清開靈注射液治療急性腦血管疾病臨床療效的系統(tǒng)評價Δ

梁 艷，張真真，薛春苗，荊志偉，曹俊嶺#

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100700； 2.《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)》雜志社編輯部，北京 100700； 3.中國中醫(yī)科學(xué)院學(xué)術(shù)處，北京 100700)

急性腦血管病是嚴(yán)重危害人類健康的急、難、重癥，又稱為“腦血管意外”“中風(fēng)”或“卒中”，系各種不同病因引起腦部或支配腦部的頸部動脈病變引發(fā)腦局灶性血液循環(huán)障礙，導(dǎo)致急性或亞急性腦損傷的一組疾病總稱。對40多個國家和地區(qū)的調(diào)查資料進(jìn)行分析對比后發(fā)現(xiàn)，除西伯利亞外，我國急性腦血管病死亡率最高，在城市中已躍居各死亡原因之首，占總死亡人數(shù)的22%～24%[1]。早在我國古代，眾多醫(yī)家即已認(rèn)識到“中風(fēng)”一證的難治性，因而將其列于“風(fēng)、癆、臌、膈”四大難證之首[2]。近年來，采用中醫(yī)藥療法治療“中風(fēng)”的臨床報道較多，且取得了較好的臨床效果。清開靈注射液源于中醫(yī)治療溫病、疫病的三寶之首“安宮牛黃丸”，其有效成分包括板藍(lán)根、金銀花、梔子、黃芩、膽酸、珍珠母(粉)、水牛角和豬去氧膽酸，具有清熱解毒、化痰通絡(luò)和醒神開竅的作用，常用于治療腦血栓、腦出血等疾病?！吨袊毙匀毖阅X卒中診治指南2010》對中成藥的推薦意見為，中成藥治療急性腦梗死的療效尚需更多高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trial，RCT)進(jìn)一步證實(Ⅲ級推薦，C級證據(jù))。為了進(jìn)一步驗證清開靈注射液的有效性及安全性，本研究采用循證醫(yī)學(xué)的方法對其治療急性腦血管病的臨床療效進(jìn)行系統(tǒng)評價，以期為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)主要干預(yù)措施為清開靈注射液的RCT或臨床對照試驗，且有一般治療或其他有效的針對性治療作為對照；(2)納入研究的患者年齡、性別不限，腦梗死的診斷符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，或臨床診斷并經(jīng)CT、磁共振成像或腰椎穿刺檢查驗證[3]；(3)納入病例為急性期的住院患者；(4)療效評定標(biāo)準(zhǔn)為公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，至少包括總有效率、血腫體積及吸收率、神經(jīng)功能缺損程度積分、中醫(yī)癥候積分和病死率中的一項。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)半隨機(jī)分組；(2)出現(xiàn)干擾或沾染；(3)相互對照；(4)抄襲及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(5)外傷、顱內(nèi)血管畸形及腦動脈炎等所致的腦血管疾病。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

以“查全”為原則，檢索策略式應(yīng)包括“清開靈注射液”“隨機(jī)對照研究”及“急性腦血管疾病”或“卒中”“腦出血”及“腦缺血”，在Pubmed、Medline、EMBase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)及萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang)等國內(nèi)外相關(guān)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，檢索期限為自建庫至2016年8月。

1.3 文獻(xiàn)篩選與方法學(xué)質(zhì)量評價

第一階段由2名研究者對原始納入文獻(xiàn)獨立進(jìn)行手工篩選，主要閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要和關(guān)鍵詞，排除非RCT、重復(fù)發(fā)表或雷同文獻(xiàn)及數(shù)據(jù)不清且無法獲得原文的文獻(xiàn)；第二階段進(jìn)行全文閱讀，篩選納入文獻(xiàn)薈萃分析(Meta分析)的研究，2名研究者篩選文獻(xiàn)過程中若存在差異，由第3名研究者根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)獨立判斷，仍然未能達(dá)成統(tǒng)一意見者再進(jìn)行討論解決[4]。采用Cochrane Reviewer’s Handbook中RCT的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)對納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.0軟件對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，計數(shù)資料以相對危險度(RR)及其95%置信區(qū)間(CI)表示，當(dāng)研究結(jié)果同質(zhì)性較好時，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)研究結(jié)果存在異質(zhì)性時，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析[5]。采用倒漏斗圖衡量發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

通過檢索式初檢出相關(guān)外文文獻(xiàn)0篇，中文文獻(xiàn)279篇；軟件去重103篇，人工去重93篇(其中，Meta分析6篇，RCT 72篇，其他類型的文獻(xiàn)15篇)；通過閱讀文題、摘要和全文，根據(jù)研究目的、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，排除文獻(xiàn)159篇，最終納入文獻(xiàn)20篇[6-25]，均為中文文獻(xiàn)。另有1篇Head-to head comparison文獻(xiàn)[26]報告了依達(dá)拉奉與清開靈注射液分別治療急性腦出血的療效評價。文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖Fig 1 Flow chart of literature retrieving

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入的20篇Pair-wise comparison文獻(xiàn)[6-25]中，對照組均采用常規(guī)治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用清開靈注射液，療程1～4周不等；患者平均年齡均>50歲，兩組患者一般資料的均衡性較高，具有可比性，見表1。其中，18篇文獻(xiàn)[6-23]報告了治療總有效率，5篇文獻(xiàn)[9，15，22-24]報告了治療前后血腫體積變化情況，3篇文獻(xiàn)[15，23-24]報告了神經(jīng)功能缺損程度積分，2篇文獻(xiàn)[20，23]報告了中醫(yī)癥候積分，僅1篇文獻(xiàn)[25]報告了病死率。

2.3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價

所有納入文獻(xiàn)均提及隨機(jī)分組，其中1篇文獻(xiàn)明確報告了隨機(jī)分組方法；所有文獻(xiàn)均未提到隨機(jī)化隱藏，且均未對醫(yī)療服務(wù)者和受試者實行盲法、未報道退出和失訪情況；均為低質(zhì)量文獻(xiàn)，見圖2—3。

2.4 Pair-wise comparison

納入的20篇文獻(xiàn)[6-25]中，16篇[6-9，11，13，15-19，20-25]的研究對象為高血壓腦出血，2篇[10，14]為急性腦卒中，2篇[12，20]為腦血管病，因此，對高血壓腦出血進(jìn)行亞組分析。神經(jīng)功能損傷是影響急性腦血管病患者生活質(zhì)量的主要問題，因此，神經(jīng)功能損傷程度評分是評價療效的重要指標(biāo)，本研究對其中采用共同評分標(biāo)準(zhǔn)的3篇文獻(xiàn)[15，23-24]進(jìn)行Meta分析。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic characteristics of involved literature

注：①總有效率；②病死率；③血腫體積及吸收率；④神經(jīng)功能缺損程度積分；⑤中醫(yī)癥候積分

Note：①total effective rate; ②fatality rate; ③hematoma volume and absorptivity; ④neurological deficit score; ⑤TCM syndrome score

圖2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價分析圖Fig 2 Analysis graphics of quality evaluation on methodology of involved literature

2.4.1 總有效率：(1)18篇文獻(xiàn)[6-23]報告了治療的總有效率，共納入患者1 714例，其中觀察組905例，對照組809例。異質(zhì)性檢驗，Chi2=14.79，自由度=17，P=0.61，可見各研究間的同質(zhì)性較好，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=3.61，95%CI=2.76～4.73，Z=9.34，P<0.000 01)，提示清開靈注射液在臨床療效方面優(yōu)于常規(guī)治療，見圖4。為了識別和控制發(fā)表偏倚，有必要進(jìn)行倒漏斗圖的繪制，倒漏斗圖中的點是圍繞各獨立研究效應(yīng)點估計效應(yīng)真實值對稱的散開分布，呈現(xiàn)倒置對稱的漏斗形，說明本研究發(fā)表偏倚較小，見圖5。(2)16篇[6-9,11,13,15-19,20-25]研究對象為高血壓腦出血患者的文獻(xiàn)中，13篇[6-9,13,15-19,21-23]報告了總有效率，共納入患者1 226例，其中觀察組635例，對照組591例。異質(zhì)性檢驗，Chi2=14.22，自由度=12，P=0.29，可見各研究間的同質(zhì)性較好，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=3.85，95%CI=2.79～5.30，Z=8.24，P<0.000 01)，提示清開靈注射液治療高血壓腦出血的臨床療效優(yōu)于常規(guī)治療，見圖6。按入選文獻(xiàn)數(shù)據(jù)繪制倒漏斗圖，可見倒漏斗圖中的點是圍繞各獨立研究效應(yīng)點估計效應(yīng)真實值對稱的散開分布，呈現(xiàn)倒置對稱的漏斗形，說明本研究發(fā)表偏倚較小，見圖7。

2.4.2 病死率：1篇文獻(xiàn)[25]報告了病死率，該研究將126例腦出血患者隨機(jī)分為觀察組(n=60)和對照組(n=66)，觀察組在與對照組相同常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用清開靈注射液40 ml，1日1次。結(jié)果顯示，觀察組患者的總病死率為20.0%，明顯低于對照組的51.5%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；且觀察組中型、重型腦出血患者的病死率明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.4.3 血腫體積：腦出血24 h內(nèi)，血腫體積與其預(yù)后相關(guān)。5篇文獻(xiàn)[9,15,22-24]報告了血腫體積，共納入患者359例，其中觀察組184例，對照組175例。異質(zhì)性檢驗，Chi2=191.26，自由度=4，P<0.000 01，可見各研究間存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者血腫體積改善情況明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=-6.76，95%CI=-10.60～-2.92，Z=3.45，P=0.000 6)，提示清開靈注射液在改善血腫體積方面優(yōu)于常規(guī)治療，見圖8。由于本研究納入文獻(xiàn)數(shù)量<10篇，故默認(rèn)存在發(fā)表偏倚。

2.4.4 神經(jīng)功能缺損程度積分：3篇文獻(xiàn)[15,23-24]報告了神經(jīng)功能缺損程度積分，共納入患者209例，其中觀察組109例，對照組100例。異質(zhì)性檢驗Chi2=0.11，自由度=2，P=0.95，可見各研究間的同質(zhì)性較好，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者神經(jīng)功能缺損程度積分改善情況明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=-4.62，95%CI=-6.13～-3.12，Z=6.03，P<0.000 01)，提示清開靈注射液在改善神經(jīng)功能方面優(yōu)于常規(guī)治療，見圖9。由于本研究納入文獻(xiàn)數(shù)量<10篇，故默認(rèn)存在發(fā)表偏倚。

圖3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價表Fig 3 Quality evaluation table on methodology of involved literature

圖4 兩組急性腦血管病患者總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta analysis on the comparison of total effective rates between two groups of patients with acute cerebrovascular diseases

圖5 急性腦血管病患者總有效率的倒漏斗圖Fig 5 Inverted funnel plot of total effective rate of patients with acute cerebrovascular diseases

2.4.5 中醫(yī)癥候積分：2篇文獻(xiàn)[20,23]報告了中醫(yī)癥候積分(根據(jù)中華全國中醫(yī)學(xué)會內(nèi)科學(xué)會1986年制定的《中風(fēng)病中醫(yī)診斷療效評定標(biāo)準(zhǔn)》的計分評定方法)，共納入患者123例，其中觀察組63例，對照組60例。異質(zhì)性檢驗，Chi2=1.42，自由度=2，P=0.23，可見各研究間的同質(zhì)性較好，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的中醫(yī)癥候積分改善情況明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=-3.15，95 %CI=-4.00～-2.29，Z=7.22，P<0.000 01)，提示清開靈注射液在改善患者中醫(yī)癥候積分方面優(yōu)于常規(guī)治療，見圖10。由于本研究納入文獻(xiàn)數(shù)量<10篇，故默認(rèn)存在發(fā)表偏倚，尚需更多臨床試驗進(jìn)一步證實。

圖6 兩組高血壓腦出血患者總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta analysis on the comparison of total effective rates between two groups of patients with hypertensive cerebral hemorrhage

圖7 高血壓腦出血患者總有效率的倒漏斗圖Fig 7 Inverted funnel plot of total effective rate of patients with hypertensive cerebral hemorrhage

2.5 Head-to head comparison

1篇文獻(xiàn)[26]報告了依達(dá)拉奉與清開靈注射液分別治療急性腦出血的療效評價。該文獻(xiàn)的研究對象符合1995年全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議中制定的關(guān)于急性腦出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，并經(jīng)頭顱CT確診。共納入發(fā)病48 h內(nèi)的急性腦出血患者90例，隨機(jī)分為依達(dá)拉奉組(30例)、清開靈注射液組(30例)及聯(lián)合組(依達(dá)拉奉聯(lián)合清開靈注射液，30例)，比較三組患者在治療前、治療后第14日及治療后3個月時的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分(national institute of health stroke scale，NHISS)，同時比較治療前、治療3個月時的Barthel指數(shù)(barthel index，BI)以及臨床療效。結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者的NHISS評分、BI變化幅度明顯大于清開靈注射液組及依達(dá)拉奉組，而依達(dá)拉奉組患者NHISS評分、BI變化幅度明顯大于清開靈注射液組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組不同分型腦出血患者的病死率比較[例(%)]Tab 2 Comparison of fatality rates between two types of cerebral hemorrhage[cases(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

Note：vs. control group,*P<0.05

圖8 兩組急性腦血管病患者血腫體積改善情況比較的Meta分析森林圖Fig 8 Forest plot of Meta analysis on the comparison of improvements of hematoma volume between two groups of patients with acute cerebrovascular diseases

圖9 兩組急性腦血管病患者神經(jīng)功能缺損程度積分改善情況比較的Meta分析森林圖Fig 9 Forest plot of Meta analysis on the comparison of improvements of neurological deficit scores between two groups of patients with acute cerebrovascular diseases

圖10 兩組急性腦血管病患者中醫(yī)癥候積分改善情況比較的Meta分析森林圖Fig 10 Forest plot of Meta analysis on the comparison of improvements of TCM syndrome scores between two groups of patients with acute cerebrovascular diseases

3 討論

急性腦血管病發(fā)病急驟，變化無常，且來勢洶涌，《時病論》指出“中風(fēng)之病，如矢石之中人，驟然而至也”。目前，臨床多采用溶栓、抗凝及降壓等西醫(yī)治療。由于溶栓治療時間窗太短，治療指征有限，而其他西醫(yī)手段治療又不能徹底控制疾病發(fā)展或改善疾病的預(yù)后情況，因此，中醫(yī)藥治療成為當(dāng)前治療急性腦血管疾病的首選方案，且中西醫(yī)結(jié)合治療較單純的西醫(yī)治療有著不可替代的優(yōu)勢。清開靈注射液為臨床應(yīng)用廣泛的中藥注射劑，主要用于熱病、神昏、中風(fēng)偏癱及神志不清，急性肝炎、上呼吸道感染、肺炎、腦血栓形成及腦出血見上述證候者，具有臨床療效肯定、適用范圍廣等特點，為臨床醫(yī)師所青睞。

本系統(tǒng)評價納入的20篇文獻(xiàn)均為采用清開靈注射液治療急性腦血管病的RCT。其中，18篇文獻(xiàn)報告了治療的總有效率，Meta分析結(jié)果顯示，清開靈注射液治療急性腦血管病的臨床療效優(yōu)于常規(guī)治療；對13篇文獻(xiàn)中清開靈注射液治療高血壓腦出血的總有效率進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，清開靈注射液治療高血壓腦出血的臨床療效明顯優(yōu)于常規(guī)治療。1篇文獻(xiàn)報告了病死率，結(jié)果顯示，清開靈注射液組患者總病死率和中型、重型腦出血患者的病死率均明顯低于對照組。5篇文獻(xiàn)報告了血腫體積，Meta分析結(jié)果顯示，清開靈注射液在改善患者血腫體積方面有明顯優(yōu)勢。3篇文獻(xiàn)報告了神經(jīng)功能缺損程度積分，Meta分析結(jié)果顯示，清開靈注射液在改善患者神經(jīng)功能方面有明顯優(yōu)勢。2篇文獻(xiàn)報告了中醫(yī)癥候積分，Meta分析結(jié)果顯示，清開靈注射液在改善患者中醫(yī)癥候積分方面有明顯優(yōu)勢。Head-to head comparison研究中，有1篇關(guān)于清開靈注射液與依達(dá)拉奉注射液的隨機(jī)對照研究，結(jié)果顯示，依達(dá)拉奉組患者的NHISS評分、BI變化幅度明顯大于清開靈注射液組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

綜上所述，清開靈注射液治療急性腦血管病的臨床療效顯著，能有效縮小患者的血腫體積，改善神經(jīng)功能缺損程度積分和中醫(yī)癥候積分，降低病死率。但是，本研究也存在一定的局限性：(1)所納入的研究多為小樣本RCT，且大部分研究未提及具體的隨機(jī)分配方法或隨機(jī)分配的方法錯誤。因此，存在實施偏倚和測量偏倚，也很可能存在選擇性偏倚。(2)納入的研究中，有17個研究療程較短，缺乏長期隨訪資料，僅1篇文獻(xiàn)報告了病死率。急性腦血管病患者的自然恢復(fù)過程可持續(xù)至損傷后3個月及以上，而本系統(tǒng)評價納入研究的療程多為1～4周不等。在將來的工作中，應(yīng)進(jìn)一步設(shè)計嚴(yán)密的、多中心、科學(xué)的大樣本試驗進(jìn)行驗證。