腫瘤藥物治療相關(guān)的心力衰竭：臨床特點(diǎn)、監(jiān)測(cè)及管理

周末 任景怡

100029 北京，中日友好醫(yī)院心內(nèi)科，保健醫(yī)療部

中國(guó)已成為世界上老年人口最多、老齡化發(fā)展速度最快的國(guó)家之一。在老年性疾病中，心血管疾病和惡性腫瘤均為嚴(yán)重危害健康的慢性非傳染性疾病。近年來(lái)，隨著現(xiàn)代抗腫瘤治療策略的日益發(fā)展，腫瘤患者的生存率逐步提高，《中國(guó)防治慢病中長(zhǎng)期規(guī)劃(2017—2025)》中也已將腫瘤納入“慢性病”的行列。惡性腫瘤與心血管疾病之間不僅常伴有共同的危險(xiǎn)因素，而且抗腫瘤治療也可引起短期或長(zhǎng)期心臟毒性，因此心血管事件已成為腫瘤幸存者第二大遠(yuǎn)期發(fā)病及死亡原因，甚至在某些腫瘤中，超過(guò)腫瘤本身或腫瘤復(fù)發(fā)所致死亡。腫瘤治療相關(guān)的心血管事件中，心功能不全與心力衰竭是最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的心肌損傷表現(xiàn)，顯著影響腫瘤患者預(yù)后。本文對(duì)腫瘤治療所致心力衰竭的臨床特點(diǎn)、監(jiān)測(cè)識(shí)別和治療進(jìn)展做一介紹，從而為腫瘤患者藥物治療相關(guān)心力衰竭的管理提供參考。

1 臨床特點(diǎn)

心功能不全與心力衰竭，通常也被描述為心臟毒性，是腫瘤治療中最為常見(jiàn)的心血管并發(fā)癥。蒽環(huán)類藥物、其他傳統(tǒng)化療藥物(如環(huán)磷酰胺、順鉑和紫杉醇等)，以及免疫治療和靶向治療藥物(如曲妥珠單抗、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑等)均可引起心臟毒性損傷，其臨床特點(diǎn)也不盡相同(表1)，應(yīng)在治療前謹(jǐn)慎評(píng)估以平衡抗腫瘤藥物活性和心臟不良反應(yīng)[1]。

臨床上兩種類型心臟毒性損傷所致心力衰竭最為常見(jiàn)并受到廣泛關(guān)注。一類是由以蒽環(huán)類為代表的藥物誘導(dǎo)，呈劑量累積性、進(jìn)展性、不可逆性，不存在絕對(duì)安全閾值，其發(fā)生機(jī)制與DNA損傷、線粒體功能障礙及氧化應(yīng)激有關(guān)。另一類則由以曲妥珠單抗為代表的靶向治療引起，最常表現(xiàn)為無(wú)癥狀性左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejective fraction，LVEF)下降，與治療劑量無(wú)關(guān)，通常在停止治療后逆轉(zhuǎn)，并可耐受再次用藥，其機(jī)制與心臟中人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)的促穩(wěn)態(tài)活性受到抑制相關(guān)，改變了收縮蛋白和線粒體的結(jié)構(gòu)及功能，但不引起心肌細(xì)胞死亡。此外，近年來(lái)新型的免疫及靶向治療在腫瘤干預(yù)中取得突破性進(jìn)展，有效延長(zhǎng)晚期腫瘤患者的預(yù)期壽命，但同時(shí)也帶來(lái)一種新出現(xiàn)的心血管不良反應(yīng)——免疫抑制劑相關(guān)心肌炎。其可能機(jī)制是免疫治療導(dǎo)致過(guò)度激活的T細(xì)胞除抗腫瘤作用外，還可浸潤(rùn)心肌細(xì)胞誘發(fā)心肌炎。近期研究顯示，在20 594例應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的腫瘤患者中，程序性死亡受體1(programmed death 1，PD-1)抗體和細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4)抗體治療雖可顯著改善臨床結(jié)局，但0.09%的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的致死性心肌炎，當(dāng)兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)更加嚴(yán)重[2-3]。此類免疫介導(dǎo)的心肌炎，其臨床特征具有早發(fā)、非特異性癥狀及爆發(fā)性進(jìn)展的特點(diǎn)，盡管發(fā)生率較低，但臨床治療中仍應(yīng)將預(yù)防此類事件的發(fā)生列為最高優(yōu)先級(jí)。

表1 傳統(tǒng)及新型抗腫瘤藥物引起心力衰竭的臨床特點(diǎn)

注：a占治療患者的比例；HER2：人表皮生長(zhǎng)因子受體2；TKI：酪氨酸激酶抑制劑；VEGF：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；PD-1/PD-L1：程序性死亡受體1/程序性死亡受體-配體1；CTLA-4：細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)

2 識(shí)別及監(jiān)測(cè)

目前對(duì)腫瘤治療所致心力衰竭的識(shí)別及監(jiān)測(cè)手段主要包括影像學(xué)檢查(超聲心動(dòng)圖、心臟磁共振成像、心肌核素顯像等)及生物標(biāo)記物[利鈉肽(natriuretic peptides，NPs)、肌鈣蛋白(cardiac troponin，cTn)等]。但這些方法仍缺乏大規(guī)模臨床研究證據(jù)，聯(lián)合其中某幾種方法在識(shí)別及監(jiān)測(cè)心功能不全和心力衰竭的實(shí)際臨床應(yīng)用中意見(jiàn)尚未統(tǒng)一。

2.1 超聲心動(dòng)圖

超聲心動(dòng)圖是腫瘤治療前、中、后監(jiān)測(cè)患者心力衰竭的首選方法，診斷推薦為L(zhǎng)VEF降低幅度>10%，且低于正常值下限。發(fā)現(xiàn)LVEF降低的2～3周后，需再次復(fù)查明確診斷。隨訪期間，應(yīng)多次行超聲心動(dòng)圖檢查并評(píng)估LVEF，有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)心功能異常，但對(duì)于檢查時(shí)間間隔，不同指南或共識(shí)中尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論(表2)。

超聲心動(dòng)圖的優(yōu)點(diǎn)是應(yīng)用廣泛且無(wú)放射性，一般推薦使用Simpson法來(lái)估測(cè)腫瘤患者的左心室容積和LVEF，但其主要局限是可重復(fù)性欠佳。3D超聲較2D超聲對(duì)心內(nèi)膜邊界的分辨更清晰，可重復(fù)性有所改善，但仍取決于圖像質(zhì)量和操作者經(jīng)驗(yàn)，臨床使用率不高。因此理想情況下，對(duì)于同一患者應(yīng)由同一檢查者使用相同設(shè)備進(jìn)行測(cè)量。

除常規(guī)檢測(cè)方法外，一些有應(yīng)用前景的新技術(shù)同樣值得關(guān)注。如左心室整體縱向應(yīng)變(global longitudinal strain，GLS)，是應(yīng)用三維斑點(diǎn)追蹤成像技術(shù)分析左心室全容積圖像所得的左室整體縱向應(yīng)變的參數(shù)，主要體現(xiàn)心肌縱向的形變。多項(xiàng)研究顯示，其降低是心臟毒性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，能夠預(yù)測(cè)隨后發(fā)生的LVEF降低，因此被認(rèn)為是早期亞臨床左心室功能不全的標(biāo)志，其診斷推薦為GLS較基線降低>15%即可考慮左心室功能不全。其他超聲心動(dòng)圖技術(shù)目前在腫瘤患者中應(yīng)用較少，對(duì)于心力衰竭的診斷及預(yù)后價(jià)值尚不明確。

表2 各指南對(duì)超聲心動(dòng)圖檢查用于腫瘤治療相關(guān)心力衰竭的應(yīng)用推薦

注：ESC指南：2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)癌癥治療與心血管毒性立場(chǎng)聲明；ASCO指南：成人癌癥幸存者心功能不全的預(yù)防與監(jiān)測(cè)：美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南；EMSO指南：化療、靶向治療和放療誘導(dǎo)心血管毒性：歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南；UpToDate：UpToDate臨床顧問(wèn)

2.2 其他影像學(xué)檢查：心臟磁共振成像、心肌核素顯像

心臟磁共振成像是評(píng)價(jià)心臟結(jié)構(gòu)及功能的重要方法，能夠?qū)π募」δ芎托募〗M織特征進(jìn)行全面評(píng)估，包括應(yīng)變、水腫、彌漫性和局灶性纖維化等。當(dāng)其他成像方法無(wú)法準(zhǔn)確定論或結(jié)果矛盾時(shí)，心臟磁共振成像有助于評(píng)估左右心室功能并確定心功能不全的原因。其局限性在于臨床應(yīng)用有限、費(fèi)用較高，且對(duì)無(wú)法長(zhǎng)時(shí)間屏氣、不能接受較長(zhǎng)檢查時(shí)間、有金屬植入物的患者存在限制。

多門控放射性核素心室造影(multigated radionuclide angiography)評(píng)估左室功能一直被用于傳統(tǒng)化療引起的心臟毒性的診斷，具有較高的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性，且無(wú)技術(shù)局限性；但其缺點(diǎn)在于有放射性、對(duì)心臟結(jié)構(gòu)和血流動(dòng)力學(xué)的評(píng)估較差。

2.3 生物標(biāo)記物

生物標(biāo)記物具有操作簡(jiǎn)便、精確性、可重復(fù)性和靈敏度高等優(yōu)點(diǎn)，在腫瘤治療相關(guān)心力衰竭的監(jiān)測(cè)中應(yīng)用廣泛。但也存在局限性，如尚未建立明確的常規(guī)監(jiān)測(cè)流程，缺乏證據(jù)證實(shí)其輕度上升時(shí)的臨床意義，不同檢測(cè)方法之間存在差異等。

2.3.1 NPs NPs在充血性心力衰竭患者的診斷、危險(xiǎn)分層和預(yù)后評(píng)估中具有重要作用。一項(xiàng)單中心研究對(duì)109例接受蒽環(huán)類藥物的腫瘤患者進(jìn)行BNP監(jiān)測(cè)，隨訪期間10.1%的患者出現(xiàn)了心功能不全和癥狀性心力衰竭，研究發(fā)現(xiàn)BNP>100 pg/ml對(duì)腫瘤治療后出現(xiàn)的心力衰竭具有提示意義[8]。NT-proBNP是心力衰竭管理中另一個(gè)常用標(biāo)記物。研究顯示，在接受大劑量化療72 h后NT-proBNP水平持續(xù)升高的患者，1年后LVEF明顯下降。因此，BNP和NT-proBNP可作為傳統(tǒng)化療藥物(如蒽環(huán)類)引起心功能不全的早期生物標(biāo)記物，但在免疫或靶向治療中尚缺乏證據(jù)。

2.3.2 cTn 研究顯示，在接受曲妥珠單抗治療尤其是有蒽環(huán)類用藥史，或者接受大劑量聯(lián)合化療的患者中，TnI的升高均提示心功能異常且預(yù)后不良。此外，將高敏cTn聯(lián)合GLS應(yīng)用可更為有效地預(yù)警心臟損傷。

ESC指南推薦，對(duì)于使用輔助性蒽環(huán)類藥物治療的患者，基線時(shí)應(yīng)測(cè)量至少1種心臟生物標(biāo)記物，如高敏cTn或NPs，并建議在每個(gè)含蒽環(huán)類藥物的化療周期中測(cè)定高敏TnI；在使用抗HER2治療且基線風(fēng)險(xiǎn)較高的患者中，可以考慮每周測(cè)量1次cTn。目前利用cTn預(yù)測(cè)其他免疫及靶向治療所引起的左室功能不全的證據(jù)還很有限，指南無(wú)相應(yīng)推薦。

2.3.3 其他生物標(biāo)記物 一些新型生物標(biāo)記物，如脂肪酸結(jié)合蛋白、糖原磷酸化酶同工酶BB、細(xì)胞因子和炎癥相關(guān)生物標(biāo)記物等，在具有心臟毒性的抗腫瘤治療后均可能增加釋放，但這些變化對(duì)于心功能的影響尚不明確，需進(jìn)一步的研究加以證實(shí)。

3 不同階段心力衰竭的管理策略

腫瘤治療相關(guān)心力衰竭患者的主體為老年人群，本身具有合并癥多、病情復(fù)雜的特點(diǎn)，加之腫瘤自身的特殊性和抗腫瘤治療的多樣性，我們應(yīng)先確立治療這類人群的首要目標(biāo)，即預(yù)防有癥狀的心力衰竭并提供最佳的腫瘤治療[9]。

3.1 心力衰竭高危人群(A期)的管理

為避免腫瘤患者在治療過(guò)程中發(fā)生心臟損傷，需了解導(dǎo)致心臟毒性的基線危險(xiǎn)因素，從而對(duì)易患人群進(jìn)行早期識(shí)別和處理。危險(xiǎn)因素可分為心血管傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素和腫瘤特異危險(xiǎn)因素兩大類：前者為適用于所有人群的高危因素，包括年齡、早發(fā)心血管疾病家族史、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙等；后者則與腫瘤治療相關(guān)，如高劑量蒽環(huán)類藥物治療史(如多柔比星≥250 mg/m2，表柔比星≥600 mg/m2)、心臟區(qū)域高劑量放射治療史(≥30 Gy)、蒽環(huán)類和抗HER2藥物序貫治療、蒽環(huán)類藥物聯(lián)合放療等。

每一位接受具有心臟毒性的腫瘤治療的患者都應(yīng)被視為心力衰竭A期。進(jìn)行治療決策時(shí)，需要平衡抗腫瘤治療的效果和急/慢性心臟毒性的發(fā)生。在存在替代藥物的前提下，應(yīng)盡量避免或減少有潛在心臟毒性藥物的使用。對(duì)于有放療指征的患者，應(yīng)使用新型放療技術(shù)減少心臟的輻射暴露以降低心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)應(yīng)兼顧心血管危險(xiǎn)因素的管理，盡管目前尚無(wú)大規(guī)模臨床研究證實(shí)積極管理心血管危險(xiǎn)因素可改善腫瘤幸存者的長(zhǎng)期預(yù)后，但在非腫瘤人群中的結(jié)果已然強(qiáng)調(diào)了控制這些危險(xiǎn)因素的重要性。

由于樣本量小、隨訪和終點(diǎn)可變性大，目前支持一級(jí)預(yù)防藥物應(yīng)用的證據(jù)相當(dāng)有限。預(yù)防性使用ACEIs/ARBs、β受體阻滯劑有可能成為高?；颊叩闹委熯x擇。一項(xiàng)研究納入了114例接受大劑量蒽環(huán)類藥物治療后cTnI迅速升高的患者，隨機(jī)給予依那普利或安慰劑治療，12個(gè)月后對(duì)照組中43%的患者LVEF顯著降低，而依那普利組無(wú)明顯降低。此外，某些非心力衰竭治療方法也可用于預(yù)防腫瘤治療引起的心臟毒性，如針對(duì)蒽環(huán)類引起的心臟毒性，可選用右丙亞胺保護(hù)心臟、以阿霉素脂質(zhì)體替代普通劑型等策略。

3.2 無(wú)癥狀性心力衰竭(B期)的管理

接受腫瘤藥物治療的無(wú)心力衰竭癥狀或體征的患者，出現(xiàn)LVEF降低(較治療前基線下降>10%或絕對(duì)值<50%)、左室肥厚等結(jié)構(gòu)改變，則被視為心力衰竭B期，需應(yīng)用治療心力衰竭的藥物進(jìn)行二級(jí)預(yù)防，主要包括 ACEIs/ARBs和β受體阻滯劑。一旦抗腫瘤過(guò)程中出現(xiàn)LVEF降低，患者的預(yù)后與啟動(dòng)抗心力衰竭治療的時(shí)機(jī)密切相關(guān)。如能早期發(fā)現(xiàn)并采取針對(duì)性的抗心力衰竭藥物治療，常有較好的療效和心臟功能恢復(fù)。研究顯示在化療結(jié)束后2個(gè)月內(nèi)接受抗心力衰竭治療的患者中，64%的患者LVEF可完全恢復(fù)正常，但如果治療從6個(gè)月后開(kāi)始，則不存在LVEF可完全恢復(fù)的患者。因此，推薦早期使用ACEI和(或)β受體阻滯劑治療，且聯(lián)合治療可能比單一藥物治療更有效。但對(duì)于LVEF完全恢復(fù)正常的患者，心力衰竭治療是否應(yīng)當(dāng)長(zhǎng)期應(yīng)用目前尚無(wú)研究證據(jù)。

3.3 癥狀性心力衰竭(C、D期)的管理

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，腫瘤治療引起的癥狀性心力衰竭對(duì)常規(guī)心力衰竭藥物治療的反應(yīng)可能較差，并且與不良預(yù)后相關(guān)。然而近期研究表明，如腫瘤患者接受規(guī)范的ACEIs/ARBs和(或)β受體阻滯劑治療，住院期間死亡率與非腫瘤心力衰竭患者相比并無(wú)差異。因此，ESC指南推薦當(dāng)出現(xiàn)腫瘤治療相關(guān)心力衰竭時(shí)，應(yīng)盡早起用ACEIs/ARBs和β受體阻滯劑聯(lián)合治療，這可能是逆轉(zhuǎn)左心室功能不全的最佳時(shí)機(jī)。此外，醛固酮拮抗劑可能通過(guò)抑制表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)來(lái)防止曲妥珠單抗誘發(fā)的心肌功能不全。常規(guī)心力衰竭管理中其他常用藥物，如利尿劑和地高辛等，在腫瘤相關(guān)心力衰竭患者中尚無(wú)研究，但可結(jié)合相關(guān)心力衰竭指南推薦，根據(jù)患者病情酌情使用。

當(dāng)出現(xiàn)D期心力衰竭時(shí)，應(yīng)仔細(xì)評(píng)估患者情況，根據(jù)患者年齡、預(yù)期壽命等因素，與腫瘤科醫(yī)師共同討論心臟移植、心室輔助裝置和姑息治療等方案。非藥物治療中，心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)和心臟移植在化療相關(guān)心力衰竭人群中，可起積極作用，而心室輔助裝置(ventricular assist device，VAD)的使用，則可能導(dǎo)致對(duì)右室支持的更大需求和更高的死亡率。CRT可考慮用于終末期心力衰竭患者，一項(xiàng)納入了18例蒽環(huán)類藥物所致心力衰竭患者的研究表明，植入CRT裝置后LVEF和心力衰竭癥狀改善，與非缺血性心肌病患者預(yù)后相似。

此外，還應(yīng)注意的是，對(duì)于已出現(xiàn)心力衰竭癥狀的患者，心內(nèi)科醫(yī)師不能單獨(dú)對(duì)腫瘤治療的持續(xù)或中止提出建議，應(yīng)當(dāng)組織多學(xué)科討論進(jìn)一步治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，以確定后續(xù)治療計(jì)劃。

4 展望

腫瘤治療過(guò)程中出現(xiàn)心力衰竭，不僅會(huì)影響腫瘤治療的最佳時(shí)機(jī)和最適宜劑量，也會(huì)影響患者的生存率及生活質(zhì)量，因此對(duì)心力衰竭早期識(shí)別、早期干預(yù)，對(duì)于不同階段心力衰竭人群進(jìn)行指南指導(dǎo)下的治療(guideline-directed medical therapy，GDMT)至關(guān)重要。近年來(lái)，心力衰竭藥物治療領(lǐng)域中還取得了一些新的進(jìn)展，血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor enkephalinase inhibitor，ARNI)、重組人腦利鈉肽、伊伐布雷定等新型藥物相繼應(yīng)用于臨床，并獲得各國(guó)指南的推薦，但這些藥物是否同樣適用于腫瘤治療所致心力衰竭尚需大規(guī)模臨床研究證據(jù)及不斷的臨床實(shí)踐累積。在這一領(lǐng)域未來(lái)的管理需要以患者為中心，與腫瘤科、放療科、護(hù)理人員等各方面的密切協(xié)作，借鑒老年心力衰竭患者的管理模式，對(duì)腫瘤合并心力衰竭患者實(shí)施“醫(yī)學(xué)-思維情感-生理功能-社會(huì)環(huán)境”的模塊化管理。

利益沖突：無(wú)