疊氮化合物還原成胺的研究進展

甘 兵，謝媛媛

（浙江工業(yè)大學長三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，浙江 杭州 310014）

0 前言

在藥物、染料、農用化學品等領域，胺類化合物都扮演著重要的角色，合成胺類化合物的方法很多，例如通過還原硝基、腈、疊氮、羥胺和偶氮化合物等，其中較佳方法之一是通過疊氮基的還原轉化成氨基。從鹵代物出發(fā)，通過無機疊氮化合物，如疊氮化鈉等，可方便地把疊氮基引入到有機分子中，這種合成疊氮化合物的方法簡便、快速。因此以疊氮化合物為底物合成胺的方法越來越受到有機化學家的密切關注。

早在2004年，王曉季等人[1]綜述過疊氮化合物還原成胺的研究進展，其中主要包括硼氫化鈉法[2]、催化加氫法[3]、三苯基膦參與的Staudinger反應[4]等。在過去十幾年，該類反應有很多新的研究發(fā)現被報道，因此本文整理相關文獻，著重介紹了近年來疊氮化合物還原成胺的最新研究進展。

1 還原方法

1.1 路易斯酸還原法

2006年，Luisa等[5]報道了疊氮化合物在溫和的條件下可與三氯化銦反應生成胺（圖1），圖中R為芳基、脂肪基、磺酰基等。與以往報道過的其它類型的路易斯酸還原試劑相比，三氯化銦具有高度選擇性，反應底物中氰基、鹵素、羰基等易被還原基團不受影響，但當氰基與疊氮基位置相差三個亞甲基時，反應可環(huán)合生成五元的吡咯烷-2-亞胺類化合物（圖1），收率在80%以上。文獻報道，該類五元環(huán)化合物具有較好的一氧化氮合成酶（NOS）抑制作用，因此運用三氯化銦將疊氮化合物還原成胺在藥物合成中具有潛在應用。

圖1

2008 年，Saneyoshi等[6]報道了通 過 CeCl3·7H2O/NaI體系還原疊氮化合物成胺的方法 （圖2），圖中R為芳基、脂肪基等。采用路易斯酸/碘化物體系還原疊氮基的方法此前也曾被報道過，1990年，Balicki等人通過TiCl4/NaI體系實現了在溫和的條件下還原疊氮化合物成胺[7]；2002年，Kamal等報道了一種更加經濟的路易斯酸FeCl3實現了疊氮基還原[8]。CeCl3·7H2O對NaI還原能力的促進作用明顯，特別在微波輔助下可明顯縮短反應時間，反應時間在20 min左右，收率86%以上。

圖2

2017年，Kajitha等人[9]報道一種在酸性離子交換樹脂存在下用碘化鈉高效還原有機疊氮化物的方法 （圖3），雖然文獻報道的用碘化物還原疊氮化合物成胺的方法很多，但都需要有路易斯酸的參與才能完成，例如：BF3·OEt2[10]、FeCl3[8]、CeCl3[6]等，反應條件苛刻。 Kajitha 等人采用酸性離子交換樹脂/碘化鈉體系可高效還原疊氮化物，該反應在壓力為2×104Pa旋轉蒸發(fā)儀中40℃下反應15 min，原料就完全轉化，后處理簡單。

1.2 Staudinger法

2012年，Henri等[11]報道了一種新型有機磷催化的Staudinger反應來實現疊氮基的還原（圖4），圖中R為芳基、萘基、脂環(huán)基等。Staudinger反應是一類利用磷化物在水溶劑中將疊氮基轉化為氨基的反應，通常反應過程中會形成中間體亞氨基正膦，隨后水解成相應的胺和氧化膦。與傳統(tǒng)Staudinger反應，該反應不需經過形成中間體再水解這一過程，因此體系不會產生氧化磷等有毒的水解產物，產物易純化，且催化劑用量少，收率高，一般在80%左右，最高可達99%。

圖3

圖4

2014年，Hisao等[12]人合成了一系列三苯基膦甲酰胺（TTPc）衍生物，發(fā)現該類化合物可替代三苯基膦促進Staudinger反應，可溫和、高效地將疊氮基還原成氨基（圖5），圖中R為芳基、脂肪基等。同樣，在反應過程中也不需要水解過程便可得到產物，產物收率81%以上。

圖5

2017年，Tomohiro等[13]報道了一種四氟硼酸三正丁基磷和三乙胺在含水四氫呋喃溶液中通過Staudinger反應將芳基疊氮化合物還原為苯胺的方法。作者研究發(fā)現在該反應體系中以3-疊氮基-5-（疊氮基甲基）苯類化合物為底物，只有芳基疊氮發(fā)生還原反應，對芐基疊氮沒有影響（圖6），圖中R為鹵素、氰基、烷基等。產物收率高，在89%以上。因此該反應對芳基疊氮具有很高的選擇性。

圖6

1.3 Na3SPO3還原法

2011年，Jennifer等[14]意外發(fā)現化合物Na3SPO3也可將疊氮基還原成氨基，該研究小組初始目的為將含疊氮基的核苷化合物在Na3SPO3的作用下合成N-磷酸化的核苷，但通過結構鑒定發(fā)現并未得到目標產物，而是形成了帶氨基的核苷（圖7）。該方法同樣適用于其它底物，例如：芳基疊氮、脂肪族疊氮等，反應條件溫和，在室溫下可進行，且對環(huán)境友好。

圖7

1.4 納米粒子材料還原法

2016年，Noriyoshi等[15]報道了一種具有高效選擇性將疊氮催化加氫還原成胺的新型鈀納米粒子試劑（Pd NPs），以 Pd（OCOCH3）2和 4-辛炔為原料，在硼氫化鈉的作用下可合成Pd NPs，合成方法如圖8。

圖8

該新型鈀納米粒子試劑對疊氮基催化加氫的選擇性較高且收率高，當反應底物含酮羰基時，Pd NPs不會還原酮羰基，僅僅還原疊氮基（圖9），雖然該試劑選擇性好，但催化劑成本較高。

圖9

2016年，Venkatareddy等[16]報道了另一種具有高效選擇將疊氮化合物還原成胺的非均相納米粒子材料，當底物含有雙鍵等易被還原的基團時，該納米粒子催化劑能選擇性地催化還原疊氮基（圖10），而雙鍵不受影響。同時，當底物中含有多個疊氮基時，該催化劑可以選擇性地還原位阻較小的疊氮基（圖11）。除選擇性好之外，該方法還有催化劑易回收、產物收率高等優(yōu)點，產物收率在91%以上。

圖10

1.5 D-葡萄糖還原法

圖11

2017年，Nisha等[17]人報道了一種用D-葡萄糖和KOH作為綠色試劑，水作為溶劑將疊氮化合物還原成胺的快速且有效的方法（圖12）。該方法底物適用性好，可還原芳香基疊氮、脂肪族疊氮、磺酰基疊氮等，且收率高，反應時間短（10～15 min），對環(huán)境友好。

圖12

2 總結與展望

綜上所述，近幾年報道的疊氮化合物還原成胺的方法很多，每種方法都具有自己的特色。例如，有些方法的化學選擇性好，在還原疊氮基的同時不影響分子中硝基、羰基、氰基、鹵素等其他官能團；有些方法在底物含有多個疊氮基時可選擇還原某一特定位點疊氮基；有些方法底物適用性強，可同時還原芳基疊氮、脂肪族疊氮、磺酰基疊氮等；還有些還原方法可用于合成亞胺的衍生物。從還原體系來看，有的方法所用試劑廉價、易得，反應條件溫和；有的采用納米粒子催化劑，催化劑高效、可循環(huán)使用；有的采用環(huán)境友好型試劑，對環(huán)境污染小。但同時有些方法具有一定局限性，如：一些試劑雖然綠色環(huán)保，但價格相對昂貴；一些試劑雖然比較廉價，但對環(huán)境污染較大，且選擇性不好。隨著研究的不斷深入，相信在今后會有更多疊氮化合物還原成胺的方法和試劑被報道，并將其運用在更廣泛的領域。