口服氟康唑聯(lián)合克霉唑栓治療念珠菌性陰道炎臨床療效的meta分析

劉飛飛 王琴琴 王玙 沈建箴

(1.福建省血液病研究所 福建省血液病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科，福州 350001；2.南平市第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，南平 353000；福州長(zhǎng)樂(lè)區(qū)醫(yī)院消化內(nèi)科，福州 350200)

念珠菌陰道炎 (Candidavaginitis，CV)臨床多見(jiàn)，多由白念珠菌感染致病[1-2]。臨床上治療陰道炎的方法很多，但療效欠佳且易復(fù)發(fā)[3]。

氟康唑是廣譜抗真菌藥，但單用此藥易因致病菌清除不全而導(dǎo)致復(fù)發(fā)[4]?？嗣惯蚴悄钪榫幍姥纵o助治療藥物，有利于改善患者陰道內(nèi)環(huán)境[5]。本研究納入現(xiàn)有的有關(guān)口服氟康唑、克霉唑栓陰道給藥治療念珠菌陰道炎的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行系統(tǒng)分析，旨在通過(guò)meta分析比較聯(lián)合用藥和單一用藥在臨床療效方面是否存在差異，為今后的治療提供指導(dǎo)。

1 材料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn) ①RCT；②年齡≥16歲，性別、國(guó)籍不限；③實(shí)驗(yàn)組為氟康唑聯(lián)合克霉唑栓，對(duì)照組為單用氟康唑；④重復(fù)文獻(xiàn)應(yīng)選取資料最新，數(shù)據(jù)最全的文獻(xiàn)。

排除標(biāo)準(zhǔn) ①非RCT；②數(shù)據(jù)不全；③同一研究多次發(fā)表的不同時(shí)間段數(shù)據(jù)；④重復(fù)文獻(xiàn)，包括數(shù)據(jù)重復(fù)；⑤藥物過(guò)敏，近期使用過(guò)抗菌類(lèi)、糖皮質(zhì)激素治療的患者；⑥文章中涉及單用氟康唑、單用克霉唑與聯(lián)合氟康唑和克霉唑的三者對(duì)比的研究。

1.2 數(shù)據(jù)來(lái)源

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)維普、中國(guó)萬(wàn)方等從建庫(kù)至2017年10月1號(hào)之前的所有文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略

英語(yǔ)檢索策略為搜索與關(guān)鍵詞“fluconazole”“clotrimazole”“Candidavaginitis”所有相同或相似意義的詞。英文檢索式：“(fluconazole OR (fluconazole[Mesh]))AND (clotrimazole OR (clotrimazole[Mesh])) ANDCandidavaginitis；[Mesh]里同義詞用OR連接”。中文檢索策略為“氟康唑”“克霉唑”“念珠菌陰道炎”文章及摘要，并手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)等文章和追查納入研究的參考文獻(xiàn)。語(yǔ)種僅限中文和英文。文獻(xiàn)篩選及資料數(shù)據(jù)收集應(yīng)由兩位研究者獨(dú)立完成并互相進(jìn)行核對(duì)，若有分歧，則由第三方介入解決。文獻(xiàn)檢索流程如圖1所示。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

對(duì)納入的文獻(xiàn)采用改良后的Jadad評(píng)分進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，并進(jìn)行數(shù)據(jù)提取后采用StataMP 14.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析，以相對(duì)危險(xiǎn)度 (RR)和95%可信區(qū)間 (95%CI)作為研究效應(yīng)測(cè)定指標(biāo)，檢測(cè)水準(zhǔn)為α=0.05。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用考克蘭Q檢驗(yàn)，以α=0.1為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，當(dāng)I2<50%或P>0.1時(shí)，考慮沒(méi)有異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。若異質(zhì)性較大，則采用Begg檢驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)的敏感性分析并對(duì)每個(gè)結(jié)果進(jìn)行發(fā)表偏倚的檢測(cè)。以結(jié)果在上/下限可信區(qū)間范圍之內(nèi)表示數(shù)據(jù)可用，以Pr>0.05表示不存在發(fā)表偏倚。

圖1 文獻(xiàn)搜索流程圖

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

共搜集到相關(guān)文獻(xiàn)97篇，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入13篇隨機(jī)對(duì)照研究，共有患者1 346例，其中實(shí)驗(yàn)組 (氟康唑聯(lián)合克霉唑栓)694例，對(duì)照組 (單用氟康唑)652例。其中4篇說(shuō)明具體的隨機(jī)方法，其余未明確說(shuō)明具體的隨機(jī)方法，但根據(jù)文中摘要和內(nèi)容里方法出現(xiàn)“隨機(jī)”字眼，因此我們也判斷為隨機(jī)對(duì)照研究。全部文獻(xiàn)均未對(duì)盲法、分配隱藏做出說(shuō)明。納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1～2。

2.2 meta分析結(jié)果

總有效率 本meta分析中的全部研究[3， 6-17]都報(bào)道了氟康唑聯(lián)合克霉唑栓與單用氟康唑治療念珠菌陰道炎的總有效率，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (RR=1.09，95%CI=1.00～1.19，P=0.038)，提示聯(lián)合組有更好的療效。異質(zhì)性I2=0%，采用固定效應(yīng)模型，如圖2所示。

治療3個(gè)月后復(fù)發(fā)率 5個(gè)研究[3,10,12,14,17]報(bào)道了氟康唑聯(lián)合克霉唑栓與單用氟康唑治療念珠菌陰道炎3個(gè)月后復(fù)發(fā)率，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.24，95%CI=0.12～0.48，P=0.000)，提示兩組在復(fù)發(fā)率方面存在差異。異質(zhì)性I2=0%，采用固定效應(yīng)模型，如圖3所示。

表1 納入研究的基本特征

注：C.克霉唑栓，用法為置入陰道給藥；F.口服氟康唑；—.無(wú)數(shù)據(jù)

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

注：改良Jadad評(píng)分，1～3為低質(zhì)量研究，4～7為高質(zhì)量研究

陰道瘙癢改善情況 3個(gè)研究[9,13-14]報(bào)道了氟康唑聯(lián)合克霉唑栓與單用氟康唑治療念珠菌陰道炎后陰道瘙癢改善，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)，提示聯(lián)合治療組有著更好的臨床療效。

生活質(zhì)量改善情況 3個(gè)研究[6,10,17]報(bào)道了氟康唑聯(lián)合克霉唑栓與單用氟康唑治療念珠菌陰道炎后生活質(zhì)量的改善 (包括生理、心理、社會(huì)、環(huán)境)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。

2.3 發(fā)表偏倚檢測(cè) (Begg’s檢測(cè)法)

總有效率Pr=0.100；復(fù)發(fā)率Pr=0.462；各研究Pr均>0.05，提示不存在明顯的偏移，見(jiàn)圖4～5。

圖2氟康唑和克霉唑栓治療念珠菌陰道炎總有效率森林圖

Fig.2The total efficiency forest figure of fluconazole and clotrimazole suppositories treatment ofCandidavaginitis

圖3氟康唑和克霉唑栓治療念珠菌陰道炎3個(gè)月后復(fù)發(fā)森林圖

Fig.3The relapse forest figure of fluconazole and clotrimazole suppositories treatment ofCandidavaginitis 3 months later

圖4氟康唑和克霉唑栓治療念珠菌陰道炎后總有效率發(fā)表偏倚圖

Fig.4The total efficiency publish bias figure of fluconazole and clotrimazole suppositories treatment ofCandidavaginitis

圖5氟康唑和克霉唑栓治療念珠菌陰道炎后3個(gè)月復(fù)發(fā)率發(fā)表偏倚圖

Fig.5The relapse published bias figure of fluconazole and clotrimazole suppositories treatment ofCandidavaginitis 3 months later

3 討 論

念珠菌陰道炎是婦科常見(jiàn)病多發(fā)病，當(dāng)陰道黏膜受損、抵抗力下降或長(zhǎng)期使用抗生素等情況下，可導(dǎo)致CV發(fā)生[18]。

在不良反應(yīng)方面，肖曉艷[3]、彭琳云[12]和吳茗玉[14]指出兩組最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，但兩組發(fā)生率都很低，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且停藥后可自行消失，說(shuō)明不管是聯(lián)合用藥還是單獨(dú)用藥，不良反應(yīng)患者均可以耐受且不影響療效。

有文獻(xiàn)報(bào)道氟康唑聯(lián)合克霉唑栓比起單用克霉唑也有更好的療效[19-21]。提示聯(lián)合組比起單用氟康唑或單用克霉唑都具有更好的療效。本研究對(duì)氟康唑聯(lián)合克霉唑栓治療念珠菌陰道炎的隨機(jī)對(duì)照文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)、綜合性評(píng)價(jià)和分析，提高了研究結(jié)果的統(tǒng)計(jì)效力，使研究結(jié)果更加可靠和全面。但本研究同樣存在以下局限性：第一，隨機(jī)對(duì)照的樣本量和質(zhì)量不是很高，納入文獻(xiàn)隨機(jī)方法不明確或不恰當(dāng)可能會(huì)增大選擇性偏倚，影響結(jié)果的穩(wěn)定性。盲法和分配隱藏均未見(jiàn)描述可能會(huì)增大實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚，這些都會(huì)影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。第二，用藥方法和療程的不一致可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成一定影響。因此，在今后的研究中，應(yīng)當(dāng)著重重視大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究，尤其是前瞻性的，以此來(lái)更系統(tǒng)的具體分析，為治療方案的制定提供更加有力的證據(jù)。

總而言之，通過(guò)對(duì)比口服氟康唑聯(lián)合克霉唑栓陰道給藥和單用氟康唑治療念珠菌陰道炎臨床療效方面的差異，我們得出口服氟康唑聯(lián)合克霉唑陰道給藥治療念珠菌陰道炎有著更好的臨床療效。