ASCO傳遞結(jié)直腸癌國(guó)際臨床治療研究新進(jìn)展

潘鋒

當(dāng)?shù)貢r(shí)間2018年6月1～5日，第54屆美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)在美國(guó)芝加哥召開，本屆年會(huì)的主題是“傳遞新知：拓展精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)疆域”?，F(xiàn)任美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)主席、達(dá)納-法伯癌癥研究所Bruce E. Johnson教授將其詮釋為：“聚焦于讓精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)成為現(xiàn)實(shí)，通過推動(dòng)進(jìn)步和延伸觸角，讓每一位患者都有機(jī)會(huì)從中獲益?！弊鳛槿蚺R床腫瘤學(xué)領(lǐng)域久負(fù)盛名、規(guī)模最大的學(xué)術(shù)會(huì)議，本屆年會(huì)迎來(lái)了超過32 000名來(lái)自世界各地的腫瘤學(xué)及相關(guān)專業(yè)醫(yī)生和研究者，報(bào)告展示超過5800篇。

6月10日，剛從美國(guó)ASCO年會(huì)歸來(lái)的浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院的袁瑛教授應(yīng)邀出席在北京舉行的“胃腸腫瘤國(guó)際高峰論壇暨中國(guó)胃腸腫瘤臨床研究協(xié)作組（CGOG）2018年會(huì)”，袁瑛教授在腸癌學(xué)術(shù)專場(chǎng)上向記者介紹了多項(xiàng)來(lái)自ASCO年會(huì)的最新結(jié)直腸癌國(guó)際臨床治療研究新進(jìn)展。

奧沙利鉑增加DFS

袁瑛教授首先介紹了在本屆ASCO年會(huì)結(jié)直腸專場(chǎng)上發(fā)布的一項(xiàng)名為ADORE研究的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果。ADORE研究是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期臨床研究，旨在探討局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療后，術(shù)后病理分期為ypⅡ～ypⅢ期患者，F(xiàn)OLFOX輔助化療相比氟尿嘧啶（5FU）+亞葉酸鈣（FL）輔助化療，對(duì)直腸癌患者3年無(wú)病生存率（DFS）的影響及其長(zhǎng)期生存結(jié)局。該研究納入局部進(jìn)展期直腸癌、術(shù)前接受5FU為基礎(chǔ)的新輔助化療、進(jìn)行根治性手術(shù)、術(shù)后病理分期為ypⅡ～ypⅢ期患者?；颊甙?∶1隨機(jī)分配，接受FOLFOX方案或FL輔助化療4個(gè)月，按術(shù)后分期和參與中心隨機(jī)分層，主要研究終點(diǎn)是DFS。2008年11月～2012年6月期間，總共入組321例患者，其中161例接受FL輔助化療，160例接受FOLFOX輔助化療，平均隨訪74.1個(gè)月。

研究結(jié)果顯示，6年DFS率通過意向治療分析顯示，F(xiàn)OLFOX組為68.2%，F(xiàn)L組為 56.8%，調(diào)整后HR為0.63。亞組分析顯示，術(shù)后ypⅢ期的患者、ypN1b、ypN2、高級(jí)別組織學(xué)、退縮小的腫瘤、不存在淋巴管侵犯或神經(jīng)侵犯、男性、年齡小于65歲的患者，接受FOLFOX比FL受益更多。FOLFOX組6年總生存率（OS）為78.1%，F(xiàn)L組OS為 76.4%。在OS的亞組分析中，ypN2和退縮小的腫瘤接受FOLFOX比FL獲益更明顯。研究者認(rèn)為，F(xiàn)OLFOX輔助化療證實(shí)，可以改善術(shù)前同步放化療后ypⅡ和ypⅢ期直腸癌患者DFS，亞組分析進(jìn)一步提供了可能獲益患者的人群信息。

袁瑛教授說，雖然基于奧沙利鉑為基礎(chǔ)的輔助化療是結(jié)直腸癌術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)療法，但其在Ⅱ或Ⅲ期直腸癌中使用的依據(jù)僅來(lái)源于對(duì)直腸癌患者研究。2014年ASCO報(bào)道ADORE研究是首個(gè)證實(shí)FOLFOX方案對(duì)術(shù)前放化療和手術(shù)后直腸癌患者有臨床療效的隨機(jī)研究。2014年報(bào)道研究入組的是術(shù)前采用氟尿嘧啶單藥同步放化療后行根治性手術(shù)，術(shù)后病理分期為ypⅡ～yp Ⅲ的直腸癌患者，進(jìn)行術(shù)后輔助FOLFOX對(duì)比FL的Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照研究。今年的ADORE研究，中位隨訪時(shí)期更新至74.1個(gè)月，F(xiàn)OLFOX組6年DFS為68.2%，F(xiàn)L組為56.8 %，ITT人群調(diào)整后危險(xiǎn)比（ HR ）為0.63，顯示直腸癌術(shù)后輔助化療中加入奧沙利鉑可增加37%的DFS，進(jìn)一步的亞組分析發(fā)現(xiàn)，多組人群FOLFOX組均優(yōu)于FL。OS是該研究次要終點(diǎn)，雖然FOLFOX組有數(shù)值優(yōu)勢(shì)，但并沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。袁瑛教授說，ADORE研究首次證實(shí)，在直腸癌患者輔助化療中加入奧沙利鉑同樣獲益，確定了FOLFOX在直腸癌輔助化療中的價(jià)值。

Lynch綜合征篩查進(jìn)展

當(dāng)?shù)貢r(shí)間2018年6月2日，ASCO年會(huì)組委會(huì)舉行新聞發(fā)布會(huì)，公布了一項(xiàng)由美國(guó)紐約紀(jì)念斯隆-凱特林癌癥中心（MSKCC）開展的“泛癌種微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）檢測(cè)用來(lái)預(yù)測(cè)Lynch綜合征的研究”結(jié)果，研究者是MSKCC臨床遺傳學(xué)服務(wù)門診部主任Zsofia K. Stadler教授。

MSI是一種腫瘤組織中的短DNA序列長(zhǎng)度變異，高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）是林奇（Lynch）綜合征相關(guān)腫瘤標(biāo)志性特點(diǎn)。Lynch綜合征是一種由DNA錯(cuò)配修復(fù)（MMR）、基因胚系突變而引起的常染色體顯性遺傳腫瘤易感綜合征，最常見的Lynch綜合征相關(guān)腫瘤是結(jié)直腸癌（CRC）和子宮內(nèi)膜癌（EC），約占全部CRC和EC的3%，因此臨床上針對(duì)CRC和EC的腫瘤篩查，均推薦對(duì)Lynch綜合征相關(guān)標(biāo)記進(jìn)行檢測(cè)，包括MSI分析或DNA MMR蛋白免疫組化分析等。近年來(lái)MSI-H也被用于評(píng)估腫瘤免疫治療療效。美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）于2017年批準(zhǔn)，抗PD-1單抗pembrolizumab可用于所有MSI-H晚期實(shí)體瘤治療。MSKCC的這項(xiàng)研究使用了MSK-IMPACT（NGS平臺(tái)）和MSIsensor兩個(gè)檢測(cè)平臺(tái)，其中MSK-IMPACT是一個(gè)整合了MSI檢測(cè)的二代測(cè)序平臺(tái)，MSIsensor可用于分析MSI狀態(tài)。研究人員對(duì)超過50種晚期癌癥，共計(jì)15 045例患者的腫瘤樣本進(jìn)行了分析，對(duì)所有樣本進(jìn)行了MMR基因突變檢測(cè)，基于MSI狀態(tài)和腫瘤類型評(píng)價(jià)了胚系突變分布規(guī)律。

袁瑛教授介紹，研究結(jié)果顯示，93.2%的絕大多數(shù)腫瘤為微衛(wèi)星穩(wěn)定，MSS小于3；4.6%為不確定微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，MSI-I大于等于3且小于10；2.2%為MSI-H。MSI-H腫瘤比例最高的是小腸腫瘤，占25%；其次為子宮內(nèi)膜癌，占16%；結(jié)直腸癌占14%；胃癌占6%。MSI-H或MSI-I腫瘤占腎上腺皮質(zhì)腫瘤的40%，MSI-H、MSI-I、MSS三組患者，胚系突變率分別為16.3%、1.9%和0.3%；胚系突變患者中CRC患者、EC患者、MSS患者比例分別為57%、23%、11%。50%攜帶MSI-H或MSI-I表型的Lynch患者為非CRC或非EC，45%攜帶MSI-H或MSI-I表形的非CRC或非EC患者，未達(dá)到Lynch綜合征臨床篩查標(biāo)準(zhǔn)。該研究提示，MSI-H可在不同腫瘤類型中預(yù)測(cè)Lynch綜合征，無(wú)論何種腫瘤類型出現(xiàn)MSI-H表型時(shí)，均應(yīng)進(jìn)行胚系突變檢測(cè)來(lái)確認(rèn)是否患有Lynch綜合征。

ASCO專家Shannon Westin教授認(rèn)為，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念和檢測(cè)平臺(tái)使研究人員發(fā)現(xiàn)了之前被忽略的一部分Lynch綜合征患者，該研究提示存在MSI-H的腫瘤患者無(wú)論是何種腫瘤均應(yīng)接受Lynch綜合征篩查。篩查不僅讓患者能更早更精準(zhǔn)地獲得Lynch綜合征診斷，而且有助于降低患者和親屬相關(guān)腫瘤的發(fā)生概率，“搶占先機(jī)”地采取預(yù)防性手術(shù)切除。

袁瑛教授認(rèn)為，該研究發(fā)現(xiàn)0.68%的Lynch綜合征患者，其中51.5%為MSI-H，35.9%為MSI-I，12.6%為MSS，因此按照目前常規(guī)只對(duì)MSI-H腫瘤患者進(jìn)行MMR基因胚系突變篩查，將可能會(huì)漏診50%Lynch綜合征，但如果對(duì)MSI和MSS患者全部進(jìn)行MMR基因胚系突變篩查，則陽(yáng)性率僅為1.9%和0.3%，成本效益可能太低。另外在攜帶MSS表型，但卻檢出MMR基因胚胎突變的Lynch綜合征患者中，78%為MSH6或PMS2胚系突變，提示這兩個(gè)基因突變的外顯度低下，MSI檢測(cè)容易漏掉這些患者，可考慮更多地推薦免疫組化作為初篩手段。Lynch綜合征患者中50%患有以往不被認(rèn)為與Lynch綜合征相關(guān)的腫瘤，如間皮瘤、肉瘤、腎上腺皮質(zhì)腫瘤、黑色素瘤和卵巢生殖細(xì)胞腫瘤等，這也是一個(gè)非常重要的發(fā)現(xiàn)。

免疫治療是把“雙刃劍”

袁瑛教授介紹，2018ASCO年會(huì)還發(fā)布了一項(xiàng)題為“KEYNOTE-164：Pembrolizumab用于晚期微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）結(jié)直腸癌患者的研究結(jié)果”的報(bào)告，引起中外學(xué)者的高度關(guān)注。

KEYNOTE-164研究是一項(xiàng)Ⅱ期研究，用于評(píng)價(jià)Pembrolizumab對(duì)MSI-H既往治療過的晚期結(jié)直腸癌患者的有效性與安全性，同時(shí)也在開展一項(xiàng)Ⅲ期研究（KEYNOTE-177）用于初始治療人群。在所有研究中，MMR狀態(tài)采用標(biāo)準(zhǔn)免疫組合（IHC）或聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）為基礎(chǔ)的方法進(jìn)行局部評(píng)估，用于檢測(cè)微衛(wèi)星不穩(wěn)定性。Pembrolizumab已被FDA批準(zhǔn)用于治療既往接受過治療的MSI-H型腫瘤患者。無(wú)論癌種或部位，這一批準(zhǔn)部分是基于來(lái)自KEYNOTE-164（NCT02460198）Ⅱ期研究中的隊(duì)列A數(shù)據(jù)。今年ASCO發(fā)布的數(shù)據(jù)來(lái)自KEYNOTE-164隊(duì)列B中的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（CRC）患者，IHC或PCR局部證實(shí)MSI-H狀態(tài)，接受一線以上治療（氟尿嘧啶，奧沙利鉑，伊立替康或抗VEGF/ EGFR）。符合條件的患者接受pembrolizumab 200 mg，Q3W治療2年或直至病情進(jìn)展，出現(xiàn)不可耐受毒性或自動(dòng)退出試驗(yàn)。該研究共入選63例患者，中位年齡59歲，52%為男性；平均接受2種前線治療，94%患者此前接受了超過一種晚期腫瘤治療。截至2017年9月12日，中位隨訪時(shí)間為12.6個(gè)月。主要研究終點(diǎn)是客觀緩解率（ORR），次要終點(diǎn)包括藥效持續(xù)時(shí)間（DOR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）和安全性等。

研究結(jié)果顯示，ORR為32%，2例CR和18例PR。中位DOR未達(dá)到；在75%的應(yīng)答者中95%反應(yīng)持續(xù)進(jìn)行，DOR≥6個(gè)月。中位PFS為4.1個(gè)月，12個(gè)月PFS率為41%。中位OS未達(dá)到，12個(gè)月OS率為76%。40例患者出現(xiàn)治療相關(guān)不良事件（AE），最常見的是疲勞、甲狀腺功能減退和甲亢，7例出現(xiàn)3～4級(jí)治療相關(guān)AE，包括貧血、血小板減少、腹瀉、腸積氣、關(guān)節(jié)炎、暈厥、肺炎和血管炎等，沒有發(fā)生治療相關(guān)死亡。20例發(fā)生免疫介導(dǎo)的AE，2例發(fā)生3～4級(jí)免疫介導(dǎo)的結(jié)腸炎和肺炎AE。研究者認(rèn)為，Pembrolizumab具有持久的抗腫瘤活性，對(duì)于接受一線治療進(jìn)展的MSI-H CRC患者其安全性可控。

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科劉云鵬教授認(rèn)為，2015年P(guān)D-1和PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑，在治療MSI-H晚期結(jié)直腸癌上取得了令人鼓舞的結(jié)果。但我們?cè)陉P(guān)注免疫治療療效的同時(shí)，其所帶來(lái)的免疫藥物相關(guān)不良反應(yīng)也不容小覷。PD-1和PD-L1等單抗在激發(fā)體內(nèi)免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤的同時(shí)，也會(huì)對(duì)人體正常免疫相關(guān)器官造成損傷。因此，如何有效篩選免疫治療有效人群，避免出現(xiàn)免疫治療相關(guān)AE，給予不良反應(yīng)有效治療是腫瘤免疫治療中需要關(guān)注的另一個(gè)重要問題，用好免疫治療這把“雙刃劍”，將有望突破目前抗腫瘤治療的瓶頸。

ctDNA監(jiān)測(cè)治療預(yù)后

袁瑛教授介紹，一項(xiàng)題為“循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）作為Ⅲ期結(jié)腸癌（CC）中輔助化療療效的預(yù)后和實(shí)時(shí)指標(biāo)”的研究入選2018 ASCO年會(huì)壁報(bào)，該研究旨在評(píng)估ctDNA作為結(jié)腸癌輔助化療療效預(yù)后指標(biāo)的研究。

Ⅲ期CC輔助化療可通過清除影像學(xué)上不可見的微小殘留病灶（MRD）而預(yù)防復(fù)發(fā)，但許多患者不存在MRD，也不是所有MRD患者都能從標(biāo)準(zhǔn)輔助化療中獲益。這一研究旨在明確術(shù)后ctDNA的存在，是否可預(yù)示輔助化療后復(fù)發(fā)；ctDNA可否確定治療期間輔助化療的有效性，以及輔助化療完成后ctDNA的存在是否能夠預(yù)測(cè)以后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。研究人員在結(jié)腸癌患者術(shù)后、輔助化療期間和治療結(jié)束時(shí)，分別采集了接受輔助化療治療的Ⅲ期CC患者的血樣，通過對(duì)結(jié)直腸癌中15個(gè)基因常見突變的大規(guī)模平行測(cè)序，鑒定了每個(gè)患者體細(xì)胞突變。2014年11月～2017年5月共入組95例患者，中位年齡64歲，所有患者均接受輔助化療，其中19例中位隨訪21.1個(gè)月復(fù)發(fā)。

研究結(jié)果顯示，95例患者中有19例術(shù)后ctDNA陽(yáng)性，觀察到較低的無(wú)復(fù)發(fā)生存率（RFS）。化療結(jié)束2個(gè)月后，17例患者中有10例，化療完成時(shí)18例中有9例，ctDNA狀態(tài)由陽(yáng)性轉(zhuǎn)為陰性。化療后檢測(cè)不到ctDNA時(shí)，患者RFS更佳。相反，在71例患者中有6例化療后，ctDNA狀態(tài)由陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性且與RFS相關(guān)。輔助化療完成后89例中有15例，出現(xiàn)ctDNA陽(yáng)性和較差RFS。研究者認(rèn)為，ctDNA可提示Ⅲ期CC患者中存在不明顯殘余轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞，ctDNA是實(shí)體瘤輔助治療功效的實(shí)時(shí)標(biāo)記，但需進(jìn)一步研究如何更好地使用ctDNA分析來(lái)指導(dǎo)Ⅲ期CC的個(gè)性化治療。

劉云鵬教授也表示，腫瘤預(yù)后評(píng)估對(duì)于治療選擇及決策具有重要意義，但對(duì)于多數(shù)腫瘤目前都是參照傳統(tǒng)TNM分期進(jìn)行預(yù)后評(píng)估的。隨著對(duì)腫瘤研究的不斷深入，傳統(tǒng)的組織活檢技術(shù)在腫瘤診斷和治療中存在一定局限性，如對(duì)已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者僅僅取某個(gè)部位的腫瘤組織并不能反映患者整體情況，這一情況同樣存在于對(duì)Ⅲ期結(jié)腸癌的預(yù)后評(píng)估。近年來(lái)液態(tài)活檢技術(shù)受到廣泛關(guān)注，液體活檢技術(shù)就是通過對(duì)血液檢測(cè)指導(dǎo)腫瘤診斷和治療，目前液體活檢主要檢測(cè)物包括血液游離循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）、ctDNA碎片等。劉云鵬教授認(rèn)為，ctDNA來(lái)自于任何裂解的腫瘤細(xì)胞，更能反映出腫瘤細(xì)胞整體的基因變異信息。另外，ctDNA是腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生并釋放入血液循環(huán)中，只要血液中存在ctDNA，就說明患者體內(nèi)可能存在殘留癌細(xì)胞。這一研究通過在Ⅲ期結(jié)腸癌患者中監(jiān)測(cè)ctDNA，證實(shí)陽(yáng)性者復(fù)發(fā)率高，可用于輔助化療后預(yù)后判斷。不久前發(fā)表在JCO的論文也證實(shí)，ctDNA可用于評(píng)估轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）的預(yù)后，今年ESMO還以特別?？问剑雇薚NM分期聯(lián)合ctDNA檢測(cè)用于評(píng)估實(shí)體腫瘤分期的可行性，因此有學(xué)者認(rèn)為，ctDNA有望成為用于多種癌癥的預(yù)后監(jiān)測(cè)指標(biāo)，為個(gè)體化精準(zhǔn)治療提供有效依據(jù)。

專家簡(jiǎn)介

袁瑛，女，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師?，F(xiàn)任浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科副主任，兼任中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專業(yè)委員會(huì)委員，中國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（CSCO）理事，CSCO結(jié)直腸癌專家委員會(huì)常務(wù)委員兼秘書長(zhǎng)等職。