臨床藥師對(duì)靜脈配置抗腫瘤藥物不合理醫(yī)囑的分析及干預(yù)效果評(píng)價(jià)

謝瑞杰 曹利娟 莫李立 李俊明 覃禹 曾坤

作者單位：545006 廣西柳州市人民醫(yī)院藥學(xué)部

根據(jù)《靜脈用藥集中調(diào)配質(zhì)量管理規(guī)范》（衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)[2010] 62號(hào)），腸外營養(yǎng)液和危害藥品靜脈用藥應(yīng)當(dāng)實(shí)行集中調(diào)配與供應(yīng)，危害藥品包括腫瘤化療藥品和細(xì)胞毒藥品。因此建立靜脈用藥調(diào)配中心（PIVAS）來集中管理、審核、配置抗腫瘤藥物醫(yī)囑對(duì)有效干預(yù)抗腫瘤藥物的不合理使用、預(yù)防潛在的用藥錯(cuò)誤具有重要臨床價(jià)值。我院PIVAS成立于2015年10月，承擔(dān)我院腫瘤內(nèi)科和腫瘤放療科抗腫瘤藥物的集中配置，通過對(duì)2016年1～12月靜脈配置不合理醫(yī)囑的匯總分析，臨床藥師對(duì)2017年的抗腫瘤藥物醫(yī)囑進(jìn)行有效干預(yù)，旨在促進(jìn)臨床抗腫瘤藥物的合理應(yīng)用。

1 材料與方法

1.1 資料來源 對(duì)PIVAS記錄的我院2016年1月～2017年12月臨床藥師審核攔截的不合理醫(yī)囑進(jìn)行分析。

1.2 方法 藥師審核處方時(shí)主要依據(jù)藥品說明書對(duì)處方合理性進(jìn)行判別。此外，參考《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》（2010年版）、《新編藥物學(xué)》（17版）、《中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南》（第二版）、《臨床靜脈用藥調(diào)配與使用指南》、《臨床腫瘤內(nèi)科學(xué)》、《臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)》及相關(guān)參考文獻(xiàn)，對(duì)不合理用藥醫(yī)囑進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，分析原因，并就干預(yù)、改善不合理用藥的對(duì)策進(jìn)行總結(jié)。以2016年1～12月為第1組，2017年1～12月為第2組，匯總、分析不合理醫(yī)囑情況；比較2016年干預(yù)前和2017年臨床藥師有效干預(yù)后的結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所得數(shù)據(jù)使用Excel軟件處理。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用Pearson卡方檢驗(yàn)。P＜0.01表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不合理醫(yī)囑分類統(tǒng)計(jì) 我院部分臨床醫(yī)師經(jīng)常按照經(jīng)驗(yàn)和習(xí)慣用藥，對(duì)藥物的溶媒選擇、給藥方式、用藥劑量、配伍禁忌、相互作用等考慮不足，造成靜脈輸液用藥不夠科學(xué)、合理。我院PIVAS 2016年1月～2017年12月抗腫瘤藥的不合理應(yīng)用情況分類統(tǒng)計(jì)，見表1。

表1 2016～2017年不合理醫(yī)囑類型分布及所占比例

2.2 抗腫瘤藥物溶媒選擇不適宜 我院PIVAS溶媒選擇不適宜醫(yī)囑中典型抗腫瘤藥物不合理醫(yī)囑情況統(tǒng)計(jì)見表2。

2.3 干預(yù)前后抗腫瘤藥物不合理使用情況比較 干預(yù)前后抗腫瘤藥物不合理醫(yī)囑分析顯示，2016年共審核抗腫瘤藥物醫(yī)囑8 596條，不合理醫(yī)囑70條，占0.81%；2017年共審核抗腫瘤藥物醫(yī)囑9 073條，不合理醫(yī)囑39條，占0.43%。經(jīng)卡方檢驗(yàn)，干預(yù)后不合理醫(yī)囑比例顯著低于干預(yù)前（P＜0.01）。其中，根據(jù)2016年不合理用藥排前三位的溶媒選擇不適宜、溶媒用量不適宜和濃度不適宜，2017年經(jīng)過重點(diǎn)干預(yù)有顯著下降（P＜0.01）。見表3。2017年出現(xiàn)了滴注時(shí)間不合理（6例）的新問題；此外，輸入錯(cuò) 誤也未得到改善。

表2 我院典型溶劑種類選擇不合理醫(yī)囑情況統(tǒng)計(jì)

表3 干預(yù)前后抗腫瘤藥物不合理使用情況比較[n（%）]

3 討論

3.1 主要不合理醫(yī)囑類型分析

3.1.1 溶媒選擇不適宜 此類用藥錯(cuò)誤類型在我院最多（43.12%）。主要由于臨床醫(yī)師更注重抗腫瘤藥物的選擇，而忽視其理化性質(zhì)、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及藥物與載體的配伍相容性。

很多抗腫瘤藥物對(duì)溶媒的使用是有明確要求的，溶媒使用不當(dāng)，可能會(huì)導(dǎo)致降解、變色、渾濁、絡(luò)合、沉淀等現(xiàn)象，影響藥物療效，甚至引起藥害性事件的發(fā)生。因此，為保證藥效的發(fā)揮，應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說明書來選擇適宜的溶劑。依托泊苷為細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ而起作用。該藥在5%葡萄糖中不穩(wěn)定，可形成微細(xì)沉淀[1]。吡柔比星難溶于氯化鈉注射液，不宜用氯化鈉注射液溶解[1]，說明書推薦將本品加入5%葡萄糖注射液或注射用水溶解。有實(shí)驗(yàn)表明其在5%葡萄糖中穩(wěn)定性優(yōu)于滅菌注射用水[2]，臨床使用該藥時(shí)，宜采用5%葡萄糖注射液作為溶媒，配制后應(yīng)避光，且應(yīng)盡快使用，以避免吡柔比星含量減少導(dǎo)致藥效下降。上市使用的洛鉑為凍干粉針，由于氯離子與鉑（Ⅱ）的配位能力較強(qiáng)，臨床上一般推薦5%葡萄糖溶液為溶媒[3]。洛鉑說明書中提到該藥不能用氯化鈉溶液溶解，這樣可增加洛鉑的降解。但也有文獻(xiàn)報(bào)道洛鉑與 0.9%氯化鈉注射液配伍在4h內(nèi)是穩(wěn)定的[4]，可為患有糖尿病的腫瘤患者，惡性胸、腹腔積液灌注或熱灌注化療等臨床上只能配伍生理鹽水使用的情形提供參考。奧沙利鉑屬于草酸鉑類，應(yīng)用注射用水或5%葡萄糖溶液溶解。如誤用0.9%氯化鈉溶液稀釋，則奧沙利鉑立即轉(zhuǎn)換為高生物活性的單氯、二氯或二水合二胺環(huán)己烷合鉑[5]，從而使其療效降低、不良反應(yīng)增加，因此不能與堿性藥物或介質(zhì)、氯化物、堿性制劑等一起使用。根據(jù)原研藥說明書得知，奈達(dá)鉑的pH值范圍為6.5～7.5，實(shí)驗(yàn)證明[6]，奈達(dá)鉑凍干粉針在5%葡萄糖注射液中不能穩(wěn)定存在，會(huì)有奈達(dá)鉑析出，含量下降，有關(guān)物質(zhì)明顯上升；而在0.9%氯化鈉注射液中可以穩(wěn)定保存12h，含量和有關(guān)物質(zhì)沒有明顯的變化。所以應(yīng)選擇0.9%氯化鈉溶液為臨床配伍使用的溶液。紫杉醇脂質(zhì)體是將紫杉醇包埋在卵磷脂脂質(zhì)體微粒中形成的特殊劑型，可通過細(xì)胞內(nèi)吞融合作用直接將藥物送入細(xì)胞內(nèi)，避免使用高濃度游離藥物，從而降低不良反應(yīng)，并且具有一定的靶向作用。有報(bào)道[7]能使脂質(zhì)體穩(wěn)定存在的Na+濃度范圍是0.9～3mmol/L，在非穩(wěn)區(qū)間離子則會(huì)引起脂質(zhì)體的失穩(wěn)。0.9%氯化鈉液中Na+濃度高達(dá)154 mmol/L，離子強(qiáng)度很高，壓縮雙電層，使脂質(zhì)體的Zeta電位降低至接近零，進(jìn)而導(dǎo)致脂質(zhì)體膜穩(wěn)定性下降，藥物泄漏，包封率降低。本品只能用5%葡萄糖注射液溶解和稀釋，不可用生理鹽水或其他溶液溶解、稀釋，以免發(fā)生脂質(zhì)體聚集。類似的脂質(zhì)體藥物還有表柔比星脂質(zhì)體、多柔比星脂質(zhì)體等。

3.1.2 溶媒用量不適宜 溶媒用量不適宜占用藥錯(cuò)誤的第二位，主要涉及藥物為奈達(dá)鉑（16例）、環(huán)磷酰胺（2例）、氟尿嘧啶（2例）、替加氟（1例）、酒石酸長春瑞濱（1例）。對(duì)于奈達(dá)鉑，我院醫(yī)生普遍使用0.9%氯化鈉注射液 250ml做溶媒，而說明書要求用0.9%氯化鈉注射液 500ml溶解，滴注時(shí)間不少于1h。該藥主要經(jīng)腎臟排泄，使用過程中須充分的水化，保證充分的尿量，以減少尿中藥物對(duì)腎小管的損害，需進(jìn)行適量的水化，滴完后需繼續(xù)點(diǎn)滴輸液1 000ml以上。我院環(huán)磷酰胺使用0.9%氯化鈉注射液 100ml做溶媒，不妥。環(huán)磷酰胺通過腎臟排泄，在泌尿系統(tǒng)特別是膀胱，其代謝產(chǎn)物可導(dǎo)致出血性膀胱炎，使用足量美司鈉和強(qiáng)化補(bǔ)液促進(jìn)利尿可顯著降低膀胱毒性的發(fā)生率和嚴(yán)重性。說明書要求對(duì)于短時(shí)間靜脈輸注，可加入林格氏溶液，生理鹽水或葡萄糖溶液500ml內(nèi)進(jìn)行輸注。酒石酸長春瑞濱不合理醫(yī)囑用0.9%氯化鈉注射液250ml做溶媒，30～60gtt/min。該藥為發(fā)泡劑，說明書要求在短時(shí)間內(nèi)（15～20min）靜脈輸入，輸注時(shí)間過長，增加靜脈炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，故使用0.9%氯化鈉注射液 100ml做溶媒比較合適。氟尿嘧啶和替加氟錯(cuò)誤原因主要為大劑量微泵使用時(shí)選擇溶媒劑量不合適，醫(yī)生選擇100ml規(guī)格0.9%氯化鈉注射液 70ml做溶媒，理論上可行，但實(shí)際中氟尿嘧啶和替加氟自身容量都有100ml以上，所以100ml規(guī)格的輸液袋無法裝下那么大的溶液量。針對(duì)奈達(dá)鉑溶媒不合理情況，經(jīng)與醫(yī)生溝通，建議通過我院計(jì)算機(jī)將奈達(dá)鉑的溶媒0.9%氯化鈉 500ml鍵入醫(yī)囑系統(tǒng)，為配套溶媒，以減少溶媒用量不合理的發(fā)生。

3.1.3 濃度不適宜 我院濃度不適宜抗腫瘤藥有2個(gè)，依托泊苷（9例）、多西他賽（4例）。依托泊苷錯(cuò)誤用法為0.1g用0.9%氯化鈉注射液 250ml溶解，終濃度為0.4mg/ml，而說明書要求濃度每毫升不超過0.25mg，靜脈滴注時(shí)間不少于30min，溶液濃度越低，穩(wěn)定性越大[8]。該藥的作用位點(diǎn)是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，重點(diǎn)作用在細(xì)胞周期，可持續(xù)時(shí)間較長的S期，所以血藥濃度持續(xù)時(shí)間的長短尤為重要，高峰濃度與嚴(yán)重的骨髓抑制不良反應(yīng)有關(guān)[9]。故配制0.1g的依托泊苷注射液，至少需要加入到400ml的氯化鈉注射液中。多西他賽錯(cuò)誤用法為130mg用0.9%氯化鈉注射液 100ml溶解，超過說明書要求最終濃度不超過0.9mg/ml。目前臨床使用的多西他賽的進(jìn)口品種及國產(chǎn)品種要求配制后溶液濃度分別低于 0.74 mg/ml 及 0.9mg/ml。檢索文獻(xiàn)雖未見不同濃度多西他賽配制液穩(wěn)定性對(duì)比研究數(shù)據(jù)，但研究提示，多西他賽抗腫瘤作用呈濃度依賴性，故推測對(duì)該藥進(jìn)行最高濃度的限定與配制液的穩(wěn)定性、滲透壓等因素相關(guān)[10]。

3.1.4 輸入錯(cuò)誤 醫(yī)生在開醫(yī)囑中輸入錯(cuò)誤總例數(shù)13例，占11.93%，2016年6例，2017年7例，說明經(jīng)藥師提醒后輸入錯(cuò)誤醫(yī)囑尚無改觀。輸入錯(cuò)誤有3種情況：①有醫(yī)生把一次的化療開成長期醫(yī)囑，在第2天靜配排藥時(shí)發(fā)現(xiàn)后及時(shí)通知醫(yī)生，避免了重大醫(yī)療隱患的發(fā)生；②醫(yī)囑只開了化療藥物，漏開相應(yīng)的溶媒；③化療藥劑量輸入錯(cuò)誤，如多西他賽實(shí)際用量110mg，而醫(yī)囑開為11mg；紫杉醇80mg，而醫(yī)囑開為8mg。遇到此類錯(cuò)誤，藥師及時(shí)打電話給醫(yī)生和護(hù)士溝通，避免了不合理醫(yī)囑進(jìn)入臨床。同時(shí)建議醫(yī)生開醫(yī)囑，護(hù)士審醫(yī)囑時(shí)遇到這種超常規(guī)醫(yī)囑應(yīng)引起重視，避免錯(cuò)誤發(fā)生。

3.1.5 超量使用 超量使用主要涉及雷替曲塞（8例）。雷替曲塞醫(yī)囑用藥6～8mg，我院雷替曲塞為南京正大天晴制藥廠生產(chǎn)，2mg/瓶，醫(yī)生一般選擇使用3瓶，而非說明書中推薦3mg/m2，僅有1例因患者體表面積較大，使用到6mg，其余均超量使用?？鼓[瘤藥物的治療量在說明書或各類指南中都有明確規(guī)定。若劑量過小，達(dá)不到治療效果；若劑量過大，可能會(huì)增加其毒副反應(yīng)。抗腫瘤藥物由于其本身的特殊性，如使用不當(dāng)，不但影響治療效果，而且增加嚴(yán)重的毒副作用，甚至危及生命。

3.1.6 滴注時(shí)間不合理 2016年滴注時(shí)間不合理病例為0例，2017年出現(xiàn)6例，主要涉及多西他賽（3例），伊立替康（2例），紫杉醇脂質(zhì)體（1例）。多西他賽錯(cuò)誤醫(yī)囑滴注時(shí)間2～3h，說明書要求滴注 1h。伊立替康錯(cuò)誤醫(yī)囑滴注時(shí)間3h，說明書要求滴注時(shí)間不得少于30min或超過90min。紫杉醇脂質(zhì)體錯(cuò)誤醫(yī)囑滴注時(shí)間1h，說明書要求靜脈滴注3h。多西他賽靜脈給藥后達(dá)峰時(shí)間為30min，其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)與劑量無關(guān)。說明書中提到其可與0.9%氯化鈉或5%葡萄糖注射液配伍使用。但有研究[11]結(jié)果提示：多西他賽在臨床與輸液配伍，最好選用生理鹽水，配好后應(yīng)盡快在120min內(nèi)使用；如與5%葡萄糖配伍應(yīng)在60min內(nèi)使用。抗腫瘤藥物，尤其是周期特異性藥物，保持有效血藥濃度足夠長的時(shí)間比提高峰濃度更能促進(jìn)療效，減少不良反應(yīng)。伊立替康靜脈滴注1h左右，其活性代謝物SN-38才達(dá)到最大濃度，從而最大程度地抑制腫瘤細(xì)胞[12]。紫杉醇脂質(zhì)體的血漿Cmax與劑量及滴注時(shí)間相關(guān)，患者的血藥濃度在靜脈滴注3h完畢時(shí)達(dá)峰值，之后迅速下降[13]。研究表明[14]，在采用紫杉醇脂質(zhì)體進(jìn)行治療時(shí)，高血藥濃度的持續(xù)時(shí)間是影響紫杉醇脂質(zhì)體治療效果的主要因素，高血藥濃度持續(xù)時(shí)間長的患者治療效果優(yōu)于持續(xù)時(shí)間短的患者。

3.2 不合理醫(yī)囑的干預(yù)方式與效果

3.2.1 電話溝通 臨床藥師審核過程中遇到不合理醫(yī)囑，及時(shí)打電話與臨床醫(yī)生和護(hù)士溝通，并詳細(xì)記錄干預(yù)內(nèi)容及結(jié)果。此方法最直接、有效，使不合理醫(yī)囑得到及時(shí)修改，也便于日后核查、匯總與分析，是實(shí)際工作中最主要的干預(yù)手段。

3.2.2 書面形式 以書面形式給相關(guān)臨床醫(yī)生提供相應(yīng)藥品的說明書及參考文獻(xiàn)，明確指出醫(yī)囑不合理之處及原因，并提供規(guī)范用法。同時(shí)，整理我院抗腫瘤藥物的適宜溶媒，總結(jié)成表格形式發(fā)給臨床醫(yī)生和護(hù)士，成為其案頭工具。僅能用葡糖糖溶解的化療藥物：奧沙利鉑、卡鉑、洛鉑、吡柔比星、紫杉醇脂質(zhì)體、多柔比星脂質(zhì)體。僅能用氯化鈉溶解的化療藥物：吉西他濱、培美曲塞二鈉、依托泊苷、奈達(dá)鉑、表柔比星、長春瑞濱。

3.2.3 定期臨床反饋 對(duì)工作中出現(xiàn)頻率較高的不合理醫(yī)囑進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析，每半年做成PPT的形式，去相關(guān)科室與醫(yī)生進(jìn)行面對(duì)面交流溝通，以避免相同問題重復(fù)發(fā)生，并對(duì)醫(yī)生和護(hù)士加強(qiáng)合理用藥宣傳，減少用藥錯(cuò)誤的發(fā)生。

3.2.4 醫(yī)囑模板 建議醫(yī)生將有限定溶媒和劑量的藥物做成醫(yī)囑模板，以減少錯(cuò)誤的發(fā)生。如依托泊苷，我院醫(yī)生一般都用0.1g，說明書要求濃度每毫升不超過0.25mg，可將其溶媒固定為500ml的氯化鈉注射液；奈達(dá)鉑說明書要求用0.9%氯化鈉注射液 500ml溶解，也可以固定為模板。

3.2.5 干預(yù)效果 PIVAS構(gòu)建了醫(yī)師、藥師和護(hù)士密切聯(lián)系的有效平臺(tái)，使臨床藥師的作用得到充分發(fā)揮，及時(shí)糾正抗腫瘤藥物使用中存在的不合理現(xiàn)象，從而避免和減少不良反應(yīng)甚至醫(yī)療事故的發(fā)生。通過對(duì)2016年不合理醫(yī)囑的匯總、分析及臨床藥師采取一定的干預(yù)手段，使2017年的不合理醫(yī)囑（0.43%）遠(yuǎn)低于2016年的0.81%；干預(yù)后不合理醫(yī)囑比例顯著低于干預(yù)前（P＜0.01）。其中，2016年不合理用藥排前三位的溶媒選擇不適宜、溶媒用量不適宜和濃度不適宜，2017年經(jīng)過重點(diǎn)干預(yù)有顯著下降（P＜0.01）。但2017年也出現(xiàn)了滴注時(shí)間不合理的新問題；此外，輸入錯(cuò)誤也未得到改善。

目前，通過合理用藥軟件與臨床藥師的共同審方和及時(shí)干預(yù)，我院PIVAS抗腫瘤藥物不合理醫(yī)囑明顯減少。臨床藥師定期將攔截的不合理醫(yī)囑進(jìn)行匯總、分析，查閱相關(guān)文獻(xiàn)后，及時(shí)與臨床醫(yī)師溝通；同時(shí)，對(duì)溶媒有特殊要求的抗腫瘤藥物進(jìn)行匯總，發(fā)給臨床醫(yī)師，以方便其查閱。但是，我院不合理醫(yī)囑又出現(xiàn)了滴注時(shí)間不合理這種新問題，輸入錯(cuò)誤也沒有得到明顯改善，這也要求臨床藥師采取積極的應(yīng)對(duì)措施，促進(jìn)臨床合理用藥，避免或減少藥品不良反應(yīng)及用藥事故的發(fā)生，確保抗腫瘤藥物的安全及合理使用。