非ST段抬高型心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)中應(yīng)用替羅非班致極重度血小板減少1例

范蒙蒙 ，馬晶茹

（沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院 1. 研究生院，沈陽(yáng) 110034； 2. 附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，沈陽(yáng) 110035）

替羅非班是一種人工合成的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，目前已廣泛應(yīng)用于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療 （percutaneous coronary intervention，PCI）的全過(guò)程，其最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一就是血小板減少。本文報(bào)道了1例PCI術(shù)中應(yīng)用替羅非班11 h后引起的極重度血小板減少。

1 臨床資料

患者，男，72歲，2018年3月21日16：40以“發(fā) 作性胸悶痛10余天，再發(fā)加重3 h”為主訴入院。高血壓病史10年，吸煙史多年。入院心電圖示：竇性心律，心率76次/min，Ⅲ avF導(dǎo)聯(lián)呈QS型，V4～V6導(dǎo)聯(lián)T波雙向。查體：血壓168/88 mmHg，心率76次/min，皮膚黏膜無(wú)瘀點(diǎn)、瘀斑，心肺查體無(wú)陽(yáng)性體征。急查血常規(guī)示：白細(xì)胞5.94×109/L，血紅蛋白124.3 g/L，血小板205×109/L；肌鈣蛋白T 0.170 ng/mL，心鈉素1 540.0 pg/mL，肌酸激酶、肌酸激酶同工酶正常，凝血功能、肝腎功能正常。初步診斷為“冠心病急性非ST段抬高型心肌梗死 （non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI） Killip 1級(jí)；高血壓3級(jí)很高?！?。

患者近期規(guī)律口服阿司匹林 （100 mg，1次/d） ，入院后立即給予氯吡格雷片300 mg口服，于入院2 h內(nèi)行急診介入治療。冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果顯示：左主干30%～40%狹窄，前降支開口50%狹窄，密度淺淡，前降支近端及中段70%～75%狹窄，鈍緣支近段99%狹窄，密度不均勻，遠(yuǎn)段血流緩慢，有血栓影，遠(yuǎn)段70%狹窄，右冠狀動(dòng)脈未見(jiàn)狹窄，左冠狀動(dòng)脈優(yōu)勢(shì)。于鈍緣支病變處置入支架1枚，術(shù)中肝素鈉7 500 IU和替羅非班0.05 μ g·kg-1·min-1聯(lián)用。當(dāng)日18：40手術(shù)結(jié)束安返病房。繼續(xù)替羅非班0.05 μ g·kg-1·min-1靜脈泵入，22：00給予低分子肝素鈉0.4 mL皮下注射1次。3月22日6：00復(fù)查相關(guān)指標(biāo)：白細(xì)胞6.79×109/L，血紅蛋白113.8 g/L，血小板2×109/L；肌鈣蛋白0.24 ng/mL，心鈉素2 360 pg/mL，凝血功能、腎功能正常；尿常規(guī)結(jié)果顯示：鏡檢紅細(xì)胞165個(gè)/μ L，隱血 （++） 。檢驗(yàn)科血小板報(bào)危急值，患者自訴鼻黏膜少量出血（未告知醫(yī)生） ，考慮為藥源性出血及血小板減少，立即停止阿司匹林、氯吡格雷、依諾肝素、替羅非班及活血藥物。3月22日便常規(guī)結(jié)果提示便潛血 （+） ，繼續(xù)監(jiān)測(cè)便常規(guī)。3月23日6：00血常規(guī)結(jié)果顯示血小板6×109/L，尿常規(guī)正常。3月24日6：00血小板32×109/L，便潛血 （+） ，尿常規(guī)正常?；颊呱w征平穩(wěn)，全身皮膚黏膜、牙齦及尿、便未見(jiàn)出血跡象。3月25日6：00血小板57×109/L，便潛血 （-） ，于停用抗血小板及抗凝藥3 d后加用氯吡格雷片（75 mg，1次/d）口服。3月26日 6：00 血小板為80×109/L。3月27日8：36血小板104×109/L，加用阿司匹林片100 mg日1次口服。3月28日18：57血小板156×109/L。3月30日6：00血小板193×109/L。后復(fù)查血小板計(jì)數(shù)均在正常范圍內(nèi)。見(jiàn)圖1。

圖1 血小板計(jì)數(shù)結(jié)果

2 討論

本例患者既往無(wú)自身免疫性疾病、血小板減少等病史，且近期無(wú)肝素應(yīng)用史，行PCI術(shù)前血小板計(jì)數(shù)正常，PCI術(shù)后12 h血小板計(jì)數(shù)嚴(yán)重下降，多次復(fù)查血常規(guī)仍提示血小板重度減少，故藥物誘導(dǎo)性血小板減少可能性大。患者入院后先后應(yīng)用了多種能夠引起血小板減少的藥物，包括阿司匹林、氯吡格雷、肝素、低分子肝素、替羅非班。阿司匹林、氯吡格雷具有抗血小板聚集的作用，該患者術(shù)前已應(yīng)用阿司匹林?jǐn)?shù)日，入院當(dāng)天血小板計(jì)數(shù)在正常范圍內(nèi)，術(shù)后血小板上升后再次加用阿司匹林及氯吡格雷，未出現(xiàn)血小板減少，故首先排除阿司匹林、氯吡格雷所致血小板減少。

肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥 （heparin-induced thrombocytopenia，HIT） 指在使用肝素及肝素類制劑的過(guò)程中引起的血小板減少。HIT的發(fā)生率為0.1%～5%，其中普通肝素發(fā)生率最高，為低分子肝素的10倍［1-2］。HIT通常分為2種類型：Ⅰ型HIT為非免疫原性，通常發(fā)生于肝素類藥物治療后1～4 d，血小板下降程度很少低于100×109/L，多無(wú)出血表現(xiàn)和明顯血栓形成，一般不需要特殊治療；Ⅱ型HIT與免疫反應(yīng)有關(guān)，通常在首次接觸肝素6～14 d或再次接觸肝素后數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生，血小板計(jì)數(shù)低于100×109/L，或較基礎(chǔ)值下降50%，可引起血小板大量聚集，導(dǎo)致血小板減少和血栓形成［3］。本例患者應(yīng)用普通肝素12 h和低分子肝素8 h后血小板降至2×109/L，近期無(wú)應(yīng)用肝素史，從發(fā)病時(shí)間、血小板下降程度來(lái)看HIT的可能性不大。

替羅非班目前已廣泛應(yīng)用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者PCI術(shù)中和術(shù)后。替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥 （glycoprotein receptor antagonists-induced thrombocytopenia，GIT） 指用藥前最后1次血小板計(jì)數(shù)正?；蚋哂谡７秶瑧?yīng)用替羅非班24 h內(nèi)血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L，根據(jù)血小板下降程度可分為輕度 （血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L） 、重度 （血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L） 、極重度 （血小板計(jì)數(shù)＜20×109/L）［4］。GIT通常發(fā)生在用藥后2～24 h，停藥后恢復(fù)較快，多于停藥1～6 d后即可恢復(fù)至正常范圍［5］。文獻(xiàn)［6］報(bào)道，重度GIT的發(fā)生率為0.2% ～0.5%。GIT的發(fā)生機(jī)制尚未明確，目前認(rèn)為主要是自身免疫反應(yīng)所致，其次是血小板再分布［7］。GIT可分為5種類型［6］： （1）第一次接觸的12 h內(nèi)急性嚴(yán)重血小板減少癥 （血小板＜10×109/L） ； （2） 第二次接觸后的12 h內(nèi)急性血小板減少癥； （3） 延遲血小板減少癥 （治療后5～7 d） ；（4） 第一次或第二次接觸后出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)； （5） 假性血小板減少癥。本例患者應(yīng)用替羅非班11 h后，血小板計(jì)數(shù)由205×109/L降至2×109/L，術(shù)后6 d內(nèi)恢復(fù)至正常水平，從發(fā)病時(shí)間、血小板減少程度及恢復(fù)時(shí)間方面考慮，本例患者替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少診斷基本成立。

本例患者及時(shí)停用了可能導(dǎo)致血小板減少的藥物，在監(jiān)測(cè)血常規(guī)等相關(guān)指標(biāo)的基礎(chǔ)上逐步調(diào)整抗血小板藥物的用法用量，使患者的血小板短期內(nèi)恢復(fù)正常，未出現(xiàn)嚴(yán)重的出血及血栓并發(fā)癥。本病例提示： （1） 對(duì)PCI術(shù)中應(yīng)用替羅非班的患者應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)； （2） 密切觀察患者有無(wú)牙齦出血、黑便、皮膚瘀點(diǎn)瘀斑等早期出血癥狀； （3） 如發(fā)生GIT，正確評(píng)估患者出血及血栓的風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要，及時(shí)停用替羅非班，結(jié)合臨床表現(xiàn)及血小板計(jì)數(shù)適時(shí)加用其他抗栓治療，防止PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成；（4） 發(fā)生過(guò)GIT的患者體內(nèi)依然存在可導(dǎo)致GIT的抗體，以后應(yīng)禁用替羅非班； （5） 極重度血小板減少的患者如有明顯出血的風(fēng)險(xiǎn)可考慮輸注血小板。對(duì)于停藥后血小板計(jì)數(shù)持續(xù)不恢復(fù)的患者，可選擇免疫球蛋白、激素治療［8-9］。