梅尼埃病患者海馬相關(guān)腦功能連接改變的初步研究

李小圳張雪哈春云張書(shū)芹康慶劉悅趙天佐閆占峰鐘利群陳正光

1北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院放射科（北京100700）

2北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院腦病科（北京100700）

3北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院耳鼻喉科（北京100700）

梅尼埃?。∕eniere’s disease,MD），又稱(chēng)為美尼爾氏綜合征，臨床表現(xiàn)為眩暈、耳聾、耳鳴及患側(cè)耳內(nèi)悶脹感等，是前庭周?chē)匝灥囊环N。根據(jù)有無(wú)發(fā)作性眩暈，可分為發(fā)作期和靜息期。內(nèi)耳膜迷路積水是梅尼埃病的主要病理改變。然而近期腦磁共振（Magnetic Resonance Imaging，MRI）研究顯示梅尼埃病患者的海馬體積顯著減小，并與眩暈及聽(tīng)力下降的嚴(yán)重程度相關(guān)[1]。此外，靜息態(tài)腦功能（resting-state functional MRI，rs-fMRI）研究發(fā)現(xiàn)，海馬腦功能連接在持續(xù)性位置眩暈、前庭神經(jīng)炎等疾病均有改變[2,3]。但是目前尚無(wú)關(guān)于梅尼埃病的靜息態(tài)腦功能的報(bào)道。本研究應(yīng)用rs-fMRI，通過(guò)對(duì)比分析梅尼埃病發(fā)作期和靜息期患者海馬相關(guān)腦功能連接的差異，初步探討梅尼埃病眩暈的潛在中樞機(jī)制，解釋臨床現(xiàn)象，為臨床治療奠定基礎(chǔ)。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017年11月至2018年8月在北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院腦病科及耳鼻喉科確診為發(fā)作期梅尼埃病患者9例和13例靜息期患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2017年《梅尼埃病臨床診斷和治療指南》；（2）年齡30-70歲，性別不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并頸椎病、顱內(nèi)腫瘤及其他疾病所致的眩暈；（2）合并腦血管病、精神疾病或檢查不合作，不能完成本研究；（3）懷孕、哺乳期婦女；（4）MRI掃描禁忌癥。

本研究經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)DZMEC-KY-2017-58，所有受試者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

所有研究對(duì)象均在北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院放射科采用西門(mén)子Verio 3.0T MRI掃描儀進(jìn)行檢查，囑受試者掃描期間保持安靜、閉目、不要頭動(dòng)、平穩(wěn)呼吸、盡量不進(jìn)行任何思維活動(dòng)并保持清醒。

1.2.1 數(shù)據(jù)采集

首先進(jìn)行常規(guī)磁共振T1WI、T2WI平掃，對(duì)頭部未發(fā)現(xiàn)異常信號(hào)者進(jìn)行rs-fMRI成像。采用梯度回波平面成像(GRE-EPI)序列進(jìn)行靜息態(tài)fMRI采集，主要參數(shù)：TR/TE=2000 ms/30 ms，翻轉(zhuǎn)角=90°，連續(xù)掃描30層，體素=3.5mm×3.5mm×3.5mm，視野=230mm×230mm，采集180個(gè)時(shí)間點(diǎn)，掃描時(shí)間6 min 8 s。采用磁化準(zhǔn)備快速梯度回波（magnetization-prepared rapid gradient echo，MPRAGE）T1加權(quán)序列采集高分辨率結(jié)構(gòu)像，主要參數(shù)：TR/TE=1900 ms/2.53 ms，層厚=1 mm，連續(xù)掃描176層，視野=256 mm×240 mm，體素=1 mm×1 mm×1 mm，翻轉(zhuǎn)角=90°。

1.2.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理

圖像預(yù)處理由AFNI（http://afni.nimh.nih.gov/afni）軟件包完成。對(duì)靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，包括剔除掃描的前5個(gè)時(shí)間點(diǎn)、時(shí)間校正、頭動(dòng)校正，再采樣將圖像歸一至加拿大蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所（MNI）標(biāo)準(zhǔn)空間、半高寬4mm行高斯平滑，最終為0.01-0.10Hz帶通濾波。將頭動(dòng)平移1.5mm、轉(zhuǎn)動(dòng)角度1的受試者納入分析。

1.2.3 感興趣區(qū)選擇

提取雙側(cè)海馬種子區(qū)時(shí)間序列的平均值，將其與全腦范圍內(nèi)其他像素進(jìn)行相關(guān)分析，得到相關(guān)r值，利用Fisher's r-to-z轉(zhuǎn)換將相關(guān)系數(shù)轉(zhuǎn)換為z值，從而得到雙側(cè)海馬的腦網(wǎng)絡(luò)功能連接圖，圖中每個(gè)“體素”代表了海馬和該區(qū)域腦功能活動(dòng)的相關(guān)連接強(qiáng)度。

表1 發(fā)作期和靜息期組雙側(cè)海馬功能連接差異腦區(qū)Table 1 Regions showing altered connectivity to bilateral hippocampus between patients with MD at onset and at rest.

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用AFNI軟件進(jìn)行圖像的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以年齡、性別為協(xié)變量，比較兩組海馬功能連接圖的差異。使用蒙特卡洛模擬法Alphasim矯正，統(tǒng)計(jì)閾值概率設(shè)定為0.05(未校正)，激活體積閾值設(shè)定為10個(gè)體素，即連續(xù)激活體素達(dá)上述數(shù)值以上的腦區(qū)考慮為有意義腦區(qū)。

2 結(jié)果

發(fā)作期組9例，其中男4例，女5例，年齡27-66歲，平均年齡（51.67±13.92）；靜息期組13例，男5例，女8例，年齡45-68歲，平均年齡（55.54±7.68）。發(fā)作期組和靜息期組患者無(wú)重疊。

與靜息期患者比較，梅尼埃病發(fā)作期患者組雙側(cè)海馬種子點(diǎn)與右側(cè)小腦的功能連接減弱，而與右側(cè)楔前葉、左側(cè)額中回、額上回、枕中回及右側(cè)顳中回功能連接增強(qiáng)，詳見(jiàn)表1和圖1。

圖1 發(fā)作期組和靜息期組雙側(cè)海馬功能連接差異的腦區(qū)Fig.1 Alterations in hippocampal connectivity between patients with MD at onset and rest.

3 討論

本研究中，我們基于rs-fMRI技術(shù)，分析患者腦功能連接變化，發(fā)現(xiàn)梅尼埃病發(fā)作期患者雙側(cè)海馬與右側(cè)小腦的功能連接較靜息期患者減弱，與右側(cè)楔前葉、左側(cè)額中回、額上回、枕中回及右側(cè)顳中回功能連接增強(qiáng)。

rs-fMRI是評(píng)估個(gè)體在安靜狀態(tài)下腦網(wǎng)絡(luò)功能的狀態(tài)，其原理主要是通過(guò)檢測(cè)個(gè)體在不執(zhí)行任何明確任務(wù)時(shí)局部微環(huán)境包括小血管改變，從而檢測(cè)腦內(nèi)不同神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的早期腦功能性改變，顯示不同大腦區(qū)域功能連接的網(wǎng)絡(luò)。該技術(shù)目前已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于多種疾病的研究，包括位置性眩暈、前庭神經(jīng)炎等前庭疾病，但是在梅尼埃病的應(yīng)用，本文尚屬首次報(bào)道。

雙側(cè)海馬被認(rèn)為是空間記憶和導(dǎo)航的關(guān)鍵腦區(qū)，與前庭功能密切相關(guān)[4]。此外，有研究報(bào)道梅尼埃病患者海馬體積顯著減小[1]。因此本研究中，我們選取雙側(cè)海馬作為種子點(diǎn)，研究其相關(guān)的腦功能連接在梅尼埃病患者的改變。

小腦是前庭功能系統(tǒng)的關(guān)鍵腦區(qū)，前庭信息經(jīng)前庭神經(jīng)投射至同側(cè)腦干和小腦[4]。研究報(bào)道小腦體積在另外一種前庭疾病持續(xù)位置性眩暈患者減小[5]。rs-fMRI研究也顯示小腦是前庭腦網(wǎng)絡(luò)的一部分[3，6]，而且在持續(xù)位置性眩暈患者海馬與小腦連接功能減弱[2]。本研究發(fā)現(xiàn)梅尼埃病發(fā)作期患者較靜息期雙側(cè)海馬與右側(cè)小腦功能連接減弱，與其他前庭性眩暈疾病研究結(jié)果一致，提示梅尼埃病患者發(fā)作時(shí)腦內(nèi)前庭功能網(wǎng)絡(luò)異常。

本研究顯示梅尼埃病發(fā)作期患者雙側(cè)海馬與右側(cè)楔前葉、左側(cè)額中回、額上回、枕中回及右側(cè)顳中回功能連接增強(qiáng)。上述腦區(qū)均與前庭功能相關(guān)，并在不同前庭疾病的腦結(jié)構(gòu)及功能研究中均勻涉及[3，7-10]。然而不同疾病腦功能連接異常區(qū)域略有差異，如在主觀性眩暈患者海馬、額上回、額中回腦功能連接有改變[9]，而在持續(xù)位置性眩暈患者主要反映在額上回、額中回、楔前葉、顳葉、枕葉[2]。梅尼埃病發(fā)作期患者較靜息期腦功能連接差異區(qū)域與其他前庭疾病也略有不同，進(jìn)一步提示不同前庭疾病腦功能連接改變區(qū)域不同，具有一定特異性。

本研究尚有不足之處：首先，樣本量較小，研究結(jié)果還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量嚴(yán)重；其次，未與正常對(duì)照及其他前庭疾病進(jìn)行比較，且未深入探討梅尼埃病發(fā)作程度、病程及單耳還是雙耳；此外，未進(jìn)行縱向隨訪，比較同一患者發(fā)作期和靜息期的差異。最后，我們僅對(duì)靜息態(tài)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，尚不清楚所發(fā)現(xiàn)的功能連接異常的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，因此有必要結(jié)合白質(zhì)纖維束成像和結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)，進(jìn)一步觀察功能異常區(qū)域是否同時(shí)存在白質(zhì)纖維束和灰質(zhì)體積的改變。

總之，本研究結(jié)果提示梅尼埃病發(fā)作期患者靜息態(tài)下雙側(cè)海馬的功能連接較靜息期存在差異，且這些存在差異的區(qū)域均與前庭功能密切相關(guān)，這可能為梅尼埃病患者眩暈的中樞機(jī)制；此外，部分腦功能區(qū)與已報(bào)道的其他前庭性眩暈疾病中樞改變相同，但也存在差異，提示梅尼埃病腦功能連接具有一定特異性，可為臨床診斷治療梅尼埃病提供更多信息。