季德勝蛇藥片用于肝病治療的研究

陳宇鋒 薛博瑜 顧爾莉 達(dá)坤林 薛紅衛(wèi)

摘 要 季德勝蛇藥片的臨床應(yīng)用范圍已得到很大的拓展。本文介紹季德勝蛇藥片用于慢性肝病治療的實(shí)驗(yàn)與臨床研究結(jié)果，為慢性肝病治療提供新的思路。

關(guān)鍵詞 季德勝蛇藥片 肝病 臨床應(yīng)用 實(shí)驗(yàn)研究

中圖分類號(hào)：R286； R512.6； R735.7 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2018）S1-0046-03

study on Jidesheng antivenom tablets for the treatment of liver diseases*

CHEN Yufeng1**， XUE Boyu1***， GU Erli1， DA Kunlin1， XUE Hongwei2（1. Department of Traditional Chinese Medicine， Nantong 3rd Peoples Hospital， Jiangsu Nantong 226000， China； 2. Jinghua Pharmaceutical Group Co.， Ltd.， Jiangsu Nantong 226005， China）

AbstrAct There is a wide extension in clinical application of Jidesheng antivenom tablets. In this paper， the clinical experience and research results of Jidesheng antivenom tablets for the treatment of chronic liver diseases were discussed so as to provide new ideas and new directions for the treatment of chronic liver diseases.

Key worDs Jidesheng antivenom tablets； hepatopathy； clinical application； experimental study

季德勝蛇藥片是國(guó)家絕密處方，是蛇傷專家季德勝的六世祖?zhèn)髅胤?，臨床上原主要用于治療毒蛇及各類毒蟲(chóng)的叮咬（如蜂、蜈蚣、蝎子蟄傷和蚊蟲(chóng)、隱翅蟲(chóng)叮咬等），療效確切、顯著。近年來(lái)，季德勝蛇藥片的臨床應(yīng)用范圍得到進(jìn)一步擴(kuò)展，又被廣泛用于外科、皮膚科、五官科、內(nèi)科、腫瘤科等領(lǐng)域，對(duì)流行性腮腺炎、貓（狗）抓（咬）傷、帶狀皰疹、癌性疼痛、復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、靜脈炎、腎病綜合征等療效頗佳。隨著對(duì)季德勝蛇藥片研究的深入，發(fā)現(xiàn)該藥對(duì)慢性肝病治療也具有較好的療效。本文就季德勝蛇藥片在肝病治療中的應(yīng)用作一初步探討。

1 藥物解析

季德勝蛇藥片的主要組分是蜈蚣、七葉一枝花（重樓）、地錦草、蟾蜍皮等藥味，其具有清熱涼血、解毒消腫、通絡(luò)止痛的作用。季德勝蛇藥片方中的蜈蚣性味辛、溫，有毒，入肝經(jīng)，具有平肝息風(fēng)、止痙、通絡(luò)止痛、解毒散結(jié)的功效，適用于毒蛇咬傷、百日咳、癌腫、痹證、頭痛等病證。蜈蚣提取物可通過(guò)下調(diào)酪氨酸蛋白激酶受體A7的活性，控制肝臟惡性腫瘤的血管生成，影響癌細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，從而產(chǎn)生抑制裸鼠肝癌原位移植瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的作用[1]。劉細(xì)平等[2]報(bào)告，蜈蚣提取物對(duì)肝細(xì)胞癌Bel-7404細(xì)胞有抑制作用，且此作用與蜈蚣提取物的劑量成正比，其中低濃度提取物可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡，高濃度提取物則可直接殺傷肝癌細(xì)胞。重樓性味苦、微寒，有小毒，歸肝經(jīng)，具有清熱解毒、涼肝定驚、消腫止痛的功效，適用于毒蛇咬傷、咽痛、跌打損傷、小兒驚風(fēng)、疔瘡等病證。現(xiàn)代藥理學(xué)研究提示，重樓皂苷Ⅰ可通過(guò)線粒體通路抑制肝癌細(xì)胞增殖并進(jìn)一步誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與其中，抑制HepG2細(xì)胞增殖的方式是以時(shí)間-濃度依賴性方式進(jìn)行的[3-4]。洪燕等[5]報(bào)告，重樓提取物可降低肝纖維化大鼠血清中的谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶水平，降低肝組織羥脯氨酸水平，保護(hù)肝功能及改善肝纖維化程度。地錦草性味辛、平，歸肝、大腸經(jīng)，具有清熱解毒、涼血止血的功效，適用于毒蛇咬傷、瘡腫、濕熱黃疸、瀉痢等病證。地錦草總黃酮可預(yù)防四氯化碳所致小鼠急性肝損傷，降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶活性，降低丙二醛水平，增加超氧化物歧化酶及還原性谷胱甘肽活性，具有保護(hù)肝細(xì)胞、調(diào)節(jié)免疫、清除氧自由基、抗氧化等作用[6]。蟾蜍皮味辛、性涼，有小毒，具有清熱解毒、利水消脹的功效，適用于瘰疬腫瘤、疳積、癰疽瘡毒等病證。華蟾素可提高T淋巴細(xì)胞亞群數(shù)值及自然殺傷細(xì)胞活性，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，用于晚期肝癌輔助治療有解毒增效、改善癥狀、緩解癌性疼痛、提高患者生存質(zhì)量等作用[7]。

2 實(shí)驗(yàn)研究

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV）是一種嗜肝DNA病毒，在其感染初期，機(jī)體可通過(guò)自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等非T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫來(lái)清除體內(nèi)的HBV。但對(duì)慢性HBV感染患者，T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫在抗HBV過(guò)程中起著極其重要的作用。由于慢性乙型肝炎患者的T細(xì)胞免疫功能減弱，機(jī)體不能完全清除HBV，致使疾病遷延難愈。因此，提高T細(xì)胞活性就有可能幫助提高慢性乙型肝炎的治療效果。譚曉慧等[8]通過(guò)皮下注射環(huán)磷酰胺制備免疫功能低下的小鼠模型，然后分別給予或不給予季德勝蛇藥片治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)季德勝蛇藥片可明顯提高小鼠樹(shù)突狀細(xì)胞表面分子主要組織相容性復(fù)合物-Ⅱ、CD11c的表達(dá)水平以及T淋巴細(xì)胞的增殖能力、白介素-12水平，表明季德勝蛇藥片可促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞分泌白介素-12，對(duì)免疫抑制小鼠的樹(shù)突狀細(xì)胞有良好的免疫促進(jìn)及調(diào)節(jié)作用。李陽(yáng)等[9]進(jìn)行的相似研究發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，季德勝蛇藥片組小鼠不僅體重下降程度較環(huán)磷酰胺組小鼠輕，且胸腺指數(shù)及脾臟指數(shù)都明顯升高，T淋巴細(xì)胞增殖能力亦明顯更高。鑒于T淋巴細(xì)胞在HBV免疫清除中起著重要作用，因此季德勝蛇藥片在提高機(jī)體抗HBV能力方面可能具有一定的療效。

原發(fā)性肝癌的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其起病隱匿，預(yù)后差，主要治療手段是多學(xué)科綜合治療，包括中醫(yī)學(xué)治療。文獻(xiàn)研究表明，中醫(yī)藥可通過(guò)直接殺傷腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移、調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路等多途徑、多靶點(diǎn)地防治肝癌進(jìn)展與復(fù)發(fā)[10]。季德勝蛇藥片在體外研究中顯示有抗腫瘤作用。張玉等[11]研究發(fā)現(xiàn)，高濃度的季德勝蛇藥片含藥血清對(duì)肝癌Huh-7細(xì)胞增殖有明顯的抑制作用，后者可能是通過(guò)調(diào)控miR-335而介導(dǎo)產(chǎn)生的。

3 臨床研究

慢性乙型肝炎是我國(guó)的高發(fā)傳染病，其雖可使用核苷（酸）類似物類藥物等治療，但存在療程長(zhǎng)、易產(chǎn)生耐藥性、停藥后又易復(fù)發(fā)及不易徹底治愈等缺陷。中醫(yī)學(xué)診治慢性肝病有完善的理論并積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。

慢性乙型肝炎在中醫(yī)學(xué)中歸屬于脅痛、黃疽等范疇。王靈臺(tái)認(rèn)為，慢性乙型肝炎屬中醫(yī)之疫氣范疇：濕熱疫毒之邪侵犯機(jī)體，膠著纏綿，久之則陰陽(yáng)氣血失調(diào)，正邪交爭(zhēng)，疾病遷延難愈。張秋云把慢性乙型肝炎的病因歸結(jié)于濕熱疫毒，認(rèn)為痰濕與瘀毒的相互作用導(dǎo)致肝脾功能失調(diào)，瘀血阻絡(luò)是其病理演變的必然結(jié)果。季德勝蛇藥片具有清熱解毒、涼血通絡(luò)的功效，故對(duì)慢性乙型肝炎治療亦有一定的作用。田芝奧等[12]報(bào)告，與單純使用阿德福韋酯治療相比，使用季德勝蛇藥片聯(lián)合阿德福韋酯治療乙型肝炎e抗原陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者可更大程度地降低肝谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶的水平及抑制HBV DNA復(fù)制，兩藥聯(lián)用有協(xié)同作用。

肝癌多被歸屬于癥積、肝積等范疇。薛博瑜認(rèn)為，肝癌的發(fā)生與濕毒、熱毒、瘀毒密切相關(guān)，其病機(jī)為正氣虧虛、氣滯血瘀、氣郁化火，濕熱與瘀毒相互搏結(jié)，故清化濕熱瘀毒為貫穿始終的治法。而這正與季德勝蛇藥片的組方治則相合拍，為季德勝蛇藥片用于腫瘤治療提供了理論依據(jù)。姚建華等[13]使用季德勝蛇藥片聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞治療中晚期肝癌患者，結(jié)果顯示可改善患者的生活質(zhì)量（有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），季德勝蛇藥片在中晚期肝癌綜合治療中可起到解毒增效的作用。季德勝蛇藥片也可用于肝癌疼痛治療，分為內(nèi)服法和外用法。對(duì)肝癌患者的1級(jí)疼痛，以口服季德勝蛇藥片為主，2 ～ 4次/d、2 ～ 4片/次。對(duì)肝癌患者的3級(jí)疼痛，加大季德勝蛇藥片的內(nèi)服劑量，增至3 ～ 4次/d、5 ～ 8片/次，同時(shí)配合外用季德勝蛇藥片穴位貼敷治療：每次將藥1 ～ 2片碾成粉末，以白酒或白醋調(diào)勻，然后用醫(yī)用膠布穴位貼敷于期門、日月、肝俞等穴位。此外，南通市第三人民醫(yī)院中醫(yī)科亦常將季德勝蛇藥片碾粉溶水、然后用中藥熏蒸機(jī)熏蒸肝區(qū)以緩解肝癌患者的局部疼痛，此法有一定的療效，可避免因使用解熱鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥而引起的胃腸道不良反應(yīng)及麻醉劑成癮性等問(wèn)題。

4 結(jié)語(yǔ)

中醫(yī)學(xué)在肝病診治上已總結(jié)出完善的理論并積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，在防治慢性肝病中有自己獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。季德勝蛇藥片用于肝病治療雖已得到一些實(shí)驗(yàn)及臨床研究數(shù)據(jù)的支持，但仍有很多問(wèn)題需予進(jìn)一步的闡明，如護(hù)肝、調(diào)節(jié)免疫作用的機(jī)制，又如抗腫瘤作用機(jī)制及其抗腫瘤有效成分等。還有，在適用季德勝蛇藥片治療的患者特征及個(gè)體化辨證分型治療方面，現(xiàn)尚缺乏大樣本量的臨床數(shù)據(jù)，也未進(jìn)行過(guò)多中心的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，規(guī)范、合理、有效的治療劑量亦不明確。這些都是今后季德勝蛇藥片相關(guān)臨床研究的重點(diǎn)。

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