萘哌地爾與曲司氯銨治療遠(yuǎn)端輸尿管結(jié)石伴膀胱過度活動(dòng)樣癥狀的療效研究

唐慶來，呂建林，賈春萍，李愛，周興祝

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院 泌尿外科，江蘇 南京 211100)

近年來，有關(guān)遠(yuǎn)端輸尿管結(jié)石藥物排石療法的研究取得了一定的進(jìn)展[1- 2]。a1D受體成為遠(yuǎn)端輸尿管結(jié)石排石治療理想靶點(diǎn)，而萘哌地爾是a1D選擇性受體的拮抗劑，由于它作用在輸尿管壁內(nèi)段，可以抑制輸尿管的基礎(chǔ)張力、蠕動(dòng)頻率以及輸尿管收縮，代表了一種非侵襲和經(jīng)濟(jì)有效的藥物排石干預(yù)方式[3- 5]。同時(shí)，遠(yuǎn)端輸尿管結(jié)石患者往往伴有尿頻、尿急等膀胱過度活動(dòng)(overactive bladder,OAB)樣癥狀，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，曲司氯銨是外周選擇性抗毒蕈堿活性的抗膽堿藥，具有抗副交感神經(jīng)作用，能降低逼尿肌張力，減少逼尿肌收縮，可減輕尿頻、尿急癥狀。鑒于萘哌地爾能促進(jìn)遠(yuǎn)端輸尿管結(jié)石的自排，曲司氯銨可緩解OAB樣癥狀，我們進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)前瞻性研究以評估萘哌地爾與曲司氯銨聯(lián)合應(yīng)用能否減輕OAB樣癥狀及促進(jìn)遠(yuǎn)端輸尿管結(jié)石的自排。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2014年9月至2016年11月119例遠(yuǎn)端輸尿管結(jié)石患者納入本項(xiàng)前瞻性研究，患者年齡18～58歲，遠(yuǎn)端輸尿管定義為距輸尿管開口2 cm內(nèi)，所有患者依據(jù)B超、泌尿系平片(KUB)或靜脈尿路造影(IVU)、CT平掃明確診斷，并進(jìn)行血、尿常規(guī)，尿培養(yǎng)以及生化檢查，結(jié)石的最大直徑以KUB或IVU所測的值作為依據(jù)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

研究對象來自我院泌尿外科門診，若患者單個(gè)結(jié)石大小在5～9 mm，并伴有OAB樣癥狀就可以入選。所有入選患者均遵循自愿原則，研究方案獲得本院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，患者本人知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：尿路感染，殘余尿量大于40 ml，腎絞痛超過24 h，懷孕，閉角型青光眼，心動(dòng)過速，重癥肌無力，胃潴留以及對萘哌地爾或曲司氯銨過敏者，對脫落或失訪的患者也未納入。

1.3 分組情況

119例患者被隨機(jī)分為3組：A組38例，服用萘哌地爾25 mg，1次·d-1，加上曲司氯銨安慰劑20 mg，2次·d-1；B組42例，服用萘哌地爾25 mg，1次·d-1，加上曲司氯銨20 mg，2次·d-1；C組39例，僅服用曲司氯銨20 mg，2次·d-1。所有患者隨訪2周，并指導(dǎo)他們每24 h攝入2 L以上的液體，治療期間若出現(xiàn)腎絞痛，應(yīng)用消炎痛栓納肛對癥處理。

1.4 研究過程及參數(shù)

所有患者在治療第7天和第14天通過B超以及KUB復(fù)查來評估病情，記錄患者的腎絞痛發(fā)作次數(shù)以及消炎痛栓的用量，結(jié)石的排石情況以及排石時(shí)間。應(yīng)用自制改良OABSS評分(源于OABSS量表的第1、2問題加上排尿感覺量表)評估患者的OAB樣癥狀(表1)，所有研究者在治療前、治療第3天和第7天均需進(jìn)行排尿癥狀評分。在治療結(jié)束時(shí)進(jìn)行Feriburg患者滿意度評分(FIPS評分)(1～6分)，此外，對治療期間藥物副作用進(jìn)行記錄。每例患者隨訪2周結(jié)束后若未能成功排石，首先行體外沖擊波碎石(ESWL);若ESWL失敗，進(jìn)行二次ESWL；若仍未能成功排石，進(jìn)行輸尿管鏡鈥激光碎石術(shù)(URSL)[6]。

表1改良OABSS表

癥狀問題頻次評分尿頻和夜尿0～5 1. 你自早晨起床到晚上睡覺共排尿幾次?≤78～14≥15012 2. 你自晚上睡覺到早晨起床共有幾次排尿?012≥30123尿急1～5 沒有尿急01 輕度尿急12 中度尿急2～43 重度尿急≥54 急迫性尿失禁≥15總分1～10

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 3組療效比較

所有患者均完成了本項(xiàng)研究，3組間患者的年齡、性別、結(jié)石的左右側(cè)、患者體重指數(shù)以及平均結(jié)石大小差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。3組患者的排石率分別為84.2%(32/38)、83.3%(35/42)、59.0%(22/39)，C組與A、B組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.013)。K- M曲線(圖1)評估了同一時(shí)間各組患者結(jié)石排出情況，結(jié)果顯示C組與另外兩組的結(jié)石排出率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3組患者的平均排石時(shí)間分別為(7.88±2.15)、(8.03±1.99)和(10.13±2.18)d，C組與A、B兩組的排石天數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。3組患者改良OABSS評分和FIPS評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001，表3)。

表23組患者一般資料及排石率比較

患者資料A組(n=38)B組(n=42)C組(n=39)P值平均年齡/歲34.26±8.3433.62±9.7835.69±8.780.576(男∶女)/例23∶1527∶1525∶140.928結(jié)石平均大小/mm6.74±1.226.64±1.236.49±1.170.657結(jié)石位置(左∶右)/例26∶1227∶1523∶160.688平均體重指數(shù)/kg·m-224.97±3.0225.36±2.9824.73±3.340.658排石率/%84.2(32/38)83.3(35/42)59.0%(23/39)0.013

圖13組患者排石時(shí)間與排石率關(guān)系kaplan-Meier曲線(P=0.013)

A組B組C組P值改良OABSS評分(3～10) 治療前6.29±1.496.43±1.296.36±1.290.900 治療后3 d5.79±1.442.67±0.792.79±0.61<0.001 治療后7 d3.68±1.022.10±0.532.28±0.56<0.001FIPS評分(1～6) 治療后2周2.64±0.831.89±0.782.93±1.04<0.001

2.2 不良反應(yīng)

119例患者中有13例出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括口干、便秘、消化不良、鼻炎等，但癥狀均較輕微，未作特殊處理均自行緩解。

2.3 3組未排石患者的處理

所有病例中，共29例未排石患者(A組6例、B組7例、C組16例)行ESWL治療(多尼爾碎石設(shè)備)，7例碎石失敗的患者行二次碎石，結(jié)石排出；4例患者二次碎石失敗行URSL術(shù)，結(jié)石排出。輸尿管鏡下發(fā)現(xiàn)結(jié)石周圍黏膜水腫及息肉樣改變。

3 討 論

2015年歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)(EAU)泌尿系結(jié)石指南認(rèn)為，坦索羅辛是治療遠(yuǎn)端輸尿管結(jié)石最常用的a受體阻滯劑，但研究表明，多沙唑嗪、阿夫唑嗪、特拉唑嗪、萘哌地爾、西洛多辛[7- 8]均可促進(jìn)遠(yuǎn)端輸尿管結(jié)石的自排。a受體可分為3個(gè)亞型(a1A、a1B和a1D)，其在遠(yuǎn)端輸尿管的分布為a1D>a1A>a1B。因此，從理論上講a1D受體可作為藥物排石理想的靶點(diǎn)，有研究[4]顯示：萘哌地爾治療遠(yuǎn)端輸尿管結(jié)石的排石率為72.1%，顯著高于觀察等待的對照組(30.2%)。萘哌地爾的排石率與坦索羅辛相當(dāng)(70%～85%)。

目前仍未有證據(jù)支持抗膽堿能藥物可單一應(yīng)用于藥物排石。大量的研究數(shù)據(jù)支持抗膽堿能藥物和a受體阻滯劑可聯(lián)合應(yīng)用，Erturhan等[9]研究結(jié)果顯示：坦索羅辛能有效地促進(jìn)遠(yuǎn)端輸尿管結(jié)石排出，而托特羅定無特別的益處。近年來，我們應(yīng)用托特羅定治療壁內(nèi)段輸尿管結(jié)石，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其雖不能提高排石率，但可以減輕尿頻、尿急和疼痛發(fā)作的程度及相關(guān)不適癥狀[10]。托特羅定可通過作用于M1～M5亞型的毒蕈堿受體來抑制平滑肌收縮。

2012年，我們曾進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、前瞻性的研究來評估萘哌地爾和托特羅定聯(lián)合應(yīng)用在加速輸尿管壁內(nèi)段結(jié)石自排中的作用，結(jié)果顯示：萘哌地爾和托特羅定聯(lián)合應(yīng)用可加速結(jié)石自排，并能有效控制輸尿管壁內(nèi)段結(jié)石的膀胱激惹癥狀[11]。2014年，我們評價(jià)了坦索羅辛和托特羅定聯(lián)合應(yīng)用在遠(yuǎn)端輸尿管結(jié)石自排和減少膀胱激惹癥中的作用，結(jié)果顯示：坦索羅辛和托特羅定聯(lián)合應(yīng)用與單獨(dú)應(yīng)用坦索羅辛相比，有相似的排石率和排石時(shí)間，而與單獨(dú)應(yīng)用托特羅定組相比，有相似的排尿癥狀評分和疼痛評分[12]。

曲司氯銨具有M1、M2和M3型抗膽堿能受體的高親和力，已被FDA批準(zhǔn)作為OAB的治療藥物。其對OAB安全、有效，可抑制膀胱逼尿肌的活動(dòng)，減少急迫性尿失禁的發(fā)生。作為一個(gè)親水的極性的季胺結(jié)構(gòu)的抗毒蕈堿劑，曲司氯銨極少通過肝細(xì)胞色素P450進(jìn)行代謝，而是直接隨尿液排出體外，這一特點(diǎn)保證了其可能的有效性和耐受性。另一方面，因?yàn)槠洫?dú)特的理化性質(zhì)，季胺化合物很少能穿越完整的血腦屏障，因此，相對于叔胺劑等其他抗膽堿能藥物，季胺類藥物可能更不易產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用[13]。

本研究結(jié)果顯示：曲司氯銨并不能提高結(jié)石的排出率、減少排石時(shí)間，但治療前后患者OAB樣癥狀有了顯著改善；與之相反，僅用萘哌地爾排石率有了明顯提高，排石時(shí)間也顯著縮短，但治療前后OAB樣癥狀改善不明顯。而萘哌地爾與曲司氯銨聯(lián)合應(yīng)用既能提高排石率、縮短排石時(shí)間，又可較好地改善患者OAB樣癥狀。此外，F(xiàn)IPS作為評價(jià)干預(yù)性治療和外科術(shù)后患者滿意度的問卷已普遍應(yīng)用于臨床研究[14]，本研究中FIPS的應(yīng)用使組間結(jié)果對比分析一目了然，統(tǒng)計(jì)分析顯示聯(lián)合應(yīng)用組患者滿意度顯著高于另外兩組。綜上所述，萘哌地爾與曲司氯銨的聯(lián)合應(yīng)用對遠(yuǎn)端輸尿管結(jié)石的治療是安全、有效的，其既可以縮短排石時(shí)間，又能有效地緩解OAB樣癥狀，值得臨床推廣應(yīng)用。