覺誘發(fā)電位(visualevoked potential，VEP)異常，多表現(xiàn)為P100潛伏期延長，受損嚴(yán)重時(shí)VEP無法引出，部分患者P100潛伏期延長而無視神經(jīng)炎臨床表現(xiàn)，提示存在亞臨床視神經(jīng)損傷。脊髓炎的臨床表現(xiàn)主要包括肢體麻木、無力及大小便障礙等。MOG-IgG陽性患者視神經(jīng)炎和脊髓炎多同時(shí)受累(83.3%)，并多累及雙側(cè)視神經(jīng)(58.3%)；而AQP4-IgG陽性組雙側(cè)視神經(jīng)受累患者較少(24.4%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.014)。MOG-IgG患者多呈單次病程(P=0.001)，EDSS評(píng)分表現(xiàn)出較好的預(yù)后(P=0.010)。兩組患者在發(fā)病年齡、自身免疫合并癥、CSF蛋白質(zhì)陽性及起病時(shí)EDSS評(píng)分等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表1)。

2.2 影像學(xué)表現(xiàn) 磁共振表現(xiàn)：MOG-IgG組3例影像學(xué)上觀察到視神經(jīng)增粗，AQP4-IgG組14例(P=0.332)。診斷標(biāo)準(zhǔn)中典型顱內(nèi)病灶位于腦室系統(tǒng)周圍室管膜區(qū)，MOG-IgG組未發(fā)現(xiàn)典型的顱內(nèi)病灶，AQP4-IgG組43例(43/98，43.9%)表現(xiàn)出典型的顱內(nèi)病灶，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003)。MOG-IgG組1例出現(xiàn)延髓極后區(qū)病灶，AQP4-IgG組37例(P=0.043)。MOG-IgG與AQP4-IgG患者累及腰髓分別為6例、8例(P=0.001)；累及頸髓分別為4例、67例(P=0.017)。所有MOG-IgG陽性患者和88.8%的AQP4-IgG患者M(jìn)RI累及3個(gè)或更多節(jié)段的脊髓。兩組之間在非典型部位顱內(nèi)病灶、累及胸髓及脊髓全長上不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表2、圖2) 。

表1 MOG-IgG陽性與AQP4-IgG陽性患者臨床分析結(jié)果

MOG-IgG陽性與AQP4-IgG陽性患者相比*P<0.05，#P<0.01

表2 MOG-IgG陽性與AQP4-IgG陽性患者影像學(xué)比較結(jié)果

MOG-IgG陽性與AQP4-IgG陽性患者相比*P<0.05，#P<0.01

3 討 論

NMO是自身免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，AQP4-IgG是NMO的特異標(biāo)志物，可與多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)鑒別[5]。然而，有國外研究[3]發(fā)現(xiàn)，高達(dá)25%的NMOSD患者AQP4-IgG血清陰性，這些患者可能檢測出MOG-IgG陽性。MOG-IgG陽性與AQP4-IgG陽性患者相比，在臨床表現(xiàn)、影像特征及預(yù)后轉(zhuǎn)歸等方面具有獨(dú)特性，提示MOG-IgG可能作為AQP4-IgG陰性組新的生物標(biāo)志物，對(duì)疾病的診斷、治療和預(yù)后具有重要的指導(dǎo)意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，MOG-IgG陽性患者臨床表現(xiàn)與AQP4-IgG陽性相比，視神經(jīng)與脊髓多同時(shí)受累，并且多為雙側(cè)視神經(jīng)炎，引起雙側(cè)視神經(jīng)炎似乎是MOG-IgG陽性患者特異性的臨床特征，與既往文獻(xiàn)結(jié)果相似[6,7]。目前國內(nèi)外關(guān)于MOG-IgG患者易累及雙側(cè)視神經(jīng)機(jī)制尚無報(bào)導(dǎo)，我們推測，可能由于視神經(jīng)區(qū)MOG高表達(dá)所致。該研究發(fā)現(xiàn)MOG-IgG患者多呈單次病程，Van Pelt ED等[3]研究在病程復(fù)發(fā)上與AQP4-IgG患者無明顯差異，我們同Havla J等[8]研究結(jié)果一致，但本研究隨訪時(shí)間為6～30個(gè)月，相對(duì)較短，后續(xù)我們會(huì)對(duì)入組患者進(jìn)行長期隨訪，進(jìn)一步探討MOG-IgG與AQP4-IgG患者的病程復(fù)發(fā)情況。

該研究采用EDSS評(píng)價(jià)患者的神經(jīng)功能缺損及臨床預(yù)后。發(fā)現(xiàn)MOG-IgG陽性患者較AQP4-IgG陽性患者的急性期及緩解期EDSS分?jǐn)?shù)均低，表明MOG-IgG陽性患者病情輕且預(yù)后好，與國外一項(xiàng)研究結(jié)果相似[9]。這可能與MOG-IgG和AQP4-IgG引起的病理改變不同有關(guān)。國外Saadoun S等[10]的小鼠基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，將MOG-IgG和AQP4-IgG分別注射到小鼠腦內(nèi)，MOG-IgG抗體處理的小鼠在24 h引起腦水腫，但在2 w時(shí)正常，2 w后小鼠腦中神經(jīng)元死亡較少；而AQP4-IgG處理組在24 h血管周圍出現(xiàn)嗜中性粒細(xì)胞浸潤，7 d時(shí)主要為巨噬細(xì)胞，2 w后出現(xiàn)補(bǔ)體激活，并觀察到明顯的星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷和神經(jīng)元丟失。目前MOG-IgG陽性NMOSD患者具體發(fā)病機(jī)制尚不完全明確。我們推測，可能因?yàn)镸OG-IgG急性期出現(xiàn)短暫的腦水腫及軸突損害，無后續(xù)白細(xì)胞浸潤及補(bǔ)體活化，神經(jīng)膠質(zhì)增生和神經(jīng)元死亡較少，髓鞘和軸索損傷易于恢復(fù)。故臨床上觀察到MOG-IgG患者殘障程度較AQP4-IgG患者輕，預(yù)后較好。

影像學(xué)表現(xiàn)對(duì)NMOSD診斷至關(guān)重要，本研究發(fā)現(xiàn)MOG-IgG患者和AQP4-IgG患者病灶分布在MRI上存在差異。VEP檢查MOG-IgG患者10例視神經(jīng)受累，MRI上僅3例表現(xiàn)出視神經(jīng)異常，AQP4-IgG組結(jié)果與此相似，VEP檢測敏感性明顯高于MRI，這可能由于磁共振對(duì)視神經(jīng)分辨率較低所致。MOG-IgG患者脊髓病灶多累及腰段，可見脊髓圓錐受累，脊髓水腫較AQP4-IgG陽性患者明顯，AQP4-IgG患者脊髓病灶多位于頸段，與Kitley J等[11]的研究結(jié)果相似。延髓極后區(qū)病灶多引起臨床上頑固性的呃逆、惡心、嘔吐，MOG-IgG組受累比例顯著低于AQP4-IgG組。本研究發(fā)現(xiàn)AQP4-IgG組43.9%存在典型的顱內(nèi)病灶，位于腦室管膜周圍區(qū)，而MOG-IgG組在該區(qū)域未發(fā)現(xiàn)病灶，這是延髓極后區(qū)及典型顱內(nèi)病灶處AQP4高表達(dá)所致[12]。國外Jarius S等[13]研究觀察到MOG-IgG組有少數(shù)典型顱內(nèi)病灶存在，與本研究結(jié)果不完全一致，這可能由于納入對(duì)象存在種族之間的差別或本研究納入樣本量相對(duì)較少有關(guān)，后續(xù)我們將擴(kuò)大樣本量研究，并探索MOG高表達(dá)區(qū)的位置。

綜上所述，MOG-IgG陽性患者男性多見，多累及雙側(cè)視神經(jīng)及腰髓，典型顱內(nèi)病灶及延髓極后區(qū)病灶相對(duì)較少，呈單次病程，發(fā)作后神經(jīng)系統(tǒng)缺損功能恢復(fù)較好。因此在臨床上懷疑NMOSD，而AQP4-IgG陰性的患者，應(yīng)完善MOG-IgG及MRI檢查，以便明確診斷，同時(shí)鑒別其他脫髓鞘疾病。該研究樣本量納入較少，我們期望將來與其他醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科合作，開展多中心、高質(zhì)量的臨床研究，并通過基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)對(duì)MOG-IgG可能的致病機(jī)制進(jìn)行探索。

A：AQP4-IgG陽性；B：MOG-IgG陽性

AQP4-IgG陽性：A：T2WI壓脂序列示右側(cè)視神經(jīng)較左側(cè)稍增粗；B：T2WI示頸1-胸5髓內(nèi)高信號(hào)；C：FLAIR序列三腦室旁片狀高信號(hào)。MOG-IgG陽性：D：T2WI壓脂序列示雙側(cè)視神經(jīng)增粗；E：T2WI示腰1-腰3髓內(nèi)高信號(hào)；F：FLAIR序列延髓極后區(qū)片狀高信號(hào)

圖2 MOG-IgG陽性與AQP4-IgG陽性患者影像學(xué)表現(xiàn)