重組人腦鈉肽聯(lián)合硝普鈉對(duì)難治性心力衰竭預(yù)后的療效觀察

鄭云龍，梁普博，蘇丹霞

隨著我國人口老齡化的加劇及飲食結(jié)構(gòu)的改變，心血管疾病的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，心力衰竭的發(fā)病率及病死率也逐年上升。難治性心力衰竭（RHF）是指心功能分級(jí)在Ⅲ級(jí)及其以上的且在常規(guī)治療下臨床癥狀無明顯改善或持續(xù)加重的心力衰竭（心衰），常見于嚴(yán)重器質(zhì)性心肌病患者、大面積心肌梗死患者等，其治療難度大、病情危急兇險(xiǎn)、年病死率較可高達(dá)5%[1,2]。近年來，隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，重組人腦鈉肽（rhBNP）作為一種具有良好的利尿排鈉、擴(kuò)張血管功效的新型抗心衰藥物已應(yīng)用于臨床[3]。歐洲心力衰竭指南在2005年將rhBNP列為治療心衰的推薦藥物[4]，我國也在2010年將其列為治療嚴(yán)重心力衰竭的推薦藥物。在本研究中，我們對(duì)于RHF采用rhBNP聯(lián)合硝普鈉（SNP）治療，以期評(píng)價(jià)其在RHF治療中的臨床療效及其安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象（1）本研究分析廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院心血管內(nèi)科于2011年1月～2016年6月收治的難治性心力衰竭患者116例，病因中高血壓性心臟病25例（21.55%），擴(kuò)張性心肌病37例（31.90%），風(fēng)濕性瓣膜病12例（10.34%），缺血性心肌病42例（36.21%）。按照數(shù)字隨機(jī)法將RHF患者分為觀察組和對(duì)照組兩組，每組58例，其中觀察組中男性31例（53.45%），女性27例（46.55%），年齡48～86歲，平均（54.82±5.67）歲，病程1 d～32年，平均（16.72±3.57）年，心臟功能分級(jí)的Ⅲ級(jí)18例（31.03%），Ⅳ級(jí)40例（68.97%）；對(duì)照組中男性30例（52.63%），女性28例（48.27%），年齡47～89歲，平均（55.52±5.38）歲，病程2 d～30年，平均（15.22±3.47）年，心臟功能分級(jí)的Ⅲ級(jí)16例（27.59%），Ⅳ級(jí)42例（72.41%）。兩組患者在性別、年齡、心功能分級(jí)等資料方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。（2）納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合歐洲心臟病協(xié)會(huì)2005年制定的RHF 診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②所有患者及其家屬均簽署知情同意書。（3）排除標(biāo)準(zhǔn)：①血容量不足、心源性休克或其他臨床禁忌給予血管擴(kuò)張劑者；②合并有嚴(yán)重肝、肺、腎功能不全者或自身免疫性疾病者；③合并有嚴(yán)重感染或惡性腫瘤患者；④急性心肌梗死后伴有乳突肌斷裂、心臟破裂等并發(fā)癥者；⑤狹窄性心瓣膜病、縮窄性心包炎、肥厚型梗阻性心肌病、限制型心肌病及對(duì)本藥過敏者。（4）研究方案由廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法所有患者均給予心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)治療，主要包括臥床休息、吸氧、利尿劑、洋地黃類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、治療原發(fā)病及抗感染等。對(duì)照組患者予以硝普鈉（國藥準(zhǔn)字H11021635，北京雙鶴現(xiàn)代醫(yī)藥技術(shù)有限責(zé)任公司）治療，起始靜脈泵入劑量為每分鐘按體重0.5 μg/kg，根據(jù)患者血壓和心衰緩解情況每5～10 min增加5 μg，其平均給藥量用為50 μg/min，最大量400 μg/min，療程為3～7 d。觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用rhBNP（國藥準(zhǔn)字S20050033，成都諾迪康生物制藥有限公司），先以1.5 μg/kg負(fù)荷量靜脈沖擊，再以0.0075 μg/（kg·min）～0.01 μg/（kg·min）連續(xù)靜脈泵入，根據(jù)病情確定用藥時(shí)間，一般為1～3 d。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)估（1）觀察用藥24 h時(shí)的液體出入量變化；（2）2組治療48 h后運(yùn)用彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)定心臟左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）；（3）給藥72 h后依據(jù)NYHA心功能治療效果判定標(biāo)準(zhǔn)[6]：顯效：臨床癥狀基本控制或心功能改善2級(jí)及以上；有效：臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)且心功能改善1 級(jí)；無效：臨床癥狀無緩解，心功能改善不足1 級(jí)甚至惡化或死亡。總有效率是顯效例數(shù)與有效例數(shù)之和的比率。（4）兩組患者各選18例均通過Swan-Ganz漂浮導(dǎo)管在給藥前及給藥后的1 h、12 h及24 h進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)，分別記錄患者肺毛細(xì)血管楔壓（PCWP）、中心靜脈壓、心輸出量（CO）等重要數(shù)據(jù)。兩組治療結(jié)束后，檢測(cè)腎、肝功能變化并記錄治療過程中與用藥有關(guān)的所有不良事件。（5）收集患者下列臨床數(shù)據(jù)并進(jìn)行賦值：性別、年齡、是否有高血壓、是否合并心肌病、心功能分級(jí)、是否吸煙、是否合并糖尿病、是否合并心肌梗死（表1）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均錄入到Excel表格中，采用SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（百分比）表示，并進(jìn)行卡方檢驗(yàn)或Fisher's精確概率法，兩組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)前后比較應(yīng)用配對(duì)試驗(yàn)t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 影響難治性心力衰竭可能的危險(xiǎn)因素與賦值

表2 兩組患者用藥24 h液體入量與尿量的比較（±s，ml）

表2 兩組患者用藥24 h液體入量與尿量的比較（±s，ml）

組別 液體入量（ml） 尿量（ml）觀察組（n=58） 1136.69±65.24 1721.47±246.24對(duì)照組（n=58） 1124.64±62.57 1405.69±216.74 t值 1.015 7.331 P值 0.312 0.000

2 結(jié)果

2.1 觀察組與對(duì)照組患者用藥24 h時(shí)液體入量與尿量的比較觀察組患者液體入量高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），24 h后觀察組的尿量高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

2.2 觀察組與對(duì)照組患者用藥72 h后臨床療效比較72 h后兩組患者癥狀均有改善，觀察組的總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

2.3 觀察組與對(duì)照組患者血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較兩組患者的PCWP在給藥1 h、24 h比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t分別為5.337、6.607，P分別為0.000、0.000），中心靜脈壓在給藥1 h、12 h、24 h比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t分別為8.055、11.103、6.669，P分別為0.000、0.000、0.000），CO在給藥1 h后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t為3.077，P為0.002）（表4）。

2.4 觀察組與對(duì)照組超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較兩組治療48 h后LVEF均較治療前顯著升高（P＜0.05），兩組治療后LVEDD均較前無明顯提高，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療后LVEF較對(duì)照組升高更明顯（P＜0.05），而兩組治療后LVEDD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表5）。

表3 兩組用藥72 h后臨床療效比較（n，%）

2.5 觀察組與對(duì)照組不良反應(yīng)比較兩組患者治療前后的肝、腎功能及血常規(guī)、尿常規(guī)均無明顯變化；觀察組出現(xiàn)3例（5.17%）一過性的血壓下降，經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。對(duì)照組有6例（10.34%）患者出現(xiàn)低血壓，其中4例患者經(jīng)調(diào)整給藥速度后血壓自行回升，另2例予以小劑量去甲腎上腺素靜脈滴注后血壓回升。兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.6 難治性心力衰竭影響因素的Logistic回歸分析將患者是否發(fā)生難治性心力衰竭定為因變量，以性別、年齡、合并有高血壓、合并心肌病、心功能分級(jí)、是否吸煙、合并糖尿病、合并心肌梗死為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，進(jìn)入方程的變量有心肌病、心功能分級(jí)及心肌梗死，根據(jù)OR值大小排序顯示，心功能分級(jí)是患者發(fā)生難治性心力衰竭的主要危險(xiǎn)因素，其次是心肌梗死和心肌病（表6）。

3 討論

難治性心力衰竭（RHF）為慢性疾病，主要表現(xiàn)為在嚴(yán)重心血管疾病基礎(chǔ)上呈現(xiàn)的持續(xù)性心力衰竭癥狀，是困擾心血管內(nèi)科醫(yī)生的難題之一，其病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床以消除病因（如瓣膜替換術(shù)、冠脈血運(yùn)重建術(shù)等）和改善癥狀及預(yù)后為基本治療原則[7]。目前，臨床上常用來治療RHF的藥物包括正性肌力藥物、神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑、血管擴(kuò)張劑等。有研究表明，抗心力衰竭藥物聯(lián)合治療RHF效果更好[8]，其中rhBNP、米力農(nóng)等是近年來治療RHF的主要藥物。

表4 觀察組與對(duì)照組患者血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較（n=58）

表5 觀察組與對(duì)照組超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較（±s）

表5 觀察組與對(duì)照組超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較（±s）

注：LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；LVEDD：左心室舒張末內(nèi)徑

組別 例數(shù) LVEF（%） t值 P值 LVEDD（mm） t值 P值治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 58 29.27±6.32 35.07±4.32 -5.770 0.000 68.67±7.36 70.07±8.03 -0.979 0.329對(duì)照組 58 30.37±5.02 32.89±4.26 -2.914 0.004 69.53±8.11 69.97±7.72 -0.299 0.765 t值 -1.037 2.737 -0.598 0.068 P值 0.302 0.007 0.551 0.946

表6 難治性心力衰竭影響因素的Logistic回歸分析

rhBNP可降低循環(huán)容量和體循環(huán)阻力，改善血管和腎臟血流動(dòng)力學(xué)平衡及減輕心室前、后負(fù)荷，具有良好的擴(kuò)血管及利尿的作用[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組聯(lián)合應(yīng)用rhBNP和硝普鈉能有效降低患者中心靜脈壓、PCWP，增加CO，與治療前比較，上述指標(biāo)在給藥1 h后即有明顯改善作用，觀察組在給藥1 h、24 h后中心靜脈壓及PCWP改善作用明顯優(yōu)于對(duì)照組。觀察組24 h總尿量顯著高于對(duì)照組，兩組患者在治療72 h后癥狀均有所改善，但觀察組全身臨床癥狀有效的比例高于對(duì)照組。上述結(jié)果可能與rhBNP具有拮抗交感－腎上腺系統(tǒng)、腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)作用，抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)釋放及促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的作用，同時(shí)還具有促進(jìn)血管松弛，抑制縮血管活性肽產(chǎn)生，選擇性擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和肺動(dòng)脈、利尿、利鈉等作用有關(guān)[10]。國內(nèi)外有研究結(jié)果證實(shí)rhBNP能迅速降低PCWP、中心靜脈壓，隨后呼吸困難癥狀也會(huì)明顯緩解，并可顯著增加患者24 h總尿量[11,12]。而硝普鈉的作用是能使靜脈和動(dòng)脈擴(kuò)張，降低心臟的前后負(fù)荷，進(jìn)而使心力衰竭得以糾正[13]。因而將兩者聯(lián)合起來使用能起到互相協(xié)同的作用，可迅速糾正血流動(dòng)力學(xué)的紊亂，進(jìn)而較快改善患者呼吸困難等臨床癥狀，減少痛苦。同時(shí)也有可避免大劑量、長時(shí)間應(yīng)用硝普鈉所引起的硫氰酸鹽蓄積、耐藥及反射性興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)等不良后果。

本研究表明，觀察組和對(duì)照組患者治療48 h后LVEF均較治療前顯著升高，但兩組治療后LVEDD均較前無明顯提高，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；且觀察組治療后LVEF較對(duì)照組升高更明顯，這說明觀察組在治療后LVEF改善程度要優(yōu)于對(duì)照組，能更快、更大程度的改善患者臨床癥狀。研究還發(fā)現(xiàn)兩組患者治療前后的肝、腎功能等指標(biāo)均未發(fā)現(xiàn)明顯的改變；藥物治療過程中的不良反應(yīng)主要為一過性低血壓，兩組中患者均有發(fā)生，但兩組發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療過程中發(fā)生一過性低血壓的原因可能與患者發(fā)病后納差、腹脹、攝入量不足及胸腔、腹腔積液等導(dǎo)致血管內(nèi)容量不足有關(guān)，兩組患者予以適當(dāng)?shù)难a(bǔ)液或升壓治療后，低血壓均能得到有效的緩解[14]。對(duì)影響難治性心力衰竭發(fā)生的危險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)心功能分級(jí)越高，合并有心肌梗死及合并有心肌病的患者相對(duì)更易發(fā)生難治性心力衰竭，這可能與心功能分級(jí)高的患者，其心肌收縮力及心肌應(yīng)力—應(yīng)變能力較差有關(guān)。一般認(rèn)為，急性心肌梗死可導(dǎo)致一定數(shù)量的心肌的壞死，影響心肌收縮及心臟泵血功能。心肌病主要表現(xiàn)為心肌不明原因地退行性改變，心肌收縮能力的下降，進(jìn)而導(dǎo)致肺循環(huán)和體循環(huán)的淤血及相關(guān)組織血液灌注的不足。

綜上所述，rhBNP聯(lián)合硝普鈉治療RHF，能更快、更顯著的改善RHF患者的血流動(dòng)力學(xué)、提高左心射血分?jǐn)?shù)（LVEF），改善臨床癥狀，增加尿量，兩者聯(lián)用能起到相互協(xié)同的作用，且未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)、安全性高。另外由于研究樣本較少和地區(qū)的局限性，該結(jié)論有待進(jìn)一步探討。