前列腺癌骨轉移的預測因素分析

汪鑫，蔡凱，王梁，戴志紅，萬胡強，盧相甫，劉志宇

（大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院泌尿外科，遼寧 大連 116023）

前列腺癌發(fā)病率在歐美國家位于男性腫瘤首位，死亡率居第2位［1-2］，亞洲前列腺癌發(fā)病率雖然低于歐美國家，但近年來呈快速上升趨勢［3］。前列腺癌易發(fā)生遠處轉移，以骨轉移最為常見［4］。早期發(fā)現(xiàn)骨轉移對于前列腺癌患者治療方案選擇、預后判斷及并發(fā)癥的預防意義重大。因此，早期準確預測前列腺癌骨轉移十分必要。國內外有報道［5-7］指出，前列腺癌患者的年齡、前列腺特異性抗原 （prostate specific antigen，PSA） 、 Gleason評分、 PSA密度 （PSA density，PSAD） 、臨床T分期、堿性磷酸酶 （alkaline phosphatase，ALP） 等指標對前列腺癌患者骨轉移具有預測價值，但觀點各不相同。因此，本研究通過回顧314例前列腺癌患者的臨床資料，探索患者年齡、PSA水平、Gleason評分、PSAD、臨床T分期、ALP對前列腺癌骨轉移的預測價值。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2013年1月至2017年7月就診于我院并行經(jīng)直腸超聲引導下前列腺穿刺活檢，病理學檢查確診為前列腺癌患者的病例資料，除外既往曾診斷過前列腺癌的患者，最終314例納入本研究。

1.2 研究方法

血清PSA、ALP和PSAD測定：前列腺穿刺活檢前1～7 d清晨空腹采集血液標本，采血前避免肛診、尿道內操作及前列腺穿刺，電化學發(fā)光免疫測定血清PSA。ALP通過全自動生化分析儀進行檢測。經(jīng)直腸彩超測定前列腺的左右徑、前后徑及上下徑，PSAD=血清PSA/前列腺體積。全身骨掃描采用美國GE Millennium VG 型SPECT掃描儀。所有患者靜脈注射99Tcm-MDP，3 h后進行全身骨掃描，探測全身骨骼放射性的分布情況。骨轉移診斷標準： （1） 骨掃描顯示局部骨骼放射性異常濃聚，高于對側及其他部位，且排除骨折及其他惡性腫瘤骨轉移可能； （2） 骨掃描提示的可疑病灶，行CT及MRI明確診斷。

1.3 統(tǒng)計學分析

應用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。年齡符合正態(tài)分布，以表示，PSA、Gleason評分、前列腺體積、PSAD、ALP等為偏態(tài)分布，以中位數(shù) （P25～P75）表示。組間正態(tài)分布資料間比較采用t檢驗，偏態(tài)分布資料間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，率的檢驗采用χ2檢驗。各變量與前列腺癌骨轉移的相關性采用單因素和多因素回歸分析。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般結果

314例前列腺癌患者納入本研究。平均年齡為73 （73±9） 歲， 中位PSA為 41.7 ng/mL （16.1～111.5 ng/mL） ，中位Gleason評分為7分 （7～9分） ，中位PSAD為0.9 ng/ （mL·cm3） ［ （0.4～2.3） ng/ （mL·cm3） ］，中位前列腺體積為46.1 mL （30.1～89.1 mL） ，中位ALP為76.0 U/L （61.0～109.0 U/L） ，臨床T分期T1期57例 （18.2%） 、T2期158例 （50.3%） 、T3期54例 （17.2%） 、T4期45例（14.3%） 。

2.2 骨轉移組和非骨轉移組組間比較

根據(jù)骨掃描結果將前列腺癌患者分為骨轉移組和非骨轉移組，骨轉移組133例 （42.4 %） ；非骨轉移組181例 （57.6 %） 。2組患者的臨床數(shù)據(jù)對比分析顯示，患者年齡及前列腺體積無統(tǒng)計學差異（P均 ＞0.05） 。2組Gleason評分、臨床T分期、PSA、PSAD及ALP存在統(tǒng)計學差異 （P均＜0.001） ，見表1。

2.3 單因素相關分析與多因素回歸分析

單因素分析結果顯示，PSA、臨床T分期、Gleason評分、PSAD及ALP與前列腺癌骨轉移相關 （P＜ 0.001） 。多因素回歸分析顯示，只有PSA、臨床T分期及ALP與骨轉移獨立相關，見表2。

表1 前列腺癌骨轉移組和非骨轉移組臨床數(shù)據(jù)的比較Tab.1 Comparison of clinical data of patients with and without bone metastasis of prostate cancer

2.4 PSA、PSAD及ALP與骨轉移的ROC曲線、臨界值及敏感性和特異性

繪制PSA、PSAD及ALP的ROC曲線，計算曲線下面積 （圖1） 。PSA的曲線下面積為0.838，在最佳臨界值為48.3 ng/mL時敏感性和特異性分別為81.2%和77.9%；PSAD的曲線下面積為0.802，在最佳臨界值為0.9 ng/ （mL·cm3） 時敏感性和特異性分別為80.5%和72.4%；ALP的曲線下面積為0.766，最佳臨界值為91.0 U/L時敏感性和特異性分別為61.7%和88.3%。

表2 多因素回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis of the factors

圖1 PSA、PSAD及ALP與骨轉移的ROC曲線Fig.1 ROC curve of PSA，PSAD，and ALP

3 討論

隨著血清PSA篩查普及，低危前列腺癌患者的比例逐漸增加，大多數(shù)前列腺癌患者在診斷時未出現(xiàn)骨轉移［8-9］。國外研究［10］報道初診前列腺癌患者的骨轉移發(fā)生率為2.8%。但在國內，患者醫(yī)療健康意識還比較薄弱，PSA篩查遠不及西方國家普及，我國很多前列腺癌患者就診時已出現(xiàn)骨轉移，陳曄等［11］和CHIEN等［12］報道初診前列腺癌的骨轉移率分別為20.1%和19.0%。本研究為42.4%，高于國內外研究結果。前列腺癌患者一旦發(fā)生骨轉移，會引起嚴重的骨相關并發(fā)癥，如轉移部位的劇烈疼痛，甚至病理性骨折或者腫瘤壓迫脊髓引起癱瘓，嚴重影響前列腺癌患者的生活質量［13］。另外，前列腺癌患者發(fā)生骨轉移還影響其治療方案的選擇。因此，早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌患者是否發(fā)生骨轉移對其臨床分期、治療方案的選擇以及預后的判斷具有重要的臨床意義。目前，骨掃描是臨床上檢測骨轉移最常用的方法，廣泛應用于前列腺癌患者。骨掃描對轉移性骨腫瘤的敏感性較高，但特異性較差，與肋骨骨折、退行性關節(jié)病等難以鑒別［14］。處于骨轉移風險但未出現(xiàn)骨轉移的前列腺癌患者大多需要接受多次骨掃描，遭受不必要的輻射和承擔高額診斷費用。美國癌癥聯(lián)合委員會 （American Joint Committee on Cancer，AJCC） 推薦對PSA＞20 ng/mL或穿刺活檢Gleason評分＞7的前列腺癌患者進行骨掃描［15］。歐洲泌尿外科學會 （European Association of Urology，EAU） 提出對于PSA＜20 ng/mL且腫瘤為中、高分化的前列腺癌患者可不進行骨掃描檢查［16］。

前列腺癌患者尚未行骨掃描或MRI明確骨轉移之前，早期預測其骨轉移的發(fā)生并及時治療具有重要意義。血清PSA的檢測用于前列腺癌的早期診斷，同時也是前列腺癌骨轉移的預測指標之一。有研究［17］表明，PSA＜10 ng/mL時骨轉移的發(fā)生率＜9.0%。本研究前列腺癌骨轉移組中位PSA為123.00 ng/mL（53.66～174.64 ng/mL） ，同非骨轉移組比較，差異有統(tǒng)計學意義，回歸分析表明，PSA對是前列腺癌骨轉移的獨立相關因素，對骨轉移具有預測作用，與國內外研究結果相似。Gleason評分是目前最常用于前列腺癌病理分級的評分系統(tǒng)，臨床上常作為評估腫瘤侵犯的范圍、腫瘤分期、遠處轉移及預后的有效指標，從而指導治療方案的制定。本研究單因素相關分析結果顯示，Gleason評分與前列腺癌骨轉移有很好的相關性，但多因素回歸分析表明，Gleason評分并不是骨轉移的獨立性相關因素。ALP是一種單脂磷酸水解酶，與骨的代謝密切相關，反映成骨活性，是較早應用于前列腺癌監(jiān)測的生化指標之一。近年來有文獻報道，ALP可作為預測前列腺癌骨轉移的有效指標。本研究也表明，ALP是前列腺癌骨轉移的獨立相關因素，能有效預測骨轉移的發(fā)生，ALP值越高，患者發(fā)生骨轉移的概率越高。骨轉移組中位PSAD值是非骨轉移組的4倍，2組分布差異有統(tǒng)計學意義，雖然在本研究單因素分析表明，PSAD與骨轉移有很好的相關性，但PSAD并不是骨轉移的獨立性相關因素。

綜上所述，本研究結果表明PSA、臨床T分期、Gleason評分、PSAD及ALP與前列腺癌骨轉移有很好的相關性，但只有PSA、臨床T分期和ALP是骨轉移的獨立預測因素。在PSA＞48.3 ng/mL，PSAD＞0.9 ng/ （mL·cm3） ，ALP＞91 U/L時，強烈建議患者進行全身骨掃描檢查，有助于早期發(fā)現(xiàn)骨轉移并及時治療，以預防不良事件的發(fā)生，從而改善患者的生存質量，延長患者的生存時間。