針對腫瘤代謝異常的靶向藥物研究進展

汪軒羽 劉雙萍

摘 要：腫瘤細胞的代謝重編程可維持腫瘤的生長，細胞代謝的改變與腫瘤的發(fā)生發(fā)展互為因果關系。以腫瘤代謝為靶點的藥物可作用于腫瘤代謝關鍵酶，通過對其表達及酶活性的調(diào)控、蛋白修飾、突變等實現(xiàn)對腫瘤的抑制。以腫瘤代謝為靶點的抗腫瘤研究已是如今國內(nèi)外研究的熱點，已有多種藥物被證實可用于臨床抗腫瘤的治療。

關鍵詞：腫瘤；代謝酶；靶向藥物

傳統(tǒng)抗腫瘤治療主要是作用于腫瘤細胞，通過凋亡或自噬等途徑抑制腫瘤細胞增殖。之后，精準靶向抗腫瘤治療受到臨床治療的青睞，近年來，醫(yī)學生物界對于腫瘤細胞的代謝研究日益深入，且有關分子生物實驗技術的不斷發(fā)展，以腫瘤代謝途徑所涉及的關鍵催化酶為靶點用于腫瘤的診斷和治療也變得格外重要。

一、代謝異常與腫瘤發(fā)生的關系

腫瘤組織的代謝異?？纱龠M腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，并且其代謝異常機制非常復雜。1924年，Otto Warburg提出了腫瘤細胞存在能量代謝異常的“Warburg 效應”：無論在有氧或無氧條件下，腫瘤細胞均能大量攝取葡萄糖，通過糖酵解途徑產(chǎn)生乳酸和能量以維持其快速增長，并且該過程不涉及三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化等途徑。有學者認為可能是由于線粒體損傷導致這種腫瘤的代謝異常。但之后有學者認為由于腫瘤在發(fā)生早期供氧不足導致其不經(jīng)過三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化途徑，而是通過糖酵解產(chǎn)生乳酸和能量未嘗腫瘤的發(fā)展[1]。最近的研究解釋了該現(xiàn)象發(fā)生的原因：腫瘤細胞攝取葡萄糖通過糖酵解途徑的過程涉及許多重要分支，這些分支可產(chǎn)生蛋白質(zhì)、脂肪、核酸等大分子營養(yǎng)物質(zhì)，為腫瘤細胞提供營養(yǎng)能量，維持腫瘤細胞倍增，最終使腫瘤細胞代謝表現(xiàn)為攝取葡萄糖發(fā)生糖酵解，氧化磷酸化減弱，磷酸戊糖途徑增強等。

在腫瘤發(fā)生過程中，整個代謝網(wǎng)絡在原癌基因、抑癌基因主導下發(fā)生重編程，營養(yǎng)元素在腫瘤細胞代謝網(wǎng)絡中的流向和流量被重新定義，這個過程被稱為腫瘤細胞代謝重編程，以實現(xiàn)腫瘤細胞能量需求和合成代謝的平衡，利于生物大分子合成，達到腫瘤細胞快速大量增殖的目的。

二、靶向腫瘤代謝的藥物研究機制

近年來，越來越多的證據(jù)顯示腫瘤細胞中代謝酶異常是調(diào)控癌基因和抑癌基因功能的一個重要方式，以腫瘤代謝為靶點的抗腫瘤治療越來越受到研究生的關注，其中以代謝酶為靶點的研究尤為重要。

1.代謝酶表達異常

腫瘤細胞在供血不足缺乏氧氣情況下，可大量攝取葡萄糖通過糖酵解途徑產(chǎn)生維持其生長的能量。其中涉及的關鍵機制是通過缺氧誘導因子（hypoxia inducible factor，HIF）激活葡萄糖轉運蛋白（glucose transporter 1，GLUT1）、己糖激酶Ⅱ（hexokinaseⅡ，HKⅡ）、6-磷酸果糖激酶1（6-phosphofructo-1-kinase，PFK1）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）[2]等轉錄和表達水平，促進腫瘤生長。Liu等發(fā)現(xiàn)抑制GLUT1的轉錄表達可以抑制非小細胞肺癌的增殖[3]；Patra等研究發(fā)現(xiàn)降低己糖激酶Ⅱ的表達可以抑制乳腺癌的增殖和細胞存活[4]；Kole等人認為PFK1的過表達可使多種腫瘤細胞大量攝取葡萄糖進入糖酵解；Koukourakis等闡述了當LDH過表達時可促進丙酮酸生成乳酸[5]。此外，腫瘤的生長需要核酸等大分子物質(zhì)的支持，磷酸戊糖途徑（pentose phosphate pathway，PPP）的激活可為其提供合成核酸的前體，從而促進腫瘤發(fā)展。Stonestrom等發(fā)現(xiàn)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose 6-phosphatedehydrogenase，G6PD）的激活和過表達可通過促進PPP誘發(fā)多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

2.代謝酶的異常修飾

蛋白質(zhì)的修飾包括磷酸化、甲基化、乙酰化、泛素化、糖基化等。腫瘤代謝相關酶在發(fā)生翻譯后修飾后，可為激活該酶活性、產(chǎn)生大量能量或生成核酸等大分子物質(zhì)，促進腫瘤發(fā)生。Liu等研究表明精氨酸甲基轉移酶1（Coactivitor-Associated Arginine Methyltransferase1，CARM1）可激活丙酮酸激酶M2（（pyruvate kinase M2，PKM2）甲基化促進腫瘤細胞的增殖[6]；Vogelauer等發(fā)現(xiàn)蛋白去乙酰化抑制劑（Histone DeacetylaseInhibitor，HDACi）可以抑制 G6PD 的乙?；?，通過抑制PPP使DNA合成減少從而抑制腫瘤的生長[7]。

3.代謝酶的異常突變

腫瘤代謝相關酶在特定情況下可發(fā)生突變，其促進腫瘤發(fā)生的機制可能是突變后酶結構和酶活性改變從而促進糖酵解或PPP途徑，為腫瘤提供能量。Jha等丙酮酸脫氫酶激酶（pyruvate dehydrogenase kinase，PDK）可使丙酮酸脫氫酶（pyruvate dehydrogenase，PDH）特定絲氨酸位點發(fā)生突變，抑制丙酮酸進入三羧酸循環(huán)，促進糖酵解，產(chǎn)生大量乳酸和能量，促進腫瘤增殖[8]；Dang等發(fā)現(xiàn)在白血病和腦膠質(zhì)瘤中，異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）可發(fā)生突變，該突變導致致癌物2-HG積累，促進腫瘤生長[9]；Xiao等發(fā)現(xiàn)胡索酸酶（fumarate hydratase，F(xiàn)H）在腎癌、副神經(jīng)節(jié)瘤、肉瘤等均發(fā)生突變，該突變與多種癌癥的發(fā)生具有非常緊密的聯(lián)系。

三、針對腫瘤代謝異常的靶向藥物研究現(xiàn)狀

腫瘤在發(fā)生發(fā)展過程中涉及整個代謝網(wǎng)絡的異常變化，這種變化并非產(chǎn)生新的代謝途徑而是改變代謝網(wǎng)絡中代謝酶或大分子營養(yǎng)物質(zhì)等的流向和流量，加速腫瘤細胞的增殖與發(fā)展。如今，以腫瘤代謝為靶點的藥物治療與研究已經(jīng)受到越來越多的重視，多種藥物經(jīng)驗證已成功被用于臨床治療，還有多種藥物正在試驗中。

1.AGI-6780

AGI-6780是設計出的一種能夠靶向抑制IDH的小分子藥物。它是一種具有2HG抑制和長停留時間的分子。這種小分子藥物通過強效的作用于腫瘤相關的突變體IDH2/R140Q發(fā)揮靶向抑制作用，從而減緩腦腫瘤以及急性髓性白血病等癌癥。AGI-6780在誘導2HG水平中不僅變現(xiàn)出很強力的藥效，而且具有很高的選擇性。

2.2-脫氧葡萄糖

2-脫氧葡萄糖（2-DG）是一種葡萄糖異構體，HK-Ⅱ將腫瘤細胞攝取的2-DG磷酸化為6磷酸2-DG，6磷酸2-DG不能進行葡萄糖代謝，即不能產(chǎn)生維持腫瘤增殖的能量，這就阻斷了HK-Ⅱ過表達促進腫瘤細胞的糖酵解并獲能的過程。已有研究證明，2-DG可以通過靶向HK-Ⅱ抑制胰腺癌及直腸癌細胞的增殖，不僅如此，2-DG也已證實可以增強乳腺癌細胞對阿霉素的化療敏感性，但是2-GD通過靶向HK-Ⅱ降低ATP生成從而抑制腫瘤的具體機制還有待進一步證實。

3.二氯乙酸

二氯乙酸（dichloroacetate，DCA）是一種小分子抑制劑，可通過靶向抑制PDK，進而抑制丙酮酸通過糖酵解生成大量乳酸。Sutendra等研究表明DCA除了可以改變腫瘤的代謝流向和流量，還能促進葡萄糖氧化產(chǎn)生活性氧，進而殺傷腫瘤。DCA作為治療乳酸性酸中毒的藥物已經(jīng)被廣泛應用于臨床，但作為抗腫瘤的靶向藥物仍然在臨床試驗中。

4.WZB117

WZB117即2-氟-6-（間羥基苯甲酰氧基）苯基間-羥基苯甲酸酯，是一類具有糖轉運抑制效力的多酚類化合物。Ojelabi等發(fā)現(xiàn)WZB117在葡萄糖結合位點與GLUT1相互作用，因此作為葡萄糖攝取和交換葡萄糖轉運的可逆競爭性抑制劑，抑制人紅細胞和癌細胞系中的糖轉運，并通過限制糖酵解抑制小鼠的腫瘤生長。WZB117抑制胰島素敏感性葡萄糖轉運（GLUT4）的效力高于其抑制GLUT1或GLUT3的效力。雖然這種方法對癌細胞消除的前景很有希望，但體內(nèi)葡萄糖轉運抑制可能會引起一些常見的并發(fā)癥，包括胰島素分泌受損，血糖升高，利尿，血腦屏障葡葡萄糖轉運受損，健康細胞代謝能力降低等。

腫瘤在發(fā)生發(fā)展過程中常發(fā)生代謝異常并進行代謝重編程，從而更加有利于腫瘤細胞的倍增。在腫瘤靶向治療的研究和應用中，已有大量抗腫瘤藥物被驗證可用于臨床，雖然針對腫瘤殺傷作用的藥物并不難發(fā)現(xiàn)，但尋求可以靶向特異性殺傷腫瘤而減少對正常細胞的傷害的藥物卻難上加難。因此，致力腫瘤細胞的能量代謝的研究將有助于為臨床上提供特異性靶向腫瘤細胞且長期有效的藥物治療。

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