肝硬化肝性腦病診療指南

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)

一、前言

肝性腦病（hepatic encephalopathy，HE）是由急、慢性肝功能嚴(yán)重障礙或各種門靜脈-體循環(huán)分流（以下簡稱門-體分流）異常所致的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)、輕重程度不同的神經(jīng)精神異常綜合征。

為了促進(jìn)HE臨床診療的規(guī)范化，一些國際胃腸和肝病學(xué)會(huì)陸續(xù)發(fā)布了HE的指南和共識(shí)，對HE的定義及診療提出了建議。1998年維也納第11屆世界胃腸病大會(huì)（WCOG）成立HE工作小組，并于2002年制定了《肝性腦病的定義、命名、診斷及定量分析》；美國胃腸病學(xué)會(huì)（AGA）實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)、國際肝性腦病和氮代謝學(xué)會(huì)（ISHEN）、美國肝病學(xué)會(huì)（AASLD）和歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）等先后制定了多部指南或共識(shí)，從HE的發(fā)病機(jī)制、自然史、流行病學(xué)、診斷評(píng)價(jià)和治療等方面提出了推薦意見。對HE的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?、神?jīng)生理研究、神經(jīng)生理學(xué)和影像學(xué)檢測及臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)等方面也進(jìn)行了闡述[1-3]。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)和肝病學(xué)分會(huì)于2013年制訂了《中國肝性腦病診治共識(shí)意見（2013年，重慶）》[4]。近年來，隨著基礎(chǔ)和臨床研究的進(jìn)展，人們對HE，尤其是輕微肝性腦病（Minimal hepatic encephalopathy，MHE）有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)組織肝病、感染、消化、外科、中醫(yī)、介入、腫瘤、藥理、護(hù)理和臨床研究方法學(xué)等領(lǐng)域的專家共同編寫了本指南，旨在為HE的臨床診斷和治療提供指導(dǎo)。本指南不是強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，不可能包括或解決HE診治中的所有問題。因此，臨床醫(yī)生在面對某一患者時(shí)，應(yīng)遵循本指南的原則，充分了解患者的病情，認(rèn)真考慮患者的觀點(diǎn)和意愿，并結(jié)合當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療資源和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，制訂全面合理的個(gè)體化診療方案。

本指南推薦意見的證據(jù)級(jí)別和推薦強(qiáng)度按照 GRADE系統(tǒng)（推薦分級(jí)的評(píng)估、制定與評(píng)價(jià)）進(jìn)行分級(jí)（表1）。

表1 推薦意見的證據(jù)等級(jí)和推薦強(qiáng)度等級(jí)

依據(jù)基礎(chǔ)肝病的類型，HE分為A、B、C三型。A型HE發(fā)生在急性肝衰竭基礎(chǔ)上，進(jìn)展較為迅速，其重要的病理生理學(xué)特征之一是腦水腫和顱內(nèi)高壓。B型HE是門體分流所致，無明顯肝功能障礙，肝活檢提示肝組織學(xué)結(jié)構(gòu)正常。C型則是指發(fā)生于肝硬化等慢性肝損傷基礎(chǔ)上的HE（表 2）。

表2 1998年第11屆世界胃腸病大會(huì)推薦的肝性腦病分類

本指南主要針對由肝硬化引起的HE即C型HE，不包括急性肝衰竭以及其他原因門-體分流所致的A/B型HE。

二、流行病學(xué)

肝硬化HE的發(fā)生率國內(nèi)外報(bào)道不一，可能是因?yàn)榕R床醫(yī)生對HE診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一及對MHE的認(rèn)知存在差異。多數(shù)肝硬化患者在病程的某一時(shí)期會(huì)發(fā)生一定程度的MHE，其在整個(gè)肝硬化病程中發(fā)生率為30%～84%[5]。

近年來我國學(xué)者對HE包括MHE的流行病學(xué)進(jìn)行的多中心研究顯示，在住院的肝硬化患者中約40% 有MHE；30%～45%的肝硬化患者和10%～50%的經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）后患者發(fā)生過顯性肝性腦?。╫vert hepatic encephalopathy,OHE）[6]。據(jù)國外資料報(bào)道，肝硬化患者伴HE的發(fā)生率為30%～45%，在疾病進(jìn)展期發(fā)生率可能更高。北美終末期肝病研究聯(lián)盟（NACSELD）證實(shí)，HE與肝硬化患者死亡具有獨(dú)立相關(guān)性[7]。

三、病理生理學(xué)與發(fā)病機(jī)制

目前，我國肝硬化的主要病因是慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎，其次是酒精性或藥物性肝??；自身免疫性肝病尤其是原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）在臨床上也逐漸增多。在長江流域，血吸蟲病也曾是肝硬化的主要病因。MHE的發(fā)生與病因無明顯相關(guān)性，但其發(fā)生率隨著肝硬化失代償程度的加重而增加，即使Child-Pugh A級(jí)肝硬化患者中，MHE的發(fā)生率也可高達(dá)24.8%[8]。

（一）發(fā)病機(jī)制與病理生理學(xué)

肝硬化門靜脈高壓時(shí)，肝細(xì)胞功能障礙對氨等毒性物質(zhì)的解毒功能降低，同時(shí)門-體循環(huán)分流（即門靜脈與腔靜脈間側(cè)枝循環(huán)形成），使大量腸道吸收入血的氨等有毒性物質(zhì)經(jīng)門靜脈，繞過肝臟直接流入體循環(huán)并進(jìn)入腦組織，這是肝硬化HE的主要病理生理特點(diǎn)。

HE的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，目前仍以氨中毒學(xué)說為核心，同時(shí)炎癥介質(zhì)學(xué)說及其他毒性物質(zhì)的作用也日益受到重視[9]。

1、氨中毒學(xué)說 氨中毒學(xué)說是HE的主要發(fā)病機(jī)制之一。飲食中的蛋白質(zhì)在腸道經(jīng)細(xì)菌分解產(chǎn)氨增加，以及腸壁通透性增加可導(dǎo)致氨進(jìn)入門脈增多，肝功能不全導(dǎo)致血氨不能經(jīng)鳥氨酸循環(huán)有效解毒[10]；同時(shí)門體分流致含有血氨的門脈血流直接進(jìn)入體循環(huán)。血氨進(jìn)入腦組織使星狀膠質(zhì)細(xì)胞合成谷氨酰胺增加，導(dǎo)致細(xì)胞變性、腫脹及退行性變，引發(fā)急性神經(jīng)認(rèn)知功能障礙。氨還可直接導(dǎo)致興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)比例失調(diào)，產(chǎn)生臨床癥狀，并損害顱內(nèi)血流的自動(dòng)調(diào)節(jié)功能。

2、炎癥反應(yīng)損傷 目前認(rèn)為，高氨血癥與炎癥介質(zhì)相互作用促進(jìn)HE的發(fā)生發(fā)展。 炎癥可導(dǎo)致血腦屏障破壞，從而使氨等有毒物質(zhì)及炎性細(xì)胞因子進(jìn)入腦組織，引起腦實(shí)質(zhì)改變和腦功能障礙。同時(shí)，高血氨能夠誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞功能障礙，釋放活性氧，促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，造成惡性循環(huán)。另一方面，炎癥過程所產(chǎn)生的細(xì)胞因子又反過來加重肝損傷，增加HE發(fā)生率。此外，HE發(fā)生還與機(jī)體發(fā)生感染有關(guān)。研究結(jié)果顯示，肝硬化患者最為常見的感染為：腹膜炎、尿路感染、肺炎等[11，12]。

3、其他學(xué)說

（1）氨基酸失衡學(xué)說和假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說：肝硬化肝功能障礙時(shí)，降解芳香族氨基酸的能力降低，使血中苯丙氨酸和酪氨酸增多，從而抑制正常神經(jīng)遞質(zhì)生成。增多的苯丙氨酸和酪氨酸生成苯乙醇胺和羥苯乙醇胺即假性遞質(zhì)，大量假性神經(jīng)遞質(zhì)代替正常神經(jīng)遞質(zhì)，導(dǎo)致HE的發(fā)生[13]。

（3）錳中毒學(xué)說 有研究發(fā)現(xiàn)，部分肝硬化患者血和腦中錳含量比正常人高2～7倍。當(dāng)錳進(jìn)人神經(jīng)細(xì)胞后，低價(jià)錳離子被氧化成高價(jià)錳離子，通過錳對線粒體特有的親和力，蓄積在線粒體內(nèi)。同時(shí)，錳離子在價(jià)態(tài)轉(zhuǎn)變過程中可產(chǎn)生大量自由基，進(jìn)一步導(dǎo)致腦黑質(zhì)和紋狀體中腦細(xì)胞線粒體呼吸鏈關(guān)鍵酶的活性降低，從而影響腦細(xì)胞的功能[15]。

（4）腦干網(wǎng)狀系統(tǒng)功能紊亂 嚴(yán)重肝硬化患者的腦干網(wǎng)狀系統(tǒng)及黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)的神經(jīng)元活性受到不同程度的損害，導(dǎo)致HE發(fā)生，產(chǎn)生撲翼樣震顫、肌張力改變；且腦干網(wǎng)狀系統(tǒng)受損程度與HE病情嚴(yán)重程度一致[16]。

（二）誘發(fā)因素

HE最常見的誘發(fā)因素是感染（包括腹腔、腸道、尿路和呼吸道等感染，尤以腹腔感染最為重要）。其次是消化道出血、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂、大量放腹水、高蛋白飲食、低血容量、利尿、腹瀉、嘔吐、便秘，以及使用苯二氮類藥物和麻醉劑等。TIPS后HE的發(fā)生率增加，TIPS后HE的發(fā)生與術(shù)前肝功儲(chǔ)備狀態(tài)、有無HE病史及支架類型及直徑等因素有關(guān)[17]。研究發(fā)現(xiàn)，質(zhì)子泵抑制劑（PPI）可能導(dǎo)致小腸細(xì)菌過度生長，從而增加肝硬化患者發(fā)生HE的風(fēng)險(xiǎn)，且風(fēng)險(xiǎn)隨用藥量和療程增加而增加[18]。

在肝硬化患者存在高血氨的狀態(tài)下，如果出現(xiàn)以上誘因，可進(jìn)一步加重腦水腫和氧化應(yīng)激，導(dǎo)致認(rèn)知功能的快速惡化。

四、臨床表現(xiàn)和診斷

（一）臨床癥狀與體征

HE是一個(gè)從認(rèn)知功能正常、意識(shí)完整到昏迷的連續(xù)性表現(xiàn)。目前國內(nèi)外應(yīng)用最廣泛的仍是West-Haven HE分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，它將HE分為0至4級(jí)[19]。該分類標(biāo)準(zhǔn)主要缺陷是:對于0級(jí)（可能是MHE）及1級(jí)判別的主觀性很強(qiáng)。MHE為沒有能覺察的人格或行為異常變化，神經(jīng)系統(tǒng)體征正常，但神經(jīng)心理測試異常。而1級(jí)HE臨床表現(xiàn)中，欣快或抑郁或注意時(shí)間縮短等征象難以識(shí)別，只有了解患者性格的細(xì)心親屬才能洞悉患者輕度認(rèn)知功能異常變化，在臨床實(shí)踐及多中心研究中重復(fù)性和可操作性較差。

在近年ISHEN提出的肝硬化神經(jīng)認(rèn)知功能變化譜SONIC分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中，將MHE和West-Haven分類0、1級(jí)HE統(tǒng)稱為隱匿性肝性腦?。╟overt hepatic encephalopathy，CHE）；若出現(xiàn)性格行為改變等精神異常、昏迷等神經(jīng)異常，屬于West-Haven分類2-4級(jí)HE，稱為顯性肝性腦?。∣HE）[2，4]。需要注意的是，1級(jí)HE患者存在輕微認(rèn)知功能障礙，少數(shù)撲翼樣震顫陽性的患者按SONIC標(biāo)準(zhǔn)屬于OHE。

過去，臨床上曾經(jīng)用“亞臨床肝性腦病”、“早期肝性腦病”等詞語描述肝硬化0級(jí)HE患者，也就是無精神、神經(jīng)異常表現(xiàn)的患者。1998年，第11屆世界胃腸病大會(huì)一致通過將其命名為 MHE[1]。MHE是HE發(fā)病過程中的一個(gè)非常隱匿的階段，其定義為肝硬化患者出現(xiàn)神經(jīng)心理學(xué)和/或神經(jīng)生理學(xué)異常而無定向力障礙、無撲翼樣震顫等，即認(rèn)知功能正常[3，20]。發(fā)病率高達(dá) 25%～39.9%[8，21]，發(fā)病率的高低與年齡、性別、吸煙及受教育程度無關(guān)，而與Child-Pugh分級(jí)有明確關(guān)系。MHE盡管無明顯的臨床癥狀和體征，但其臨床預(yù)后及生活質(zhì)量均較肝硬化神經(jīng)心理測試正常者差[22]。在臨床隨訪中，MHE 3年累計(jì)發(fā)生OHE占56%，且其他并發(fā)癥發(fā)生率和病死率顯著增加。OHE恢復(fù)后，MHE可能持續(xù)存在[23]。另一方面，這些患者的健康相關(guān)的整體生活質(zhì)量、駕駛安全性、工作效率及社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位顯著降低。如果沒有得到有效治療，部分患者可進(jìn)展成為OHE。因此，臨床的重點(diǎn)是在肝硬化等終末期肝病患者中篩查MHE，故本指南應(yīng)用MHE和HE1-4級(jí)修訂的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（表 3、表4）。對于意識(shí)顯著改變的患者可進(jìn)一步采用格拉斯哥（Glasgow）昏迷量表評(píng)分進(jìn)行評(píng)估和描述患者的意識(shí)狀態(tài)（附件1）。

表3 修訂的HE分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

表4 HE的分級(jí)及癥狀、體征

（二）血液檢查

1、生化學(xué)指標(biāo) 檢測患者的肝生化學(xué)指標(biāo)，如膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST），白蛋白、凝血酶原活動(dòng)度等是否有明顯異常。腎功能和血常規(guī)，在疑診HE均作為常規(guī)檢查。

2、血氨 血氨升高對HE的診斷有較高的價(jià)值。多個(gè)研究表明，HE特別是門-體分流性HE患者血氨多數(shù)增高，但血氨的升高水平與病情的嚴(yán)重程度不完全一致[24，25]。血氨正常的患者亦不能排除HE。止血帶壓迫時(shí)間過長、采血后較長時(shí)間才檢測、高溫下運(yùn)送，均可能引起血氨假性升高。應(yīng)在室溫下采靜脈血后立即低溫送檢，30min內(nèi)完成測定，或離心后4℃冷藏，2h內(nèi)完成檢測 。

3、其他 血清殼多糖酶3樣蛋白1（Chitinase-3-like protein 1，CHI3L1）為糖基水解酶家族成員之一。它可以結(jié)合殼多糖，但沒有殼多糖酶的活性,在炎癥和組織重塑中起重要作用。是肝臟分泌到胞外基質(zhì)的蛋白，在肝硬化、肝纖維化時(shí)表達(dá)明顯增高，CHI3L1表達(dá)水平反映了肝硬化、肝纖維化的程度[26]。

高爾基體蛋白73（Golgi protein 73，GP73）是一種位于高爾基體的跨膜糖蛋白。GP73主要在膽管上皮細(xì)胞中表達(dá)，很少在肝細(xì)胞中表達(dá)；但在各種原因引起的進(jìn)展期肝病中，GP73在肝細(xì)胞中的表達(dá)水平升高[27]。最近研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞癌（HCC）患者中GP73水平升高主要與肝硬化有關(guān)，而與HCC本身無關(guān)。

（三）神經(jīng)心理學(xué)測試

神經(jīng)心理學(xué)測試是臨床篩查及早期診斷MHE及1級(jí)HE最簡便的方法，神經(jīng)心理學(xué)測試方法被多國HE指南推薦作為MHE的篩查或早期診斷的重要方法，每個(gè)試驗(yàn)均需結(jié)合其他檢查（表5）。

表5 臨床常用的神經(jīng)心理/生理學(xué)測試方法注解

1、傳統(tǒng)紙-筆神經(jīng)心理學(xué)測試 HE心理學(xué)評(píng)分（psychometric hepatic encephalopathy score，PHES），包括數(shù)字連接試驗(yàn)（number connection test，NCT）A、B、數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)（digit symbol test，DST）、軌跡描繪試驗(yàn)、系列打點(diǎn)試驗(yàn) 5個(gè)子測試試驗(yàn)（附件2）。目前常用NCT-A、DST均陽性，或5個(gè)子試驗(yàn)中任何2項(xiàng)異常，即可診斷為MHE。但值得注意的是，盡管PHES的靈敏度和特異度較高，但結(jié)果可受患者的年齡、教育程度、合作程度、學(xué)習(xí)效果等多種因素影響[28，29]。

國內(nèi)有學(xué)者采用年齡、受教育程度矯正的NCT、DST，顯示更高的準(zhǔn)確性和應(yīng)用價(jià)值[30，31]?？傊?，NCT、DST簡單易行，可操作性強(qiáng)，適合MHE流行病學(xué)調(diào)查。近年來，開發(fā)了電子數(shù)字連接試驗(yàn)（eNCT）等計(jì)算機(jī)軟件輔助的工具，用于肝硬化患者自身認(rèn)知功能障礙的監(jiān)測與篩查,具有更好的重復(fù)性和可靠性[32]。

2、可重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)測驗(yàn)（repeatable battery for the assessment of neuropsychological status，RBANS）是 ISHEN指南推薦的兩個(gè)神經(jīng)心理測查工具之一；測查內(nèi)容包括即時(shí)記憶、延遲記憶、注意、視覺空間能力和語言能力，已用于阿爾茨海默病、精神分裂癥和創(chuàng)傷性腦損傷，并有部分研究用于等待肝移植患者，但不是專門用于HE的檢測工具。

3、Stroop及Encephal APP測試 Stroop（附件 3）是通過記錄識(shí)別彩色字段和書寫顏色名稱之間的干擾反應(yīng)時(shí)間來評(píng)估精神運(yùn)動(dòng)速度和認(rèn)知靈活性，被認(rèn)為是反應(yīng)認(rèn)知調(diào)控和干擾控制效應(yīng)最有效、最直接的測試工具。近期，開發(fā)出基于該測試的移動(dòng)應(yīng)用軟件工具——Encephal APP，顯示出較好的區(qū)分肝硬化認(rèn)知功能障礙的辨別能力和應(yīng)用前景[33]。需要注意的是，有色盲的患者無法使用該項(xiàng)測試工具。

4、控制抑制試驗(yàn)（inhibitory control test，ICT） 在肝硬化相關(guān)的神經(jīng)功能障礙中，低級(jí)別的認(rèn)知功能障礙如警惕性和注意力改變是最敏感的指標(biāo)。ICT通過計(jì)算機(jī)技術(shù)在50ms周期內(nèi)顯示一些字母，測試患者的反應(yīng)抑制、注意力和工作記憶，可以用于MHE的檢測。有研究證明，ICT診斷MHE的靈敏度可達(dá)88%，是診斷MHE的簡易方法。

5、臨界閃爍頻率（critical flicker frequency，CFF）檢測是剛能引起閃光融合感覺的最小刺激頻率?？梢苑从炒竽X神經(jīng)傳導(dǎo)功能障礙，研究顯示其在診斷MHE時(shí)靈敏度適中、特異度較高，且易于解讀，可作為輔助檢查手段[34，35]。當(dāng)閾值在39Hz時(shí)，MHE患者和正常人并無差異，而2級(jí)HE與1級(jí)以下差異較大，故該檢測更適用于區(qū)分2級(jí)HE[36]。CFF＜39Hz的肝硬化患者達(dá)到5年生存期比例顯著小于CFF≥39Hz，高齡、CFF＜39 Hz和 MELD 評(píng)分均與隨訪期內(nèi)生存獨(dú)立相關(guān)[37]。

6、掃描測試（SCAN）測試 是一種計(jì)算機(jī)化的測試，可以測量速度和準(zhǔn)確度，用以完成復(fù)雜性增加的數(shù)字識(shí)別記憶任務(wù)。SCAN已被證明具有預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。但其臨床應(yīng)用受教育背景影響較大。

7、新的神經(jīng)心理學(xué)測試方法 包括動(dòng)物命名測試[38]（Animal naming test，ANT），姿勢控制及穩(wěn)定性測試[39]，多感官組合（Multi-sensory Intergration）測試[40]。

（四）神經(jīng)生理學(xué)檢查

1、腦電圖檢查 腦電圖可以反映大腦皮質(zhì)功能，不需要患者的合作，也沒有學(xué)習(xí)效應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。雖然腦電圖早已被臨床廣泛研究和應(yīng)用，但只有在嚴(yán)重HE患者中才能檢測出典型的腦電圖改變，故臨床上基本不用于HE的早期診斷，僅用于兒童HE的輔助診斷。腦電圖的異常主要表現(xiàn)為節(jié)律變慢，而該變化并非HE的特異性改變，亦可見于低鈉血癥、尿毒癥性腦病等其他代謝性腦病[41]。

2、誘發(fā)電位檢測 誘發(fā)電位包括視覺誘發(fā)電位、聽覺誘發(fā)電位和軀體誘發(fā)電位，以內(nèi)源性時(shí)間相關(guān)誘發(fā)電位P300診斷的靈敏性最好。MHE患者可表現(xiàn)為潛伏期延長、振幅降低。神經(jīng)生理學(xué)檢測的優(yōu)點(diǎn)是結(jié)果相對特異，沒有學(xué)習(xí)效應(yīng)，但缺點(diǎn)是靈敏度差，需要專業(yè)設(shè)備、人員，與神經(jīng)心理學(xué)測試結(jié)果一致性差。

（五）影像學(xué)檢查：

1、肝臟及顱腦CT 肝臟增強(qiáng)CT血管重建，可以觀察是否存在明顯的門-體分流。顱腦CT檢測本身不能用于HE的診斷或分級(jí)，但可發(fā)現(xiàn)腦水腫，并排除腦血管意外及顱內(nèi)腫瘤等[42，43]。

2、核磁共振成像（MRI）

（1）腦結(jié)構(gòu)損傷或改變 彌散張量成像（DTI），是一種描述大腦結(jié)構(gòu)的新方法?？梢燥@示腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)損傷程度及范圍。研究顯示，肝硬化及HE患者M(jìn)RI表現(xiàn)正常的腦白質(zhì)區(qū)，平均彌散度（mean diffusivity，MD）仍可顯著增加，且與HE分期、血氨及神經(jīng)生理、神經(jīng)心理改變程度相關(guān)[44]。

（2）血流灌注改變 動(dòng)脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling,ASL）采用磁化標(biāo)記的水質(zhì)子做示蹤劑，通過獲取腦血容量、腦血流量、氧代謝率等多個(gè)灌注參數(shù)，可無創(chuàng)檢測腦血流灌注變化。有研究顯示，MHE患者比無MHE的患者腦灰質(zhì)腦血流灌注增加，且這種改變與神經(jīng)心理學(xué)評(píng)分有一定相關(guān)性[45]。但是否可作為MHE的診斷標(biāo)志物之一，尚需大規(guī)模臨床驗(yàn)證。

3、功能性核磁共振成像（fMRI） 近年來，國內(nèi)外在應(yīng)用fMRI技術(shù)研究大腦認(rèn)知、感覺等功能定位及病理生理機(jī)制取得了很大進(jìn)步。多位學(xué)者[46-48]采用靜息態(tài)功能磁共振成像研究顯示HE患者的基底節(jié)－丘腦－皮層回路受損，功能連接的改變與HE患者認(rèn)知功能的改變有關(guān)。采用ReHo分析的靜息態(tài)功能磁共振可作為一種無創(chuàng)性檢查方法，用于揭示有關(guān)肝硬化患者認(rèn)知改變具有重要價(jià)值。

由于MHE患者預(yù)后差，發(fā)生OHE、安全風(fēng)險(xiǎn)及其他肝硬化門脈高壓癥并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)高，因此，臨床醫(yī)生應(yīng)恰當(dāng)利用目前的檢測技術(shù)與方法，高度重視MHE的篩查與早期診斷。

（六）診斷與鑒別診斷

1、OHE依據(jù)臨床表現(xiàn)和體征，按照West Haven分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，OHE診斷并不困難[49，50]，一般不需要做神經(jīng)心理學(xué)、神經(jīng)生理學(xué)及影像學(xué)等檢查。診斷要點(diǎn)：

（1）有引起HE的基礎(chǔ)疾病，嚴(yán)重肝病和（或）廣泛門體側(cè)支循環(huán)分流；

（2）有臨床可識(shí)別的神經(jīng)精神癥狀及體征；

（3）排除其他導(dǎo)致神經(jīng)精神異常的疾病，如代謝性腦病、中毒性腦病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如顱內(nèi)出血、顱內(nèi)感染及顱內(nèi)占位）、精神疾病等情況；

（4）特別注意尋找引起HE（C型、B型）的誘因，如感染、上消化道出血、大量放腹水等；

（5）血氨升高。

2、MHE 由于患者無明顯的認(rèn)知功能異常表現(xiàn)，常常需要借助特殊檢查才能明確診斷，是臨床關(guān)注的重點(diǎn)[51-53]。符合以下主要診斷要點(diǎn)（1）、（2），及（3-6）中任意一條或以上，即可診斷為MHE。主要診斷要點(diǎn)：（1）有引起HE的基礎(chǔ)疾病，嚴(yán)重肝病和（或）廣泛門體側(cè)支循環(huán)分流；（2）傳統(tǒng)神經(jīng)心理學(xué)測試指標(biāo)中的至少2項(xiàng)異常；（3）新的神經(jīng)心理學(xué)測試方法中（ANT、姿勢控制及穩(wěn)定性測試、多感官整合測試）至少1項(xiàng)異常；（4）臨界閃爍頻率（CFF）檢測異常；（5）腦電圖、視覺誘發(fā)電位（VEP）、腦干聽覺誘發(fā)電位（BAEP）異常；（6）fMRI異常。

3、鑒別診斷要點(diǎn)；HE需與以下疾病鑒別：（1）精神障礙以精神癥狀如性格改變或行為異常、失眠等為唯一突出表現(xiàn)的HE易被誤診為精神障礙。因此，凡遇有嚴(yán)重肝臟疾病或有門-體分流病史的患者出現(xiàn)神經(jīng)、精神異常，應(yīng)警惕HE的可能；（2）顱內(nèi)病變 包括蛛網(wǎng)膜下腔、硬膜外或腦內(nèi)出血，腦梗死，腦腫瘤，顱內(nèi)感染，癲癇等。通過檢查神經(jīng)系統(tǒng)定位體征或腦膜刺激等體檢，結(jié)合CT、腰穿、動(dòng)脈造影、腦電圖、病毒學(xué)檢測等做出相應(yīng)診斷；（3）其他代謝性腦病 包括酮癥酸中毒、低血糖癥、低鈉血癥、腎性腦病、肺性腦病等。可通過相應(yīng)的原發(fā)疾病及其血液生化分析特點(diǎn)，做出鑒別診斷；（4）韋尼克腦病 多見嚴(yán)重酒精性肝病患者，維生素B1缺乏導(dǎo)致，補(bǔ)充維生素B1后患者癥狀可顯著改善[54]；（5）中毒性腦病 包括酒精性腦病、急性中毒、戒斷綜合癥、重金屬（汞、錳等）腦病、以及精神藥物或水楊酸鹽藥物毒性反應(yīng)等。通過追尋相應(yīng)病史和（或）相應(yīng)毒理學(xué)檢測進(jìn)行鑒別診斷；（6）肝硬化相關(guān)帕金森病；（7）肝性脊髓病 多發(fā)生在肝硬化基礎(chǔ)上，以皮質(zhì)脊髓側(cè)束對稱性脫髓鞘為特征性病理改變，臨床表現(xiàn)為肢體緩慢進(jìn)行性對稱性痙攣性癱瘓，肌力減退，肌張力增高，痙攣性強(qiáng)直，腱反射亢進(jìn)，常有病理反射陽性，部分患者有血氨升高；（8）獲得性肝腦變性 少見且大部分為不可逆性神經(jīng)功能損害，是慢性肝病引起的一種不可逆性錐體外系綜合征。表現(xiàn)為帕金森綜合征、共濟(jì)失調(diào)、意向性震顫、舞蹈癥等運(yùn)動(dòng)障礙以及精神行為異常和智能障礙等神經(jīng)心理學(xué)改變，fMRI有較好鑒別價(jià)值。

推薦意見1:HE是程度和范圍較廣的神經(jīng)精神異常，結(jié)合臨床表現(xiàn)、神經(jīng)心理測試方法和鑒別診斷，肝硬化HE可分為MHE和HE1-4級(jí)（C1）。

推薦意見2:HE是一個(gè)連續(xù)的臨床過程，在嚴(yán)重肝病的基礎(chǔ)上，HE1-4級(jí)依據(jù)臨床表現(xiàn)可以做出診斷，不推薦做神經(jīng)心理學(xué)、神經(jīng)生理學(xué)及影像學(xué)等檢查（B1）。

推薦意見3:MHE為沒有能覺察的認(rèn)知功能障礙，神經(jīng)系統(tǒng)體征正常，但神經(jīng)心理測試異常，診斷MHE需要特殊的神經(jīng)心理學(xué)或腦功能影像學(xué)檢查（B1）。

推薦意見4:傳統(tǒng)紙筆PHES及計(jì)算機(jī)輔助PHES是目前廣泛應(yīng)用于MHE的篩查與診斷的方法（A1），應(yīng)用年齡和教育程度矯正的PHES可提高M(jìn)HE診斷的準(zhǔn)確性（B1）。

推薦意見5:MHE在肝硬化患者中常見，特別是Child-Pugh C級(jí)肝硬化及TIPS術(shù)后患者，可影響患者預(yù)后，需要重點(diǎn)篩查（A1）；從事駕駛等安全性要求高的肝硬化患者，應(yīng)該常規(guī)篩查MHE（B1）。

推薦意見6:血氨檢測需注意質(zhì)控，止血帶壓迫時(shí)間過長、采血后較長時(shí)間才檢測、高溫下運(yùn)送，均可能引起血氨假性升高。應(yīng)室溫下采靜脈血后立即送檢，30分鐘內(nèi)完成測定，或離心后4℃冷藏，2小時(shí)內(nèi)完成檢測（B1）。

推薦意見7：血氨升高不作為病情輕重、預(yù)后及HE分級(jí)的指標(biāo)（C1）。

五、HE的治療

HE是終末期肝病患者主要死因之一，早期識(shí)別、及時(shí)治療是改善HE預(yù)后的關(guān)鍵。HE的治療依賴于其嚴(yán)重程度分層管理（圖1）。治療原則包括及時(shí)清除誘因、盡快將急性神經(jīng)精神異?；謴?fù)到基線狀態(tài)、一級(jí)預(yù)防及二級(jí)預(yù)防[55-57]。

（一）去除MHE/HE的誘因

臨床上，90%以上MHE/HE存在誘發(fā)因素，去除MHE/HE的誘因是治療的重要措施。

對于肝硬化HE患者，感染是最常見的誘發(fā)因素，應(yīng)積極尋找感染源，即使沒有明顯感染灶，但由于腸道細(xì)菌易位、內(nèi)毒素水平等升高，存在潛在的炎癥狀態(tài)，而抗菌藥物治療可減少這種炎癥狀態(tài)。因此，應(yīng)盡早開始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療。

消化道出血也是HE的常見誘發(fā)因素，出血當(dāng)天或其后幾天，均易誘發(fā)HE；隱匿性消化道出血也可誘發(fā)HE。應(yīng)盡快止血，并清除胃腸道內(nèi)積血。

過度利尿引起的容量不足性堿中毒和電解質(zhì)紊亂會(huì)誘發(fā)HE。此時(shí)應(yīng)暫停利尿劑、補(bǔ)充液體及白蛋白；糾正電解質(zhì)紊亂（低鉀或高鉀血癥，低鈉或高鈉血癥）。低血容量性低鈉血癥（特別是血鈉小于110mmol/L），應(yīng)靜脈補(bǔ)充生理鹽水；而對于高血容量或等容量低鈉血癥患者，可使用選擇性血管加壓素2型受體（V2）拮抗劑。對于3-4級(jí)HE患者，積極控制腦水腫，20%甘露醇（250-1000m l/d，2-6次/d）或聯(lián)合呋塞米（40-80mg/d）[58,59]。

（二）藥物治療

1、降氨治療 高血氨是HE發(fā)生的重要因素之一，因此降低氨的生成和吸收非常重要。降低血氨的主要藥物有：

（1）乳果糖 是由半乳糖與果糖組成的二糖，在自然界中并不存在。其不良反應(yīng)少，對于有糖尿病或乳糖不耐受的患者也可以應(yīng)用。乳果糖在結(jié)腸中被消化道菌群轉(zhuǎn)化成低分子量有機(jī)酸，導(dǎo)致腸道內(nèi)pH值下降；并通過保留水分，增加糞便體積，刺激結(jié)腸蠕動(dòng)，保持大便通暢，緩解便秘，發(fā)揮導(dǎo)瀉作用，同時(shí)恢復(fù)結(jié)腸的生理節(jié)律。在HE時(shí)，乳果糖促進(jìn)腸道嗜酸菌（如乳酸桿菌）的生長，抑制蛋白分解菌，使氨轉(zhuǎn)變?yōu)殡x子狀態(tài)；乳果糖還減少腸道細(xì)菌易位，防治自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎。多項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，乳果糖不僅可以改善MHE患者神經(jīng)心理測驗(yàn)結(jié)果，提高生活質(zhì)量，還可以阻止MHE進(jìn)展，預(yù)防HE復(fù)發(fā)。

常用劑量為每次口服15～30ml，2～3次/d（根據(jù)患者反應(yīng)調(diào)整劑量），以每天2～3次軟便為宜。必要時(shí)可配合保留灌腸治療。對乳果糖不耐受的患者可應(yīng)用乳糖醇或其他降血氨藥物，乳糖醇和乳果糖在灌腸時(shí)療效相似[60-63]。

（2）拉克替醇 是腸道不吸收雙糖，能清潔、酸化腸道，減少氨的吸收，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，有效降低內(nèi)毒素[64]。拉克替醇治療HE的療效與乳果糖相當(dāng)，同時(shí)起效速度快，腹脹發(fā)生率低，甜度較低，糖尿病患者可正常應(yīng)用[65]。對行TIPS的肝硬化患者臨床隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，拉克替醇組和乳果糖組，在治療期間，兩組HE的發(fā)生率及相關(guān)參數(shù)（精神狀態(tài)、腦電圖、撲翼樣震顫、數(shù)字連接試驗(yàn)和血氨）改變無顯著性差異，提示拉克替醇可有效長期預(yù)防TIPS的肝硬化病人HE的發(fā)作。

推薦的初始劑量為0.6g/kg，分3次于餐時(shí)服用。以每日排軟便2次為標(biāo)準(zhǔn)來增減服用劑量[66]。

（3）L-鳥氨酸 L-門冬氨酸（L-ornithine L-aspartate，LOLA） 可作為替代治療或用于常規(guī)治療無反應(yīng)的患者。10～40g/d，靜脈滴注，對OHE和MHE均有治療作用，LOLA可單藥或聯(lián)合乳果糖，亦有口服制劑。LOLA通過促進(jìn)肝臟鳥氨酸循環(huán)和谷氨酰胺合成減少氨的水平，可明顯降低患者空腹血氨和餐后血氨，改善HE的分級(jí)及神經(jīng)心理測試結(jié)果，縮短住院時(shí)間，提高生活質(zhì)量[67]。

（4）α晶型利福昔明 是利福霉素的合成衍生物，吸收率低。理論上講，口服腸道不吸收抗菌藥物，可以抑制腸道細(xì)菌過度繁殖，減少產(chǎn)氨細(xì)菌的數(shù)量，減少腸道NH3的產(chǎn)生與吸收，從而減輕HE癥狀，預(yù)防HE的發(fā)生，但對B型HE無明顯效果。常用劑量：800～1200mg/d，分3～4次口服，療程有待進(jìn)一步研究。

（5）其他抗菌藥物 新霉素、甲硝唑、萬古霉素、巴龍霉素等，過去曾采用上述藥物治療，因副作用及療效不佳目前較少應(yīng)用。

（6）微生態(tài)制劑 包括益生菌、益生元和合生元等，可以促進(jìn)對宿主有益的細(xì)菌菌株的生長，并抑制有害菌群如產(chǎn)脲酶菌的繁殖；改善腸上皮細(xì)胞的營養(yǎng)狀態(tài)、降低腸粘膜通透性，減少細(xì)菌易位，減輕內(nèi)毒素血癥并改善高動(dòng)力循環(huán)；還可減輕肝細(xì)胞的炎癥和氧化應(yīng)激，從而增加肝臟的氨清除。多項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，益生菌和乳果糖在改善MHE試驗(yàn)的結(jié)果方面療效相似[68,69]。

（7）其他治療藥物

1）精氨酸 鹽酸精氨酸，因含有鹽酸，偏酸性，所以可用于治療伴代謝性堿中毒的HE。在應(yīng)用過程中應(yīng)注意檢測血?dú)夥治?，警惕過量引起酸中毒。鹽酸精氨酸在HE治療中的效果有限，臨床不常規(guī)應(yīng)用。

2）谷氨酰胺 近年來認(rèn)為，谷氨酸鹽只能暫時(shí)降低血氨，不能透過血腦屏障，不能降低腦組織中的氨，且可誘發(fā)代謝性堿中毒，反而加重HE；另外，腦內(nèi)過多的谷氨酰胺產(chǎn)生高滲效應(yīng)，參與腦水腫的形成，不利于HE的恢復(fù)，目前臨床上不常規(guī)應(yīng)用。

3）阿卡波糖 最初用于治療糖尿病，在HE中的確切機(jī)制不明，可能與抑制小腸刷狀緣的α-葡萄糖苷酶有關(guān)。阿卡波糖300mg/d，可降低伴有2型糖尿病和1-2級(jí)HE患者的臨床癥狀。副作用有腹痛、脹氣和腹瀉。

4）清除幽門螺旋桿菌（Hp） 研究發(fā)現(xiàn)，HE和MHE及肝硬化無HE患者發(fā)生Hp感染率有顯著差異，Hp感染與肝硬化HE可能有關(guān)，根治Hp可有利于臨床預(yù)防及治療肝硬化HE[70-72]。

2、鎮(zhèn)靜藥物的應(yīng)用 HE與γ-氨基丁酸神經(jīng)抑制受體和N-甲基-D-天門冬氨酸-谷氨酸興奮性受體的上調(diào)有關(guān)，導(dǎo)致抑制性和興奮性信號(hào)的失衡。理論上應(yīng)用氟馬西尼、溴隱亭、左旋多巴和乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑均是可行的。對于有苯二氮類或鴉片類藥物誘因的HE昏迷患者，可試用氟馬西尼或納洛酮。溴隱亭、左旋多巴治療HE有效的證據(jù)較少，還需進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估，一般不推薦使用。

（1）納洛酮 血漿β內(nèi)啡肽（β-EP）與HE的發(fā)生關(guān)系密切，一方面β-EP干擾腦細(xì)胞ATP的代謝過程，導(dǎo)致細(xì)胞膜穩(wěn)定性下降及功能障礙，另一方面，β-EP與大腦內(nèi)阿片受體結(jié)合，抑制大腦皮質(zhì)血液循環(huán)，腦組織血供不足，進(jìn)一步加重腦細(xì)胞功能障礙。Meta分析發(fā)現(xiàn)，LOLA聯(lián)合納洛酮治療HE，治療后血氨、TBIL水平低于對照組，意識(shí)轉(zhuǎn)清醒時(shí)間縮短，NCT、DST顯著改善，無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。有研究顯示納絡(luò)酮單用或與乳果糖等藥物聯(lián)合，具有促進(jìn)患者清醒的作用，但這些研究樣本量均較小，且設(shè)計(jì)上存在一定缺陷[73,74]。

（2）丙泊酚 有研究比較了丙泊酚在40例有狂躁癥的HE患者臨床療效及不良反應(yīng)，與地西泮比較，丙泊酚更安全、更有效控制HE的狂躁癥狀[75]。與咪唑安定相比，丙泊酚組恢復(fù)時(shí)間更短，認(rèn)知功能恢復(fù)更快。

3、中醫(yī)中藥 中醫(yī)認(rèn)為HE是由于肝腎虧虛、感受濕熱疫毒之邪，加之內(nèi)傷七情,或飲食不節(jié)、嗜酒無度等，導(dǎo)致熱毒熾盛、熱入心包、痰濁內(nèi)盛、痰迷心竅而發(fā)病。故急則治標(biāo)，采用醒腦開竅法進(jìn)行治療，可選用安宮牛黃丸等中成藥或湯劑辨證施治，予以開竅醒腦、化痰清熱解毒[77]。另外，針對HE的氨中毒學(xué)說和腸源性內(nèi)毒素學(xué)說，中醫(yī)的“通腑開竅”理論亦被廣泛應(yīng)用于HE的防治[78-80]，其中最具代表性的是中藥煎劑保留灌腸，如承氣湯類、含大黃煎劑、生地黃制劑等。多個(gè)臨床研究顯示使用含大黃煎劑保留灌腸治療HE均取得了良好效果，在通便、促進(jìn)腸道毒性物質(zhì)排出、降低血氨水平、縮短昏迷時(shí)間等方面均有一定作用。

病緩則治本，扶正化瘀片（膠囊）、安絡(luò)化纖丸和復(fù)方鱉甲軟肝片等因其扶正補(bǔ)虛、活血化瘀等功效，具有抗肝纖維化/肝硬化、改善肝功能、改善免疫功能、減輕肝臟血液循環(huán)障礙降低門靜脈高壓等作用[81-84]，對于肝硬化HE的預(yù)防可能有一定價(jià)值。

（三）營養(yǎng)支持治療

傳統(tǒng)觀點(diǎn)對于HE患者采取的是嚴(yán)格的限蛋白質(zhì)飲食。近年發(fā)現(xiàn)80.3%肝硬化患者普遍存在營養(yǎng)不良，且長時(shí)間過度限制蛋白質(zhì)飲食可造成肌肉群減少，更容易出現(xiàn)HE。正確評(píng)估患者的營養(yǎng)狀態(tài)，早期進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)，可改善患者生存質(zhì)量、降低并發(fā)癥的發(fā)生率、延長患者生存時(shí)間。

1、能量攝入及模式 肝臟糖原的合成和儲(chǔ)存減少，導(dǎo)致靜息能量消耗增加，使機(jī)體產(chǎn)生類似于健康人體極度饑餓情況下發(fā)生的禁食反應(yīng)。目前認(rèn)為，每日理想的能量攝入為35-40kcal/kg體重。應(yīng)鼓勵(lì)患者少食多餐，每日均勻分配小餐，睡前加餐（至少包含復(fù)合碳水化合物50g），白天禁食時(shí)間不應(yīng)超過3～6h。進(jìn)食早餐可提高M(jìn)HE患者的注意力及操作能力。

2、蛋白質(zhì) 歐洲腸外營養(yǎng)學(xué)會(huì)指南推薦，每日蛋白質(zhì)攝入量為1.2～1.5g/kg重來維持氮平衡，肥胖或超重的肝硬化患者日常膳食蛋白攝入量維持在2g/kg體重，對于HE患者是安全的。因?yàn)橹参锏鞍缀虬被岬牡鞍彼岷桶腚装彼嵘伲灰渍T發(fā)HE，含鳥氨酸和精氨酸較多，可通過尿素循環(huán)促進(jìn)氨的清除。故復(fù)發(fā)性/持久性HE患者可以每日攝入30-40g植物蛋白。HE患者蛋白質(zhì)補(bǔ)充遵循以下原則：

3-4 級(jí)HE患者應(yīng)禁止從腸道補(bǔ)充蛋白質(zhì)；MHE、1-2級(jí)HE患者開始數(shù)日應(yīng)限制蛋白質(zhì)，控制在20g/d，隨著癥狀的改善，每2～3天可增加10～20g蛋白；植物蛋白優(yōu)于動(dòng)物蛋白；靜脈補(bǔ)充白蛋白安全；慢性HE患者，鼓勵(lì)少食多餐，摻入蛋白宜個(gè)體化，逐漸增加蛋白總量。

3、支鏈氨基酸（BCAA） 3-4級(jí)HE患者應(yīng)補(bǔ)充富含BCAA（纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸）的腸外營養(yǎng)制劑。盡管多項(xiàng)研究顯示，BCAA不能降低HE患者病死率，但可耐受正常蛋白飲食或長期補(bǔ)充BCAA患者，可從營養(yǎng)狀態(tài)改善中長期獲益。另外，BCAA不僅支持大腦和肌肉合成谷氨酰胺，促進(jìn)氨的解毒代謝，而且還可以減少過多的芳香族氨基酸進(jìn)入大腦[85，86]。

4、其他微量營養(yǎng)素 HE所致的精神癥狀可能與缺乏微量元素、水溶性維生素，特別是硫胺素有關(guān)，低鋅可導(dǎo)致氨水平升高。對失代償期肝硬化或有營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)的應(yīng)給予復(fù)合維生素或鋅補(bǔ)充劑治療[87]。

（四）人工肝治療

肝衰竭合并HE時(shí)，在內(nèi)科治療基礎(chǔ)上，可針對HE采用一些可改善HE的人工肝模式，能在一定程度上清除部分炎癥因子、內(nèi)毒素、血氨、膽紅素等。常用于改善HE的人工肝模式有血液灌流、血液濾過、血漿濾過透析、分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS）、雙重血漿分子吸附系統(tǒng)（DPMAS）或血漿置換聯(lián)合血液灌流等[88，89]。

（五）肝移植

對內(nèi)科治療效果不理想，反復(fù)發(fā)作的難治性HE伴有肝衰竭，是肝移植的指征[90]。

（六）HE護(hù)理

三防三護(hù),“三防”：防走失、防傷人、防自殘?！叭Ｗo(hù)”：床檔、約束帶（家屬簽知情同意后）、乒乓球手套。應(yīng)密切觀察HE患者性格和行為,意識(shí)和神志，神經(jīng)精神癥狀及體征改變；觀察患者飲食結(jié)構(gòu)尤其是每日蛋白質(zhì)攝入量并認(rèn)真記錄出入量,觀察大小便顏色、性狀、次數(shù);觀察生命體征、昏迷病人瞳孔大小變化、對光反射情況,痰液情況;觀察靜脈輸液通路是否通暢、有無外滲、穿刺點(diǎn)及周圍皮膚情況等。

推薦意見8： 積極尋找及去除HE誘因（如感染、消化道出血及電解質(zhì)紊亂等）[A1]。

推薦意見9：乳果糖可有效改善HE/MHE肝硬化患者的生活質(zhì)量及生存率。推薦劑量為15～30m l，2～3次/d，以每天2-3次軟便為宜（A1）。

推薦意見10：拉克替醇能酸化腸道，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，減少氨的吸收，有效降低內(nèi)毒素，改善HE/MHE臨床癥狀/指標(biāo)。推薦初始劑量為0.6g/kg，分3次于餐時(shí)服用（B1）。

推薦意見11：門冬氨酸鳥氨酸可降低HE患者的血氨水平、縮短住院時(shí)間，對HE具有治療作用（B1）。

推薦意見12：BCAA可作為替代治療或長期營養(yǎng)干預(yù)治療（B2）。利福昔明對 C型 HE有一定治療作用，800-1200mg/d，口服，每日2-4次(B2)。 不推薦利福昔明用于 B型 HE(A1)。

推薦意見13：對于嚴(yán)重精神異常，如躁狂、危及他人安全及不能配合醫(yī)生診療者，向患者家屬告知風(fēng)險(xiǎn)后，可使用苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥或丙泊酚控制癥狀，藥物應(yīng)減量靜脈緩慢注射（B1）。

推薦意見14：合并代謝性堿中毒的肝硬化HE患者可使用鹽酸精氨酸、谷氨酰胺等藥物治療（C2）。

推薦意見15：合理飲食及營養(yǎng)補(bǔ)充（每日進(jìn)食早餐，給予適量蛋白），有助于提高患者生活質(zhì)量，避免MHE/HE復(fù)發(fā)（B1）。

推薦意見16：血液灌流、血液濾過及MARS等能降低血氨、炎癥因子、膽紅素等，可改善肝衰竭患者HE臨床癥狀(B1)。

推薦意見17：難控制的反復(fù)發(fā)作HE，伴肝衰竭者，應(yīng)優(yōu)先考慮肝移植（B1）。

推薦意見18：中藥對HE/MHE有一定的防治作用（B2）。

六、預(yù)防

（一）一級(jí)預(yù)防

HE一級(jí)預(yù)防是指患者有發(fā)生HE的風(fēng)險(xiǎn)，但尚未發(fā)生HE，其目標(biāo)是預(yù)防MHE/OHE發(fā)生、減少OHE相關(guān)住院、改善生活質(zhì)量、提高生存率。對肝硬化、肝衰竭、TIPS術(shù)后患者，除了密切觀察患者病情變化外，還應(yīng)定期對患者進(jìn)行神經(jīng)生理學(xué)、神經(jīng)心理學(xué)、影像學(xué)等MHE篩查，一旦診斷MHE，需要立即治療，以免進(jìn)展至OHE。

一級(jí)預(yù)防的重點(diǎn)是治療肝臟原發(fā)疾病及營養(yǎng)干預(yù)。病因治療可減輕肝臟炎癥損傷及肝纖維化，降低門靜脈壓力，阻止或逆轉(zhuǎn)肝硬化的進(jìn)展，對預(yù)防和控制HE及其他并發(fā)癥的發(fā)生有重要意義。積極預(yù)防、治療感染、消化道出血、電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡失調(diào)、便秘等HE的誘發(fā)因素，避免大量放腹水或利尿，少食多餐，避免攝入過量高蛋白飲食。

（二）二級(jí)預(yù)防

在第一次OHE發(fā)作后，患者反復(fù)發(fā)生HE的風(fēng)險(xiǎn)高，為了改善患者生活質(zhì)量、提高生存率，推薦二級(jí)預(yù)防。二級(jí)預(yù)防的重點(diǎn)是患者及其家屬健康教育、控制血氨升高及調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)。加強(qiáng)對患者及家屬健康教育，告知其HE特別是MHE的潛在危害，并使其了解HE的誘因。患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下根據(jù)肝功能損傷的情況，合理調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，HE發(fā)作期間避免一次性攝入大量高蛋白質(zhì)飲食。乳果糖、拉克替醇等可作為預(yù)防用藥。逐步引導(dǎo)患者自我健康管理，并指導(dǎo)家屬注意觀察患者的行為、性格變化，考察患者有無注意力、記憶力、定向力的減退，盡可能做到HE的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。

推薦意見19：如MHE或OHE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高，需進(jìn)行一級(jí)預(yù)防（B1）。針對病因及營養(yǎng)干預(yù)是MHE/OHE一級(jí)預(yù)防的重點(diǎn)（C1）。

推薦意見20：OHE控制后，需進(jìn)行二級(jí)預(yù)防（A1），乳果糖、拉克替醇等可作為一線藥物（A1）。

推薦意見21：二級(jí)預(yù)防重點(diǎn)是對患者及家屬進(jìn)行相關(guān)健康教育，加強(qiáng)適當(dāng)營養(yǎng)支持，可明顯減少OHE反復(fù)發(fā)作（B1）。睡眠障礙及注意力下降是OHE最早表現(xiàn)，指導(dǎo)家屬密切觀察（C1）。

七、需解決的問題

（一）神經(jīng)影像組學(xué)生物標(biāo)志物及fMRI APP在HE診斷中的研究與應(yīng)用；

（二）MHE早期診斷血清生物標(biāo)志物、新神經(jīng)心理學(xué)測試方法的研究與應(yīng)用；

（三）HE新的治療方法的研究 包括糞便移植預(yù)防治療HE，干細(xì)胞治療HE的研究，HE新治療靶點(diǎn)的研究。

圖1 肝硬化肝性腦病臨床診治流程

專家組成員名單（按姓氏漢語拼音為序）:

安紀(jì)紅（內(nèi)蒙古自治區(qū)醫(yī)院感染科）、蔡大川（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科）、陳國鳳（解放軍302醫(yī)院肝纖維化診療中心）、陳紅松（北京大學(xué)人民醫(yī)院肝病研究所）、陳京龍（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院肝病中心）、陳煜（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院人工肝中心）、成軍（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院肝病中心）、丁惠國（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病消化中心）、竇曉光（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院感染科）、段鐘平（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院人工肝中心）、馮志杰（河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)科）、高慧（北京大學(xué)第一醫(yī)院感染科）、高沿航（吉林大學(xué)第一醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科）、耿嘉蔚（云南省第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科）、郭會(huì)敏（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院人工肝中心）、郭武華（福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院介入科）、韓濤（天津市第三中心醫(yī)院肝內(nèi)科）、韓英（空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科）、黃緣（清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科）、賈繼東（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心）、江建寧（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科）、江應(yīng)安（湖北省人民醫(yī)院感染科）、孔媛媛（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)室）、李滄友（滄州市傳染病醫(yī)院感染科）、李廣明（鄭州市第六人民醫(yī)院腫瘤診療中心）、李杰（北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部病原生物學(xué)系）、李樹臣（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染內(nèi)科）、李太生（北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科）、李文剛（解放軍第三○二醫(yī)院腫瘤放射治療中心肝臟腫瘤科）、李玉芳（寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院感染科）、令狐恩強(qiáng)（解放軍總醫(yī)院消化科）、劉景豐（福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院肝膽外科）、劉曉清（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科）、劉迎娣（解放軍總醫(yī)院消化內(nèi)科）、劉玉蘭（北京大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科）、陸倫根（上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化科）、羅新華（貴州省人民醫(yī)院感染科）、馬安林（中日友好醫(yī)院感染疾病科）、馬雄（上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科）、毛青（陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科）、茅益民（上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科）、南月敏（河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肝病科）、聶玉強(qiáng)（廣州市第一人民醫(yī)院消化科）、牛俊奇（吉林大學(xué)第一醫(yī)院感染科）、任紅（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科）、任萬華（山東省立醫(yī)院感染科）、尚佳（河南省人民醫(yī)院感染科）、王磊（山東大學(xué)第二醫(yī)院感染科）、王宇明（陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科）、汪曉軍（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科）、魏來（北京大學(xué)人民醫(yī)院肝病研究所）、吳靜（首都醫(yī)科大學(xué)世紀(jì)壇醫(yī)院消化科）、謝渭芬（第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院消化內(nèi)科）、謝雯（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院肝病中心）、辛紹杰（解放軍第三○二醫(yī)院肝衰竭診療與研究中心）、邢卉春（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院肝病中心）、許建明（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科）、胥婕（北京大學(xué)第三醫(yī)院感染科）、徐京杭（北京大學(xué)第一醫(yī)院感染科）、徐小元（北京大學(xué)第一醫(yī)院感染科）、徐有青（首都醫(yī)科大學(xué)天壇醫(yī)院消化科）、閻明（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院消化科）、楊東亮（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院感染科）、楊積明（天津市傳染病醫(yī)院感染科）、楊晉輝（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科）、楊永峰（南京市第二醫(yī)院肝病科）、楊永平（解放軍第三○二醫(yī)院感染疾病診療與研究中心）、尤紅（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心）、于巖巖（北京大學(xué)第一醫(yī)院感染科）、翟所迪（北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科）、張春清（山東省立醫(yī)院消化科）、張大志（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染病科）、張嶺漪（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院肝病科）、張倫理（南昌大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科）、張文宏（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科）、趙景民（解放軍第三○二醫(yī)院病理科）、趙平（解放軍第三○二醫(yī)院國際肝病科）、趙守松（蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院感染科）、朱萱（南昌大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化科）、莊輝（北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部病原生物學(xué)系）、左維澤（石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院傳染科）

（通信征求意見專家名單略、在此表示萬分感謝）

執(zhí)筆：徐小元、丁惠國、李文剛、賈繼東、魏來、段鐘平、劉玉蘭、令狐恩強(qiáng)、莊輝

學(xué)術(shù)秘書：韓瑩（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病消化中心）、亢倩（北京大學(xué)第一醫(yī)院感染科）、羅皓（北京大學(xué)第一醫(yī)院感染科）、譚寧（北京大學(xué)第一醫(yī)院感染科）

中英文縮略詞表

AGA（American Gastroenterological Association）

美國胃腸病學(xué)會(huì)

AASLD（American Association for the Study of Liver Diseases）美國肝病學(xué)會(huì)

ANT（Animal naming test）動(dòng)物命名測試

ASL（arterial spin labeling）動(dòng)脈自旋標(biāo)記

AChE（?acetylcholine esterase）乙酰膽堿酯酶

ATP(adenosine-triphosphate)腺嘌呤核苷三磷酸

BCAA（branched-chain amino acid）支鏈氨基酸

BAEP（brainstem auditory?evoked?potential）

腦干聽覺誘發(fā)電位

BEAM（brain electrical activity mapping）腦電圖儀

Child-Pugh肝功能分級(jí)

CHE（Covert hepatic encephalopathy）隱匿性肝性腦病

CHI3L1（Chitinase-3-like protein 1）殼多糖酶3樣蛋白1

CFF（critical flicker frequency）臨界閃爍頻率

CT（Computed Tomography）X 線計(jì)算機(jī)斷層攝影

DST（digit symbol test）數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)

DTI(diffusion tensor imaging)磁共振彌散張量成像

EASL（European Association for the Study of the Liver）歐洲肝病學(xué)會(huì)

eNCT（electronic number connection test）電子數(shù)字連接試驗(yàn)

EEG(electroencephalogram)腦電圖

fMRI（fuctional Magnetic Resonance Imaging）

功能性核磁共振成像

GRADE（grading of recommendations assessment development and evaluation）推薦分級(jí)的評(píng)估，制定與評(píng)價(jià)

GP73（Golgi protein 73）高爾基體蛋白 73

HE（hepatic encephalopathy）肝性腦病

Hp（Helicobacter pylori）幽門螺旋桿菌

ICT（inhibitory control test）控制抑制試驗(yàn)

ISHEN（International Society for Hepatic Encephalopathy and

NitrogenMetabolism）國際肝性腦病和氮代謝學(xué)會(huì)

LOLA（L-ornithine L-aspartate）L-鳥氨酸L-門冬氨酸

MHE（Minimal hepatic encephalopathy）輕微肝性腦病

MELD(Model for end-stage liver disease)終末期肝病模型

Multi-sensory Intergration多感官組合測試

MRI（Magnetic Resonance Imaging）磁共振

MD（mean diffusivity）平均彌散度

MARS（Molecular Adsorbent Recirculating System）

分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)

NACSELD（North American Consortium for the Study of

End-Stage Liver Disease，）北美終末期肝病研究聯(lián)盟

NCT（number connection test）數(shù)字連接試驗(yàn)

OHE（overt hepatic encephalopathy）顯性肝性腦病

PBC（primary biliary cirrhosis）原發(fā)性膽汁性硬化

PPI(proton pump inhibitors)質(zhì)子泵抑制劑

PHES（psychometric hepatic encephalopathy score）

肝性腦病心理學(xué)評(píng)分

RBANS(repeatable battery for the assessment of

neuropsychological status，RBANS)可重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)測驗(yàn)

ReHo（Regional Homogeneity）局部一致性

TIPS（transjugular intrahepatic potorsystemic shunt）

經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)

TBIL（total bilirubin）總膽紅素

VEP(visual evoked potential)視覺誘發(fā)電位

WCOG（World Congresses of Gastroenterology）

世界胃腸病大會(huì)

β-EP（β-endorphin）β 內(nèi)啡肽

附件1

格拉斯哥（G lasgow）昏迷量表

附件2 心理測量的肝性腦病評(píng)分（PHES）

1、數(shù)字連接試驗(yàn)（number connection test，NCT）其分為A、B 兩型：

NCT-A：將 1～25的數(shù)字隨機(jī)分布在紙上，要求受試者用筆將 1～25按順序連接起來。

異常值(正常人均值＋2倍標(biāo)準(zhǔn)差):年齡＜35歲，用時(shí)＞34.3秒；35～44 歲，用時(shí) ＞45.7 秒；45～54 歲，用時(shí) ＞52.8秒；55～64歲，用時(shí)＞61.9秒。

NCT-B：將 1至 13和 A 至 L按 1-A、2-B ……對等順序連接,如在連接過程 中出現(xiàn)錯(cuò)誤,要立即糾正并從糾正處繼續(xù)下去。 記錄所需的時(shí)間,包括糾正錯(cuò)誤所花的時(shí)間。

很多國內(nèi)的研究應(yīng)用的是改良的 NCT B式，即用中文數(shù)字“一～十二”取代字母“A～L”，使之適合我國國情。故經(jīng)過改良的 B式將 1至 13和一至十二按 1～一、2～二對等順序連接。在受試者明確理解后，開始計(jì)時(shí)并要求受試者盡快、正確地去做，主試者需要密切注意，一旦發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤要立即指出糾正并從發(fā)生錯(cuò)誤處繼續(xù)做下去，記分是以秒（s）為單位的完成時(shí)間（包括糾正錯(cuò)誤的時(shí)間）。

2、數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)（digit symbol test，DST）按照韋氏成人智力量表（WAIS RC）進(jìn)行，1到 9數(shù)字規(guī)定了相應(yīng)的九種簡單符號(hào)，把符號(hào)填寫在相應(yīng)的數(shù)字下面，受試者在測定90秒內(nèi)按順序依次寫出的與數(shù)字相應(yīng)的符號(hào)數(shù)。先讓受試者熟悉數(shù)字和符號(hào)并在樣本上試做，待明確后，才開始計(jì)算在 90秒內(nèi)填充正確的個(gè)數(shù)，每一正確填充記 1分，倒轉(zhuǎn)符號(hào)記 0.5分，錯(cuò)誤為0分。主要測試知覺運(yùn)動(dòng)速度、視掃描、視覺運(yùn)動(dòng)綜合能力。

計(jì)算90 S內(nèi)的總得分。異常值(均值-2倍標(biāo)準(zhǔn)差)：年齡＜35歲，得分 ＜40.5分；35～44歲，得分 ＜35分；45～54歲，得分＜28.5分；55～64歲，得分 ＜26分。

3、軌跡描繪試驗(yàn)（line tracing test，LTT）紙上有一連續(xù)的寬條紋，走行有直行、轉(zhuǎn)彎和曲線，用鉛筆延事先畫好的線條在兩條線中間由下往上畫線，不要穿越過或接觸寬條文的輪廓，描繪中不能移紙、也不能將筆離開紙面。盡可能減少錯(cuò)誤，從開始描繪計(jì)算總共花費(fèi)的時(shí)間，同時(shí)計(jì)算錯(cuò)誤的積分（與界限連接但未越過為 1，越過但未到紙邊為 2，越過紙邊為 3，按錯(cuò)誤的類型及次數(shù)累計(jì)）。主要測量一般的知覺辨別能力。最后總得分＝所用時(shí)間×（1＋錯(cuò)誤次數(shù)/100）。

4、系列打點(diǎn)試驗(yàn)（Serial dotting test，SDT）受試者盡快在 10行圓圈中打點(diǎn)，盡可能打在中心，先練習(xí)兩行，然后開始，并計(jì)算所花費(fèi)的時(shí)間。記分是以秒（s）為單位的完成時(shí)間（包括錯(cuò)誤改正）。主要測量靈活性和知覺辨別能力。附件3

1、從Apple App商店下載 APP。

2、測試分2個(gè)部分：off階段和on階段。開始前均進(jìn)行2次模擬訓(xùn)練。（1）off階段測試：1個(gè)中性刺激符號(hào)（#）每次以紅、綠或者藍(lán)中任一種顏色出現(xiàn)，盡快做出反應(yīng)。按屏幕下方對應(yīng)的顏色按鍵；屏幕下方顏色按鍵也是隨機(jī)排列分布。每輪要選擇10次，所需時(shí)間及完成測試的表現(xiàn)會(huì)記錄下來。一旦犯錯(cuò)，如按錯(cuò)顏色，本輪結(jié)束，自動(dòng)停止，開始新的一輪；需要正確完成5輪，同時(shí)也記錄下完成時(shí)所犯的錯(cuò)誤次數(shù)。（2）on階段測試：10個(gè)刺激中9個(gè)是不一致的，這部分需要正常按對單詞字體的顏色，而單詞字體與單詞含義不一致；例如，紅色可能以藍(lán)色出現(xiàn)，正確的按鍵是藍(lán)色，而非紅色。正式開始后需正確完成5輪。

3、結(jié)束后測試軟件會(huì)自動(dòng)記錄所有數(shù)據(jù)：（1）總off階段時(shí)間：完成5輪所需的時(shí)間；（2）正確完成off階段部分5輪所需要的次數(shù)；（3）總on階段時(shí)間：完成5輪所需的時(shí)間；（4）正確完成on階段部分5輪所需的次數(shù)；（5）總on階段時(shí)間+總off階段時(shí)間。