耳后與全身應用糖皮質(zhì)激素治療突發(fā)性耳聾系統(tǒng)評價與meta分析

王海茹王海濤郝玲

1中南大學湘雅醫(yī)學院附屬?？卺t(yī)院耳鼻喉科（海口570208）

2吉林大學第二醫(yī)院耳鼻喉科（長春130000）

3吉林省職業(yè)病防治醫(yī)院耳鼻喉科（長春130000）

突發(fā)性聾（簡稱突聾，sudden sensorineural hearing loss,SSNHL）是指在72小時內(nèi)突然發(fā)生的、原因不明的感音神經(jīng)性聽力損失，至少在相鄰的兩個頻率聽力下降≥20dBHL[1]，糖皮質(zhì)激素是治療突發(fā)性聾最常用的藥物。本研究通過檢索隨機對照文獻系統(tǒng)評價耳后注射與全身應用糖皮質(zhì)激素治療突發(fā)性聾的有效性和安全性，為醫(yī)生和患者合理選擇最佳臨床方案提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

1.1.1 研究類型隨機對照試驗，無論是否采用分配隱藏及盲法均納入。語種限定為中英文。

1.1.2 研究對象：納入研究的患者突聾診斷明確（符合2005年中華醫(yī)學會耳鼻咽喉頭頸外科學分會制定的突發(fā)性耳聾診斷標準[1]），排除腦卒中、鼻咽癌、聽神經(jīng)瘤等嚴重疾病，納入研究不論是否含有高血壓、糖尿病患者，種族、年齡、性別、病程不限。

1.1.3 干預措施：實驗組經(jīng)耳后篩區(qū)給予糖皮質(zhì)激素，對照組全身給予糖皮質(zhì)激素（口服或靜脈滴入均可），其余干預措施一致，可同時給或不給予常規(guī)治療。

1.1.4 療效評價指標：1.痊愈：受損頻率聽力恢復至正常，或達健耳水平，或達此次患病前水平；2.顯效：受損頻率聽力平均提高30dB以上；3.有效：受損頻率聽力平均提高15～30dB；4.無效：受損頻率聽力平均提高不足15dB。比較耳后用藥組和全身用藥組有效性的差異。

1.1.5 排除標準：①既往接受治療；②有全身其它疾病不能耐受激素治療的患者；③重復發(fā)表的文獻；④非隨機對照試驗；⑤無對照組試驗；⑥藥理學、藥動學、藥物不良反應等動物研究和非臨床試驗。

1.2 檢索策略

計算機檢索Pubmed，Cochrane，Embase，CBM，CNKI，維普，萬方數(shù)據(jù)庫，根據(jù)檢索結(jié)果修正完善檢索式，系統(tǒng)全面的收集2017年5月以前國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于耳后注射與全身應用糖皮質(zhì)激素首次治療SSNHL的文獻，檢索語言為中文和英文。中文檢索詞為：突發(fā)性耳聾、突發(fā)性聾、突聾、突發(fā)性感音神經(jīng)性耳聾、特發(fā)性聾、特發(fā)性耳聾、特發(fā)性感音神經(jīng)性聾；類固醇激素、甲強龍、甲潑尼龍琥珀酸鈉、地塞米松、倍他米松、曲安奈德、糖皮質(zhì)激素、激素；耳后、乳突、注射。英文檢索詞為：sudden hearing loss，sudden deafness，sudden sensorineural hearing loss，idiopathic sensorineural hearing loss，corticosteroids， dexamethasone， betamethasone,methylprednisolone,steroids，glucocorticoid，postauricular injection，mastoid.

1.3 文獻篩選、資料提取和納入研究的偏倚風險評價

采用Cochrane Handbook 5.1[2]評價納入文獻質(zhì)量。由兩名評價者獨立提取被納入本次系統(tǒng)評價文獻中的原始數(shù)據(jù)。如意見不一致，與第三方討論裁定。最終評定結(jié)果以Risk of bias graph和Risk of bias summary顯示，依照PICO原則，對各個研究的研究方案、納入標準等資料制作表格并提取文獻中的原始數(shù)據(jù)，包括：①納入研究的基本信息，即研究題目、作者姓名、發(fā)表雜志時間等；②研究對象的基本特征，即各組的例數(shù)、年齡等；③干預措施的具體細節(jié)和隨訪時間；④偏倚風險評價的關(guān)鍵要素；⑤所關(guān)注的結(jié)局指標和結(jié)果測量數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用RevMan 5.2軟件對提取的數(shù)據(jù)進行Meta分析。檢驗納入文獻的異質(zhì)性。若P＞0.1，I2＜50%，提示無異質(zhì)性，采用固定效應模型，若P≤0.1，I2≥50%采用隨機效應模型，計算二分類資料的相對危險度（Relative risk，RR）和95%的可信區(qū)間（Confident interval，CI），P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索及篩選結(jié)果

截止2017年5月文獻檢索及篩選結(jié)果按系統(tǒng)綜述信息收集流程圖（PRISMAP）完成，共檢索中文文獻457篇，英文文獻580篇，閱讀題目剔除不相關(guān)文獻，閱讀摘要、全文排除重復及不符合納入標準文獻，英文文獻檢索到耳后注射激素治療突聾的文獻，為非隨機對照試驗設計，故未能納入研究，最終納入18篇中文文獻（圖1）。

圖1 文獻檢索及篩選圖Fig.1 Flow chart of the included articles

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結(jié)果

納入研究的基本特征見表1，偏倚風險評價結(jié)果見表2。納入文獻18篇（表1），1915耳。給藥方式為耳后乳突注射，注射藥物為甲潑尼龍琥珀酸鈉[3-17]，曲安奈德注射液[18]，地塞米松[19]；全身應用激素的藥物和方式為口服潑尼松[10,13-15,20]，地塞米松靜滴或靜脈注射[3-7,9,11，12,15-20]，甲強龍靜滴[8]。部分文獻同時報道了鼓室給藥，注射藥物分別為甲強龍和地塞米松[7,8,14]。所有文獻都記錄了治療前后聽閾改善情況，并統(tǒng)計了有效率和治愈情況，2篇文獻按聽力曲線分型并記錄不同聽力曲線[5，6]。而一些學者研究了低中頻型突發(fā)型耳聾[10,13,18]、中高頻下降性突聾[9]、平坦型突聾[17]的治療情況。5 篇文獻[3,5,12，13,15]報道耳后注射激素的不良反應。

2.3 納入文獻質(zhì)量評價：采用Cochran Handbook 5.0評價文獻質(zhì)量，整體文獻研究質(zhì)量不高。除2篇文獻基線不詳外[5,7]，基線都具有可比性，文獻均存在較高的選擇性偏倚風險，文獻評價風險評估表見圖2-3。

圖2 納入文獻的偏倚風險評估表Fig.2 Risk of bias graph.Review authors’judgements about each risk of bias item presented as percentages across all included studies

圖3 納入文獻的偏倚風險評估表Fig.3 Risk of bias summary:review authors'judgements about each risk of bias item for each included study

2.4 耳后注射與全身用藥組治療突聾的總有效率比較

納入16篇文獻（圖4），均報道了治療的總有效率，共納入了1407例，耳后注射組684例，全身激素治療組723例。異質(zhì)性檢驗P=0.41，I2=4%，各研究間具有同質(zhì)性，使用固定效應模型分析。結(jié)果顯示耳后注射激素組與全身應用激素組間差異有統(tǒng) 計學 意 義，RR=1.12，95%CI=1.05-1.19，P=0.0003，*P＜0.05，耳后注射激素比全身應用激素治療突發(fā)性耳聾可獲得更高的有效率，分析漏斗圖比較對稱，提示發(fā)表偏倚性較?。▓D5）。

表1 納入研究基本特征Table 1 Characteristics of Trials Comparing Postotic Steroid to Systemic Steroid

圖4 耳后注射激素組與全身應用激素組治療突發(fā)性耳聾總有效率比較Fig.4 Forest of plot of comparison:PST verus SST for effective rate of sudden hearing loss.PST,postotic steroid therapy;SST,systemic steroid therapy

圖5 耳后注射激素組與全身應用激素組有效率漏斗圖Fig.5 Funnel plot of comparison:PST verus SST for effective rate of sudden hearing loss.PST,postotic steroid therapy;SST,systemic steroid therapy

2.5 耳后與全身應用激素治療突聾的痊愈率比較納入18篇文獻（圖6），各研究之間具有同質(zhì)性（P=0.18，I2=24%），采用固定效應模型進行meta分析，結(jié)果顯示，耳后注射激素組與全身應用激素組間差異具有統(tǒng)計學意義（RR=1.25，95%CI=1.10-1.41，P=0.0004,*P＜0.05），即耳后注射激素組比全身應用激素組治療突發(fā)性耳聾有更高的痊愈率。

圖6 耳后注射激素組與全身應用激素組治療突發(fā)性耳聾痊愈率比較Fig.6 Forest of plot of comparison:PST verus SST for cure rate of sudden hearing loss.PST,postotic steroid therapy;SST,systemic steroid therapy

2.6 耳后注射與全身應用激素組治療突聾在不同聽力曲線類型方面的比較

本研究納入的18篇文獻中僅有2篇[7-8]以不同聽力曲線類型對比分析，其余低頻下降型3篇，高頻下降型1篇，平坦下降型1篇。進行分型治療的meta分析（圖7），各分型研究（P=0.37，I2=5%；P=0.06，I2=71%；P=0.50，I2=0%；P=0.65，I2=0%），故采用隨機效應模型。結(jié)果顯示，兩種治療方法對低頻聽力曲線類型的突聾療效差異有統(tǒng)計學意義(P=0.006,*P＜0.05)，但尚不能認為其在治療高頻、平坦和全聾聽力曲線類型的突聾中的療效差異有統(tǒng)計學意義(P=0.21,0.42,0.09,均P＞0.05)。

圖7 耳后用藥組與全身用藥組隊不同聽力類型的治療效果Fig.7 Forest of plot of comparison:PST verus SST for efficacy of different hearing loss type.PST indicates postotic steroid therapy;SST,systemic steroid therapy,HFD,high-frequency deafness;LFD,low-frequency deafness;FTD,flat-type deafness;CD,complete deafness

2.7 安全性

有4篇文獻[3,13,15,18]報道了耳后注射激素的不良反應，主要為耳后疼痛。2例有短暫眩暈，1例輕微困倦，所有耳后激素組患者治療期間均無血壓升高和血糖的明顯升高。有5篇文獻[5,7,12-13,15]報道了全身應用激素的不良反應，其中5例血壓升高，32例血糖升高，3例胃部不適，4例血小板增加，輕微困倦嗜睡5例，口干4例，食欲下降1例。

3 討論

突發(fā)性耳聾是一種原因不明的感音神經(jīng)性耳聾，目前公認的突聾標準治療方案采用的是糖皮質(zhì)激素，使用途徑包括口服、靜脈滴注，鼓室內(nèi)注射等[22]。全身給藥需要通過內(nèi)耳的血-迷路屏障，在取得療效的同時，存在廣泛的副作用和禁忌癥[23]。有研究表明耳后注射激素對突發(fā)性耳聾有效[24,25]。本文旨在分析激素的耳后注射及全身給藥的治療效果及安全性。采用系統(tǒng)分析的方法，全面系統(tǒng)地收集了國內(nèi)外關(guān)于耳后注射激素和全身應用激素治療突發(fā)性耳聾的文獻，并對此進行meta分析，評價兩種給藥途徑的有效率、痊愈率和安全性。研究共納入18篇文獻，采用Cochrane Handbook 5.0評價納入文獻質(zhì)量，Revman 5.2軟件進行meta分析，經(jīng)敏感性分析后納入16篇文獻進行總有效率的meta分析發(fā)現(xiàn)耳后注射激素組優(yōu)于全身應用激素組。同時18項研究納入痊愈率的meta分析發(fā)現(xiàn)，耳后注射組治療突發(fā)性耳聾亦優(yōu)于全身應用激素組。全部研究中僅有2篇文獻嚴格按照不同聽力曲線類型分類對比分析[5,6]。我們對納入的部分研究進行不同聽力分型進行meta分析，僅有低頻突聾耳后和全身激素治療的療效比較差異有統(tǒng)計學意義，并且尚不能認為耳后注射治療和全身激素治療對高頻、平坦和全聾型治療差異有統(tǒng)計學意義。由于納入各型的研究僅有2-3篇，樣本量較少，所以此聽力分型meta分析可信度不高。有4篇文獻[3,13,15,18]報道了耳后注射激素的不良反應，主要為耳后疼痛，全身應用激素組不良反應包括血糖、血壓升高，胃部不適、血小板增加等[5,7,12-13,15]?？梢姸笞⑸浼に刂委熃M的不良反應相對全身應用激素組少。實驗研究表明，耳后注射藥物較靜脈應用藥物在耳蝸內(nèi)停留的時間更長[26]，達峰濃度時間快，半衰期較長，起效相對鼓室給藥快，且維持時間較鼓室給藥時間長[27]，耳后給藥后，藥物在體循環(huán)血中相對全身給藥保持較低濃度水平，從而降低了糖皮質(zhì)激素引起的全身副作用[28]。特別是對于糖尿病和高血壓等突發(fā)性耳聾患者適用，既可以避免全身應用激素的血壓升高、血糖升高等不良反應，又可以避免鼓室內(nèi)注射激素引起的鼓膜穿孔、中耳感染等副作用。

雖然耳后注射激素治療突發(fā)性耳聾療效優(yōu)于全身激素治療組，不良反應少。但由于本研究為二次研究，還存在一定的局限性，如納入的文獻質(zhì)量不高，如部分文獻未描述具體的隨機方法，無分配隱藏，結(jié)局數(shù)據(jù)不完整等；部分研究的納入對象含高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，可能對結(jié)果產(chǎn)生影響；應用的藥物不完全相同，療程有差異；聽力曲線類型分類基線不一致。因此有待于進行大樣本、聽力曲線類型分型一致的前瞻性高質(zhì)量的隨機對照研究，為臨床提供更為可靠的依據(jù)。