藥物洗脫球囊對冠狀動脈支架內(nèi)二次再狹窄的臨床療效觀察

韓明磊 金衛(wèi)東 劉振 王成 崔佳佳 李艷茹

453000 新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院心內(nèi)科

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention， PCI)是治療冠心病的主要方法，但存在支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)等問題[1]。裸金屬支架可降低ISR，但其20%～30%的ISR率仍限制了臨床應(yīng)用。通過改進材料及制造工藝，新型的藥物洗脫支架(drug-eluting stent， DES)明顯降低ISR。然而，冠狀動脈造影隨訪發(fā)現(xiàn)，DES相關(guān)的再狹窄仍然是一個問題[2]。根據(jù)最新的指南，藥物洗脫球囊(drug-eluting balloon， DEB)是治療DES首次ISR的推薦方法[3]。盡管DEB治療ISR時，可減少冠狀動脈內(nèi)再次置入支架，使ISR發(fā)生率下降[4]。然而，DES治療二次ISR的研究較少且尚無定論。因此，我們比較DEB和DES治療冠狀動脈支架內(nèi)二次ISR的效果。

1 對象和方法

1.1 研究對象

回顧性選取新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院心內(nèi)科2014年6月至2016年6月冠脈造影證實冠狀動脈支架內(nèi)二次ISR，并需再次PCI治療的不穩(wěn)定型心絞痛患者124例。冠狀動脈支架內(nèi)二次ISR即靶病變第二次置入支架后，因再發(fā)心絞痛行冠狀動脈造影證實支架內(nèi)二次ISR。根據(jù)治療方式(根據(jù)術(shù)者判斷及患者意愿決定)分為DEB組(62例)和DES組(62例)。男性97例，女性27例，年齡50～80歲，平均(70.3±4.7)歲。兩組年齡、性別、民族、職業(yè)和居住地等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)。入選標準：(1)年齡18～80歲；(2)不穩(wěn)定型心絞痛診斷標準按照中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會制定的《非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南(2016)》；(3)單支支架內(nèi)病變且狹窄大于75%(直徑法)。排除標準： (1)急性心肌梗死；(2)心功能Ⅲ-Ⅳ級(NYHA分級)；(3)不耐受拜阿司匹林、氯吡格雷和他汀類藥物；(4)既往有先天性心臟病、風濕性心臟病、擴張型和肥厚型心肌病、急性感染、外傷、惡性腫瘤、嚴重肝腎功能不全、活動性炎性疾病和精神疾病等；(5)預(yù)期壽命小于1年；(6)懷孕及待孕女性。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求，經(jīng)本院倫理委員會批準通過。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

冠狀動脈造影證實冠脈支架內(nèi)二次ISR的患者，根據(jù)術(shù)者及患者意見決定治療方案。所有患者PCI術(shù)前一天給予阿司匹林腸溶片300 mg及氯吡格雷300 mg口服，PCI術(shù)中給予肝素100 U/kg。接受DEB和DES治療的患者術(shù)中均用普通球囊預(yù)擴張。DEB組(SeQuent Please， 德國)，其直徑與靶血管直徑之比為1.1∶1，長度為超過靶血管病變近端和遠端2 mm，擴張壓力6～8 atm，擴張時間為30～60 s，殘余狹窄小于30%為手術(shù)成功；DES可選用樂普、海利歐斯(國產(chǎn))或美敦力、雅培(進口)；術(shù)后阿司匹林腸溶片 100 mg/d，波立維 75 mg/d，DEB組患者雙聯(lián)抗血小板治療至少3個月，而DES組至少應(yīng)用1年。

1.3 觀察指標

主要終點：1年后行冠狀動脈造影，復(fù)查靶病變血管晚期管腔丟失率，并記錄主要不良心血管事件(major adverse cardiac event， MACE)發(fā)生率，MACE包括心源性死亡和急性心肌梗死。

次要終點：1年后隨訪的全因死亡、靶血管血運重建和靶病變再次血運重建。靶血管血運重建定義為靶血管任何部位的再次介入治療，靶病變再次血運重建定義為治療節(jié)段內(nèi)及治療節(jié)段近端和遠端5 mm內(nèi)。根據(jù)Mehran將ISR病變分為Ⅰ型局灶型(長度小于10 mm)、Ⅱ型彌漫型(長度大于10 mm，局限于支架內(nèi))、Ⅲ型增生型(長度大于10 mm，超出支架邊緣)及Ⅳ型閉塞型(TIMI血流0級)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

兩組患者的年齡、男性、高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥和吸煙比例均無明顯差異(均為P>0.05)；腎小球濾過率及左心室射血分數(shù)亦無明顯差異(均為P>0.05)；靶病變血管和ISR分型差異也無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)。兩組冠狀動脈支架內(nèi)二次ISR以高血壓、糖尿病患者為著，且多位于前降支，表現(xiàn)為局灶型病變，見表1。

2.2 兩組冠狀動脈PCI術(shù)中及術(shù)后情況

兩組患者PCI術(shù)前靶血管直徑、靶病變最小直徑、靶病變長度和靶血管狹窄百分比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)；PCI術(shù)中應(yīng)用的預(yù)擴張球囊數(shù)量、球囊直徑及預(yù)擴張壓力差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)；PCI術(shù)后即刻靶血管直徑、靶病變最小直徑差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)，但DES組靶血管即刻獲得直徑和殘余狹窄百分比明顯優(yōu)于DEB組(均為P<0.0001)，見表2。

2.3 隨訪1年后兩組的預(yù)后情況

隨訪1年，復(fù)查冠狀動脈造影發(fā)現(xiàn)，兩組患者ISR病變中以Ⅱ型為主，DES組患者在靶病變最小直徑、靶病變直徑狹窄百分比、晚期管腔直徑丟失和晚期管腔直徑凈獲得均明顯優(yōu)于DEB(均為P<0.05)；DES組患者晚期管腔直徑丟失率明顯小于DEB組(P=0.003)。此外，兩組患者的急性心肌梗死和全因死亡的發(fā)生率均無明顯差異(均為P>0.05)，但DEB組患者靶血管血運重建和靶病變再次血運重建率均明顯高于DBS組(均為P<0.05)。見表3。

2.4 多因素分析

高血壓(OR=1.17，95%CI：0.23～1.26)、糖尿病(OR=1.93，95%CI：1.62～2.59)、靶血管直徑(OR=0.27，95%CI：0.01～1.17)、靶病變長度(OR=1.36，95%CI：0.94～1.57)和支架內(nèi)彌漫型病變(Ⅱ型)(OR=1.85，95%CI：1.15～1.87)是支架內(nèi)二次ISR的相關(guān)因素(均為P<0.05)。其中，高血壓、糖尿病、靶病變長度和支架內(nèi)彌漫型病變是其危險因素，而術(shù)后靶血管直徑是其保護因素，見表4。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈ISR以局灶性病變?yōu)橹?，約占總病變類型的1/3～1/2，與Iakovou等[5]研究結(jié)果一致。但冠狀動脈支架內(nèi)二次ISR以彌漫性病變?yōu)橹鳎s占總病變類型的1/2，局灶型僅占不到1/5。

表1 兩組基線資料比較

表2 兩組冠狀動脈PCI術(shù)中和術(shù)后情況

表3 隨訪1年后兩組患者冠狀動脈造影和預(yù)后情況比較

表4 冠狀動脈支架內(nèi)二次ISR的單因素與多因素分析

研究進一步發(fā)現(xiàn)，普通球囊治療ISR的二次狹窄率為49.1%，DES治療ISR的二次狹窄率為25%[6]。反復(fù)支架的置入刺激血管內(nèi)皮彌漫性增生，其可能機制為：(1)多層鋼梁導(dǎo)致血管內(nèi)皮化延遲和內(nèi)皮炎癥反應(yīng)時間延長；(2)多層鋼梁導(dǎo)致支架貼壁不良及支架膨脹不全；(3)反復(fù)抗增生藥物植入導(dǎo)致血管內(nèi)皮化不均勻；(4)血管彈性和順應(yīng)性顯著下降；(5)支架表面血栓形成與平滑肌細胞遷移[7]。

盡管國內(nèi)外臨床試驗已經(jīng)證實DEB治療首次ISR的有效性及安全性不劣于DES[8]，但對于反復(fù)ISR的最佳治療策略仍無定論。近期，Steinberg等[9]研究發(fā)現(xiàn)，用DES治療DES后二次ISR發(fā)生率是DES治療裸金屬支架內(nèi)二次ISR發(fā)生率的2倍。我們發(fā)現(xiàn)，盡管DES治療支架內(nèi)反復(fù)ISR效果明顯優(yōu)于DEB，但ISR發(fā)生率仍約30%。這可能與首次ISR的基礎(chǔ)病理生理和再狹窄組織的不同有關(guān)；其次，反復(fù)支架置入易導(dǎo)致支架貼壁不良或膨脹不全，支架表面形成微血栓，血栓作為血管平滑肌細胞遷移平臺，在血栓表面形成新的基質(zhì)和膠原，促進新生內(nèi)膜形成，最終過度增生的血管內(nèi)膜導(dǎo)致二次ISR的發(fā)生。

1年后復(fù)查冠狀動脈造影發(fā)現(xiàn)，DEB治療反復(fù)ISR的靶血管血運重建和(或)靶病變血運重建率和ISR發(fā)生率均明顯高于DES治療。日本一項回顧性分析證實，應(yīng)用DES與普通球囊治療反復(fù)ISR，DES組的二次ISR發(fā)生率和靶病變再次血運重建率均明顯低于普通球囊組，但此優(yōu)勢僅在靶血管為局灶型病變明顯，而在彌漫型等其他病變類型中優(yōu)勢不顯著[10]。冠狀動脈造影隨訪還發(fā)現(xiàn)，反復(fù)ISR患者以彌漫型病變?yōu)橹?，多因素回歸分析證實支架內(nèi)彌漫型病變是冠脈支架內(nèi)反復(fù)ISR的獨立危險因素。DEB組54.84%的二次ISR病變表現(xiàn)為彌漫型，DES組為22.58%，故如何預(yù)防反復(fù)支架置入后的支架內(nèi)彌漫性病變是研究的重點之一。多因素回歸分析還發(fā)現(xiàn)，高血壓和糖尿病也是冠狀動脈支架內(nèi)反復(fù)ISR的獨立危險因素，因此需嚴格控制患者的血壓和血糖。兩組MACE發(fā)生率無明顯差異，但DEB組患者的晚期靶病變管腔丟失率明顯高于DES組，因此DEB不是治療反復(fù)ISR的理想方法。

總之，DEB治療冠脈支架內(nèi)二次ISR雖然安全，但療效不理想。因本研究樣本數(shù)量有限，仍需要多中心、大樣本、高質(zhì)量的研究證實。

利益沖突：無