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    二茂鐵雜合體的抗腫瘤活性

    2020-10-31 09:30:28宋旭鋒孫志成
    國外醫(yī)藥(抗生素分冊) 2020年3期
    關(guān)鍵詞:二茂鐵合體喹啉

    宋旭鋒,孫志成

    (1 北京工業(yè)大學(xué)環(huán)境與能源工程學(xué)院化學(xué)化工系,綠色催化與分離北京市重點實驗室,北京 100124;2 北京印刷學(xué)院,北京市印刷電子工程技術(shù)研究中心,北京 102600)

    1 前言

    腫瘤細(xì)胞不受正常生長調(diào)控系統(tǒng)的控制,能持續(xù)增殖,且?guī)缀蹩汕忠u人的各個組織和器官[1-2]。近年來,隨著人們的生活方式以及環(huán)境因素發(fā)生變化,癌癥的發(fā)病率和死亡率均呈現(xiàn)出不斷上升的趨勢[3]。目前,癌癥是第二大致死性疾病,每年近千萬人因此喪命[4]。化療仍是目前治療癌癥的主要手段之一,但是由于耐藥性的產(chǎn)生和毒副作用等往往會導(dǎo)致化療被迫終止,最終導(dǎo)致治療失敗[5]。為了克服耐藥性并提高特異性,從而降低毒副作用,科學(xué)家們作出了不懈的努力。當(dāng)前,數(shù)十種抗腫瘤候選藥正處于抗腫瘤(包括耐藥腫瘤)的臨床試驗階段,有希望在不久的將來為人類健康作出貢獻(xiàn)[6]。然而,與巨大的需求相比,目前在研的候選物數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足。因此,開發(fā)新型抗腫瘤藥物迫在眉睫。

    二茂鐵(圖1)類化合物具有包括廉價、穩(wěn)定、親脂、強(qiáng)氧化還原和低毒等在內(nèi)的諸多有點,在藥物化學(xué)領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用[7]。研究表明,二茂鐵的氧化還原特性可使二價鐵(FeII)發(fā)生可逆的氧化還原反應(yīng)生成具有高氧化性的三價鐵(FeIII),從而產(chǎn)生活性氧(ROS)等自由基,造成細(xì)胞毒性,使腫瘤細(xì)胞凋亡[8-9]。因此,二茂鐵類化合物具有潛在的抗腫瘤活性。值得一提的是,二茂鐵-酚雜合體Ferrocifen (圖1)對包括耐藥腫瘤細(xì)胞系在內(nèi)的多種腫瘤細(xì)胞系顯示出良好地抑制作用。目前,本品正處于臨床前研究階段,結(jié)果值得期待[10]。由此可見,二茂鐵雜合體在抗腫瘤領(lǐng)域大有作為。

    近年來,藥物化學(xué)家們設(shè)計、合成并評價了多個系列二茂鐵雜合體的體內(nèi)和體外抗腫瘤活性,并發(fā)現(xiàn)了多個具備進(jìn)一步研究價值的候選物。本文將總結(jié)近年來二茂鐵雜合體在抗腫瘤領(lǐng)域中最新的研究進(jìn)展,從而為藥物化學(xué)家進(jìn)一步設(shè)計活性更高的雜合體提供參考。

    圖1 二茂鐵母核及Ferrocifen的化學(xué)結(jié)構(gòu)

    2 二茂鐵-苯酚雜合體

    二茂鐵-苯酚雜合體Ferrocifen是他莫昔芬的衍生物,本品不僅可作用于腫瘤細(xì)胞DNA,還可作用于各種蛋白質(zhì)、酶和受體[11]。因此,F(xiàn)errocifen對藥敏性和耐藥性腫瘤細(xì)胞均顯示出優(yōu)秀的活性。由此可見,對二茂鐵-苯酚雜合體進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化有可能獲得新型抗腫瘤藥物。

    Ferrocifen的位置異構(gòu)體1,2a(圖2)及乙酰化衍生物2b具有潛在的抗SF-295,HCT-8,MDA-MB-435和HL-60腫瘤細(xì)胞系活性,IC50為0.94~32 μmol/L[12]。構(gòu)-效關(guān)系(SAR)顯示,乙?;恿u基對活性有利,如代表物2b (IC50:0.94~1 μmol/L)的抗SF-295,HCT-8,MDA-MB-435和HL-60腫瘤細(xì)胞系活性最高。向雜合體1的二茂鐵和苯酚之間引入苯醚連接子或?qū)⑵渲幸粋€苯酚換做二茂鐵并不會顯著降低活性,如雜合體3(IC50:6~13 μmol/L)和4 (IC50:8.4~27 μmol/L)也具有潛在的的抗SF-295,HCT-8,MDA-MB-435和HL-60腫瘤細(xì)胞系活性。進(jìn)一步研究顯示,將其中的一個酚羥基換做羥甲基可提高這類化合物的抗MDA-MB-231腫瘤細(xì)胞系活性,如雜合體5a~c(IC50:110~360nmol/L)的抗MDA-MB-231腫瘤細(xì)胞系活性是Ferrocifen(IC50:1.13μmol/L)的3.1~10.2倍[13-15]。

    圖2 二茂鐵-苯酚雜合體1~7的化學(xué)結(jié)構(gòu)

    去乙基Ferrocifen衍生物或向乙基位置引入其它官能團(tuán)也顯示出良好的抗腫瘤活性,如雜合體6(IC50:48~580nmol/L)對源自白血病、肺癌、結(jié)腸癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、黑素瘤、卵巢癌、腎癌、前列腺癌和乳腺癌的60種人腫瘤細(xì)胞系具有優(yōu)秀的廣譜活性,而雜合體7(IC50:35~300nmol/L)則顯示出極強(qiáng)的抗MDAMB-231、SK-OV3、HCT116、Mia-PaCa-2、K562、A2780和耐順鉑A2780-Cis腫瘤細(xì)胞系活性[16~26]。值得一提的是,雜合體6在小鼠體內(nèi)的急性毒性較低,最大耐受劑量為100mg/kg。而雜合體7a(IC50:35和49nmol/L)對A2780和A2780-Cis腫瘤細(xì)胞系的活性是對照藥順鉑(IC50:1.2和11.5μmol/L)的34.2和234.6倍,提示該化合物具有治療耐藥癌癥的潛力。

    3 二茂鐵-香豆素/查耳酮雜合體

    Mbaba等評價了多個二茂鐵-香豆素雜合體的抗乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231活性,發(fā)現(xiàn)此類雜合體具有潛在的活性,IC50為11.7~182.9μmol/L[27-28]。代表物8和9(圖3,IC50:11.7和11.8μmol/L)的抗MDAMB-231活性是新生霉素(IC50:205.1μmol/L)的17倍左右,但弱于對照藥紫杉醇(IC50:0.029μmol/L)。雜合體10(IC50:5.24和7.46μmol/L)抗BIU-87和SGC-7901腫瘤細(xì)胞系活性與阿霉素(IC50:6.09和5.44μmol/L)處于同一水平,可作為先導(dǎo)物進(jìn)一步優(yōu)化[29]。

    含有五元環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)單元的二茂鐵-查爾酮雜合體11a~e(IC50:1.1~4.1μmol/L)對MDA-MB-231腫瘤細(xì)胞顯示出優(yōu)秀的活性,研究發(fā)現(xiàn),將五元環(huán)擴(kuò)環(huán)為六元環(huán)仍耐受,如雜合體12(IC50:2.97~71.2μmol/L)對所測的Jurkat、HeLa、MCF-7、A549和MDA腫瘤細(xì)胞系顯示出潛在的活性,值得進(jìn)一步的研究[30-32]。

    二茂鐵-查爾酮雜合體13(IC50:1.8~6.0μmol/L)及其含有哌嗪基團(tuán)衍生物14a,b(IC50:2.4~3.8μmol/L)具有潛在的抗TK-10,UACC-62和MCF-7腫瘤細(xì)胞系活性,其中,代表物13b(IC50:1.8~3.6μmol/L)的活性是對照藥小白菊內(nèi)酯(IC50:5.8~15.0μmol/L)的2.2~4.1倍,可作為先導(dǎo)物進(jìn)一步優(yōu)化[33-34]。

    4 二茂鐵-青蒿素/喹啉雜合體

    二茂鐵-青蒿素雜合體15a(圖4,IC50:130和530nmol/L)和15b(IC50:250和570nmol/L)對野生型CCRF-CEM和P-糖蛋白過表達(dá)的耐多藥CEM/ADR5000白血病細(xì)胞顯示出極高的活性[35]。值得一提的是,雜合體15a對CCRF-CEM的活性是二氫青蒿素(IC50:480和680nmol/L)的3.6倍,而對多藥耐藥CEM/ADR5000白血病細(xì)胞的活性是二氫青蒿素的1.2倍,阿霉素(IC50:23.27μmol/L)的43.9倍。進(jìn)一步研究表明,二茂鐵-雙青蒿素雜合體16a(IC50:70和1800nmol/L)、16b(IC50:80和8200nmol/L)和16c (IC50:10和1960nmol/L)對野生型CCRF-CEM和P-糖蛋白過表達(dá)耐多藥CEM/ADR5000白血病細(xì)胞也具有良好的活性[35]。而將egonol片段引入至雜合體可保留抗野生型CCRF-CEM活性,但抗P-糖蛋白過表達(dá)耐多藥CEM/ADR5000白血病細(xì)胞活性則大幅下降,如雜合體16c對所測2株白血病細(xì)胞的IC50分別為70和147270nmol/L[36]。

    圖3 二茂鐵-香豆素/查耳酮雜合體8~14的化學(xué)結(jié)構(gòu)

    二茂鐵-喹啉雜合體18a,b(IC50:310和740nmol/L)的體外抗WHCO1食道癌細(xì)胞活性是對照藥順鉑和二茂鐵喹啉(IC50:13.0和17.3μmol/L)的17.5~55.8倍,且喹啉雜合體18a(GI50:600~2400nmol/L)的抗MCF-7,TK10和UACC62腫瘤細(xì)胞系活性不低于對照藥依托泊苷(GI50:800~5900nmol/L)[37-38]。雜合體19a,b(IC50:280~590nmol/L)對HTB-129和Caco-2腫瘤細(xì)胞系的活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于順鉑(IC50:50.50和395.80μmol/L)和二茂鐵喹啉(IC50:8.7和101μmol/L),值得進(jìn)一步研究[39]。

    二茂鐵-喹啉雜合體20(IC50:1.60~10.71μmol/L)對藥敏性DLD1、U87、NCI-H460和耐多藥DLD1-TxR,U87-TxR和NCI-H460/R腫瘤細(xì)胞系具有潛在的活性[40]。值得一提的是,這類雜合體對耐多藥腫瘤細(xì)胞系的活性(IC50:1.60~10.14μmol/L)優(yōu)于相應(yīng)的藥敏性腫瘤細(xì)胞系(IC50:1.75~10.71μmol/L),說明這類化合物可作為抗耐多藥腫瘤候選物進(jìn)一步研究。

    圖4 二茂鐵-青蒿素/喹啉雜合體15~20的化學(xué)結(jié)構(gòu)

    5 二茂鐵-咪唑/噻唑雜合體

    雜合體21a,b(圖5,GI50:60~1600nmol/L)對518A2、Panc-1、MCF-7/Topo、KB-V1/Vb1、HCT-116、HT-29和DLD-1等腫瘤細(xì)胞系具有優(yōu)秀的廣譜活性[41]。在侵襲性B16-F10黑色素瘤異種移植的Balb/c小鼠模型中,雜合體21b(7.5mg/kg,腹腔內(nèi)注射,每日兩次)組腫瘤體積減小了80%,且未發(fā)現(xiàn)小鼠體重明顯的降低,耐受良好。雜合體22(GI50:16~40nmol/L)具有極高的抗MCF-7細(xì)胞活性,其活性是對照藥阿霉素(GI50:147nmol/L)的3.6~9.1倍[42]。其中,化合物22a(IC50:36.21μmol/L)對正常HEK293細(xì)胞的細(xì)胞毒性較低,選擇性指數(shù)>380。雜合體23(IC50:80~940nmol/L)的抗HT29,HCT-15,MDA-MB-231,MCF-7和HL-60等腫瘤細(xì)胞系活性是對照藥順鉑(IC50:4.74~90.12μmol/L)的15.3~263.3倍,值得深入研究[43]。

    二茂鐵-吡唑雜合體24(IC50:0.28~2.03和29.09~41.05μmol/L)抑環(huán)氧合酶(COX)-2活性比抑COX-1 活性更高,且大多數(shù)雜合體(IC50:0.34~15.57μmol/L)也具有潛在的抗A549、F10、MCF-7和HeLa腫瘤細(xì)胞系的活性,且活性與塞來考昔(IC50:7.55~25.87μmol/L)相當(dāng)甚至更高[44]。在HeLa細(xì)胞異種移植的Balb/C雌性裸鼠模型中,代表物24a(20mg/kg,腹腔注射)組的腫瘤重量與安慰劑組相比顯著降低,而塞來考昔(10mg/kg)組的腫瘤平均重量是雜合體24a組的4倍以上。不僅如此,雜合體24a組中未觀察到體重的顯著變化,提示該雜合體的安全性良好。

    雜合體25(IC50:0.09~8.48nmol/L)對KB、SKOV-3、SF-268、NCI H460、RKOP27、HL60、U937、K562、SK-MEL-28、GOTO、NB-1、HeLa、HT1080和HepG2等腫瘤細(xì)胞系的活性極高,其活性與對照阿霉素(IC50:1.13~6.66nmol/L)和他莫昔芬(IC50:0.11~1.31nmol/L)處于同一水平,極具進(jìn)一步研究價值[45]。

    6 其它二茂鐵雜合體

    二茂鐵-甾體雜合體普遍具有極高的抗腫瘤活性,如雜合體26a,b(圖6,GI50:223和271nmol/L)的抗HeLa細(xì)胞活性與阿霉素(GI50:250nmol/L)處于相同水平[46]。進(jìn)一步研究表明,在二茂鐵和類固醇基團(tuán)之間引入酯連接子對活性有利,如雜合體27(GI50:9和24.4nmol/L)也具有極為優(yōu)秀的抗MCF-7和HT-29腫瘤細(xì)胞系活性[47]。

    二茂鐵-紫杉醇雜合體28(IC50:<5~366nmol/L)對藥敏性SW620、A549、Colo 205、HCT116、HepG2、MCF-7和耐多藥SW620C、SW620D、SW620E、SW620M及SW620V腫瘤細(xì)胞系具有廣譜活性,且活性遠(yuǎn)優(yōu)于母藥紫杉醇(IC50:0.379~40.36μmol/L)[48]。顯然,該雜合體可能在抗耐多藥腫瘤領(lǐng)域大有作為。

    圖5 二茂鐵-咪唑/噻唑雜合體21~25的化學(xué)結(jié)構(gòu)

    圖6 二茂鐵雜合體26~31的化學(xué)結(jié)構(gòu)

    二茂鐵-胍雜合體29(IC50:1.5~2.6μmol/L)的抗HBL-100、HeLa和SW1573腫瘤細(xì)胞系的活性與順鉑(IC50:1.9~3.0μmol/L)相當(dāng),而對T-47D和WiDr腫瘤細(xì)胞系的活性則是順鉑(IC50:15和26μmol/L)的5.7~13.6倍[49]。作用機(jī)制研究的結(jié)果表明,該類雜合體的作用機(jī)制與順鉑完全不同,說明此類雜合體可用于耐順鉑腫瘤的治療。

    二茂鐵-醌雜合體30(IC50:0.5~4.7μmol/L)具有良好的體外抗518A2,HCT-116和耐多藥性KB-V1/Vb1腫瘤細(xì)胞系活性,且活性優(yōu)于對照藥藍(lán)雪醌(IC50:1.1~26.2μmol/L)和順鉑(IC50:4.1~15.4μmol/L)[50-51]。不僅如此,該雜合體(IC50:>50μmol/L)對正常CHF細(xì)胞無毒,選擇性指數(shù)>10。

    二茂鐵-呋喃金屬絡(luò)合物31(IC50:0.01~50.5μmol/L)對KB、SKOV-3、SF-268、Cl H460、RKOP 27、HL60、U937、K562、G361、SKMEL-28、GOTO、NB-1、HeLa、MCF-7、HT1080和HepG2等腫瘤細(xì)胞系具有廣譜活性,且此類金屬配合物對大多數(shù)所測腫瘤細(xì)胞系的活性不低于阿霉素(IC50:1.13~6.66μmol/L),可作為先導(dǎo)物進(jìn)一步優(yōu)化[52-53]。

    7 結(jié)束語

    癌癥是人類第二大致死性疾病,但癌癥可防可治?;熓悄壳爸委煱┌Y的主要手段之一,但是由于耐藥性的產(chǎn)生和毒副作用等往往會導(dǎo)致治療失敗。因此,開發(fā)對耐藥癌癥有效且毒副作用低的新型抗腫瘤藥物迫在眉睫。

    二茂鐵類化合物可通過多種作用機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤活性,對耐藥腫瘤細(xì)胞具有潛在的活性。不僅如此,此類化合物的毒性較低,安全性良好。因此,二茂鐵類化合物對尋找新型抗腫瘤藥物具有諸多優(yōu)勢。特別值得一提的是,二茂鐵-酚雜合體Ferrocifen目前正處于臨床前研究的階段,有望在不久的將來為人類健康作出貢獻(xiàn)。本文總結(jié)了近年來二茂鐵雜合體在抗腫瘤領(lǐng)域中最新的研究進(jìn)展,為藥物化學(xué)家們進(jìn)一步設(shè)計活性更高的雜合體提供有用參考。

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