對(duì)比劑腎病的預(yù)防治療進(jìn)展

賈高鵬 王悅喜

研究顯示，對(duì)比劑腎病(contrast induced nepheopathy，CIN)首次報(bào)道于1954年，Barrels E首次報(bào)道了，有關(guān)對(duì)比劑應(yīng)用及介入治療術(shù)后出現(xiàn)急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)[1]，從此醫(yī)學(xué)界開(kāi)始關(guān)注CIN的發(fā)生，該病為對(duì)比劑嚴(yán)重的并發(fā)癥，且該并發(fā)癥為醫(yī)源性腎功能損害的三大病因之一，發(fā)病率約3.3%～10.5%[2],近日相關(guān)研究顯示，發(fā)病率可能并未達(dá)這么高，可能將其他相關(guān)性腎損傷誤認(rèn)為CIN[3]，但目前仍存在爭(zhēng)議。

1. 生物標(biāo)志物在診斷和評(píng)估中的作用 CIN指在2～3d內(nèi)，經(jīng)介入治療術(shù)后，由對(duì)比劑的使用引起的腎功能急驟下降，且排除其他病因引起的急性腎損傷，繼于注入對(duì)比劑后，所測(cè)血清肌酐值較正常水平升高44.2μmol/L(0.5mg/dL)或高于基線值的25%，即有診斷意義，其高峰在3～5d，一般在10～14d返回基線水平[4]。近幾年，有關(guān)定義提出新的標(biāo)準(zhǔn)[5],即48 h內(nèi)血清肌酐值較正常水平上升26.5 μmol/L(0.3mg/dL)或達(dá)到基線值的 1.5倍以上(基線水平一般是已知的或推測(cè)過(guò)去一周內(nèi)該項(xiàng)指標(biāo)改變)或尿量<0.5ml/kg.h持續(xù)不<6h, 該項(xiàng)定義可將CIN分為Ⅲ級(jí)，但由于該指標(biāo)假陽(yáng)性偏高一直未被使用。常規(guī)反應(yīng)腎功指標(biāo)即為血清肌酐值，然而因其自身的波動(dòng)性較大，目前最好的反應(yīng)指標(biāo)是腎小球?yàn)V過(guò)率及內(nèi)生肌酐清除率，通過(guò)MDRD公式：GFR(mL·min-1·1.73m2)=186×(Scr)-1.154×(年齡)-0.203×(0.742女性)、Cockcroft-Gault 公式：CrCl(ml/min)=(140-年齡)×體質(zhì)量(kg)/72(85,女性)×血肌酐(mg/dL)估算。

2．發(fā)病機(jī)制 目前有關(guān)CIN發(fā)病機(jī)理方面的結(jié)論仍存在爭(zhēng)議，研究認(rèn)為CIN的發(fā)生和發(fā)展與腎血流動(dòng)力學(xué)變化、腎小管的毒性損傷、腎小管管道阻塞、炎癥免疫機(jī)制幾方面有一定關(guān)聯(lián)。

(1)腎臟血流動(dòng)力學(xué) 首先，常規(guī)應(yīng)用的對(duì)比劑具有一定程度的滲透性和黏滯性,可誘發(fā)滲透性利尿,從而導(dǎo)致血流量減少或者使得原有的低血容量狀況進(jìn)展,使腎小管收縮，進(jìn)一步激發(fā)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，增加血管緊張素Ⅱ的分泌，且腺苷和內(nèi)皮素分泌增多[6]。研究表明，腎血流在對(duì)比劑的影響下，呈現(xiàn)雙向性變化，最先呈現(xiàn)的是腎血管急劇的擴(kuò)張，隨后是較長(zhǎng)時(shí)間的腎血管緊縮，血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，血液重新分布，稱之為盜血現(xiàn)象，致使流向腎髓質(zhì)血流量顯著減少，且由于腎臟器官的血流分布的特征，外髓深部需氧量高且離供血血管較遠(yuǎn)，致使該部位血供不足，導(dǎo)致細(xì)胞缺氧，從而導(dǎo)致該部位缺血缺氧，進(jìn)一步發(fā)生缺血性損傷或細(xì)胞壞死的病理改變[7]。

(2)腎小管的毒性損傷 缺氧可使活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成增多，ROS可直接使小管和血管內(nèi)皮損傷，可能進(jìn)一步加劇腎內(nèi)皮功能障礙引起的實(shí)質(zhì)性缺氧[8],NO能夠與ROS結(jié)合，形成具有更強(qiáng)大的氧化作用的過(guò)氧亞硝酸鹽，致使產(chǎn)生更為嚴(yán)重的腎小管及血管損傷[9]。Sendeski等證實(shí)，超氧化物歧化酶可減少碘克沙醇誘導(dǎo)的血管收縮，從而支持對(duì)比劑應(yīng)用產(chǎn)生ROS，致使血管收縮[6]。其次，對(duì)比劑本身具有毒性作用，可使內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生損傷凋亡，從而誘發(fā)CIN[10]。

(3)腎小管阻塞 阻塞機(jī)制可概括為兩方面的作用，①對(duì)比劑直接作用于腎小管上皮細(xì)胞，致使其上皮細(xì)胞損傷甚至壞死，使得Tamm-Horsfall形成增多，阻塞腎小管，損害腎功能。②對(duì)比劑本身具有劑滲透性利尿的作用,促使患者尿量增多，草酸鹽、尿酸鹽等結(jié)晶物質(zhì)排泄增多另外脫水使結(jié)晶物質(zhì)沉積,從而阻塞腎小管，引起腎臟功能減低。

(4)炎癥反應(yīng) 目前有研究表明調(diào)控核因子κB (NF-κB)通路可以減輕局部或相應(yīng)疾病的炎癥反應(yīng)作用，其研究結(jié)果顯示：在CIN模型中NF-KB表達(dá)增強(qiáng)，意味著CIN發(fā)病中存在炎癥免疫反應(yīng)[11]，但目前仍存在爭(zhēng)議。相關(guān)報(bào)道指示C3a與腎功能損傷有一定關(guān)系，但具體機(jī)制尚不清楚.

3.危險(xiǎn)因素 CIN發(fā)生的危險(xiǎn)因素主要包含基礎(chǔ)腎功能不全、糖尿病、對(duì)比劑的應(yīng)用及其他相關(guān)因素等。

(1)基礎(chǔ)腎功能不全 Grossman等研究表明[12]，充血性心力衰竭及血流動(dòng)力學(xué)障礙所致的腎臟血流灌注不足可增加CIN的發(fā)生率，且內(nèi)生肌酐清除率≤30mL·min-1·1.73m-2為CIN發(fā)生的重要預(yù)測(cè)因素之一。

(2)糖尿病(diabetes mellitus，DM)糖尿病患者，高血糖狀態(tài)可誘發(fā)微血管病變損傷，使線粒體電子傳遞過(guò)氧化物產(chǎn)生過(guò)量引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷腎功能，從而誘發(fā)CIN的發(fā)生，相關(guān)臨床試驗(yàn)證實(shí)[13]，DM和非糖尿病胰島素抵抗(insulin resistace,IR)患者，CIN發(fā)生率均明顯高于非糖尿病胰島素敏感患者，且表明DM、胰島素抵抗指數(shù)及表皮生長(zhǎng)因子在預(yù)測(cè)CIN的發(fā)生中為獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

(3)對(duì)比劑的應(yīng)用:有關(guān)對(duì)比劑對(duì)CIN發(fā)生發(fā)展有著決定性作用，其中包括對(duì)比劑劑量及種類兩方面因素；①對(duì)比劑劑量:劑量與發(fā)病率并簡(jiǎn)單的非簡(jiǎn)單的線性關(guān)系，二者之間存在一個(gè)臨界值，McCullough等對(duì)1 826例患者進(jìn)行了研究，其中對(duì)比劑性質(zhì)未給予限定；研究結(jié)果顯示，需要透析治療的AKI發(fā)病率為7.7/1 000，不需要透析治療的AKI發(fā)病率為14.46/1 000，而二者對(duì)比劑用量的臨界值為100 mL；且肌酐清除率(CrCl)> 47mL / min的患者，均未發(fā)展為需要透析的AKI，這證實(shí)了二者之間的關(guān)系[14]。同時(shí)Sketch等提出了,對(duì)比劑用量的公式:5mL×體質(zhì)量(kg)/Scr(mg/dL),且對(duì)比劑應(yīng)用最大劑量不超過(guò)300mL[15]。另外，在3d內(nèi)經(jīng)動(dòng)脈反復(fù)進(jìn)行對(duì)比劑的應(yīng)用可增加CIN的發(fā)生，然而盡管減少對(duì)比劑劑量的使用可減少CIN發(fā)生率，但是對(duì)于高?；颊呤褂蒙倭繉?duì)比劑仍可發(fā)生CIN。②對(duì)比劑分子量和藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn):對(duì)比劑可以分為：1)離子高滲性對(duì)比劑(HOCM)，如：泛影葡胺，滲透壓為1 500～1 800mOsm/kg(1.5Osm=3.3kPa)，相當(dāng)于血漿滲透壓的5～8倍。2)非離子低滲性對(duì)比劑(LOCM)，如：碘海醇，滲透壓為600～850mOsm/kg，相當(dāng)于血漿滲透壓的2～3倍。3)非離子等滲對(duì)比劑(IOCM)，如碘克沙醇，滲透壓大約為290mOsm/kg，與血漿滲透壓相等。相關(guān)研究顯示應(yīng)用HOCM患者比LOCM患者更容易發(fā)生CIN[16]；關(guān)于碘海醇及碘克沙醇應(yīng)用，臨床實(shí)驗(yàn)顯示，碘克沙醇組比碘海醇組明顯降低。相比之下等滲性對(duì)比劑具有更低的CIN發(fā)生率[17]；但比較昂貴，目前仍較多采用低滲性對(duì)比劑。

(4)其他因素 包括高血壓、心功能不全、圍手術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)的異常改變，低血壓、肝硬化、腎病綜合征、腎毒性藥物的使用及其他的一些疾病。

4.CIN的預(yù)防與治療 目前CIN尚無(wú)明確的治療手段及藥物，關(guān)鍵以預(yù)防為主。術(shù)前評(píng)估、選擇合適的對(duì)比劑并合理應(yīng)用及相關(guān)術(shù)前的準(zhǔn)備，如水化療法、利尿劑、擴(kuò)張血管等藥物的應(yīng)用。

(1)全面綜述預(yù)警評(píng)分系統(tǒng)：Meharn評(píng)分系統(tǒng)[18]為目前常用的危險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，涵蓋了較為全面的危險(xiǎn)因素的一項(xiàng)評(píng)分系統(tǒng)(表1～2),近些年根據(jù)國(guó)人特點(diǎn)，提出符合國(guó)內(nèi)人群的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(H2C2R3E3A2T3M2E2A2D3L1,表3～4)[19]。且相關(guān)研究顯示[20]，危險(xiǎn)因素越多，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也越高。對(duì)高危患者，應(yīng)衡量利弊，盡可能避免進(jìn)行造影檢查，可采取核磁、核素技術(shù)等進(jìn)行替代治療，若務(wù)必行PCI術(shù)治療時(shí)，盡量減少對(duì)比劑的使用劑量，注入的量應(yīng)低于300mL，并于術(shù)前術(shù)后檢測(cè)肌酐的變化，對(duì)于需要短期內(nèi)再次造影的患者，務(wù)必待肌酐值恢復(fù)至正常水平后，再酌情考慮進(jìn)行下一次造影。若是嚴(yán)重甲亢患者或者有過(guò)敏史的患者，禁忌使用對(duì)比劑。

(2)對(duì)比劑的選用：對(duì)比劑類型的選用時(shí)至關(guān)重要的，非離子型低滲性對(duì)比劑相對(duì)于離子型高滲性對(duì)比劑會(huì)有更低的腎功能損傷作用，相關(guān)研究表明非離子型等滲性對(duì)比劑相對(duì)于非離子型低滲性對(duì)比劑來(lái)說(shuō)，有更低的CIN發(fā)生率[17]然而，如前文所述，低滲性對(duì)比劑仍為目前首選，但對(duì)于既往腎功能不全患者，應(yīng)積極應(yīng)用等滲性對(duì)比劑。

(3)水化治療：水化治療的原理是通過(guò)增加血容量，使腎血流量增加，同時(shí)稀釋腎小管及血液中的對(duì)比劑，使其濃度降低、停留時(shí)間縮短、防止腎小管內(nèi)結(jié)晶的形成及對(duì)比劑的直接毒性作用，而且擴(kuò)容還可減輕對(duì)比劑滲透性利尿的作用。常規(guī)的水化治療方案為，術(shù)前4h開(kāi)始以1mL·kg-1·h-1靜脈應(yīng)用， 維持補(bǔ)液至術(shù)后24h,對(duì)于左心功能不全患者(LVEF<40%)，補(bǔ)液速度可調(diào)為0.5 mL·kg-1·h-1,過(guò)快過(guò)多補(bǔ)液可使CIN發(fā)病率增加[21]，而且需監(jiān)測(cè)患者尿量變化，并保持尿量在75～125mL/h[20]。Komiyama等[23]對(duì)429例患者進(jìn)行了研究，其中0.9%氯化鈉溶液水合組218例和聯(lián)合碳酸氫鈉聯(lián)合抗壞血酸組211例，結(jié)果顯示：CIN發(fā)生于0.9%氯化鈉溶液組19例(8.7%)，聯(lián)合治療組6例(2.8%)(P=0.008)，研究證實(shí)抗壞血酸(維生素C)聯(lián)合碳酸氫鈉優(yōu)于單純0.9%氯化鈉溶液水化治療。然而，目前水化治療首選的制劑仍為等滲氯化鈉溶液。

(4)他汀類藥物：他汀類藥物可以減輕脂質(zhì)化反應(yīng)，Wang等[24]證實(shí)，他汀類藥物可減低CIN的發(fā)病率。相關(guān)研究顯示，瑞舒伐他汀可使CIN發(fā)生率降低14%，阿托伐他汀可使CIN發(fā)生率降低22%，然而，辛伐他汀無(wú)明顯效果，該項(xiàng)研究表明阿托伐他汀相對(duì)于瑞舒伐他汀及辛伐他汀更為有效[25]。

(5)抗氧化劑：氧化反應(yīng)為腎功能損傷的相關(guān)機(jī)制之一，抗壞血酸(維生素C)和N-乙酰半胱氨酸(NAC)為目前主要用于預(yù)防CIN的兩種抗氧化劑，相關(guān)研究表明NAC相比VC或NAC聯(lián)合VC可明顯降低CIN發(fā)生率；且VC與NAC聯(lián)合VC相比對(duì)預(yù)防CIN發(fā)生率無(wú)明顯差異，總而言之，其預(yù)防機(jī)制相似，但單純給與NAC較VC和NAC聯(lián)合VC 更為有效[26]。

(6)血液凈化治療：理論上講，血液透析可有效清除進(jìn)入血液內(nèi)造的影劑，然而，相關(guān)研究顯示，經(jīng)血液透析治療的患者與未進(jìn)行血液透析預(yù)處理的患者，在PCI治療后，未見(jiàn)顯著差異[27]；且Voqt等研究顯示，既往慢性腎功能不全患者中，血液凈化治療與0.9%氯化鈉溶液水化，并沒(méi)有降低CIN發(fā)生率，反而更易導(dǎo)致腎功能受損[28]。

5.總結(jié)和展望 目前對(duì)比劑廣泛應(yīng)用于各個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)相關(guān)科室，尤其心腦血管應(yīng)用更為廣泛，因此應(yīng)該給予CIN較大力度的重視及研究探索，然而CIN發(fā)生機(jī)理尚未明確，也無(wú)特殊治療手段，關(guān)鍵在于早期預(yù)防。因而，在臨床工作中，應(yīng)進(jìn)行合理的水化治療等相關(guān)手段干預(yù)，并早期檢測(cè)腎功、尿常規(guī)等相關(guān)輔助檢查，并于術(shù)前評(píng)估患者危險(xiǎn)程度及發(fā)病率，嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥及明確相關(guān)危險(xiǎn)因素，盡可能低劑量的使用對(duì)比劑，且在腎功能恢復(fù)正常水平前，不宜反復(fù)應(yīng)用對(duì)比劑。

表1 Meharn評(píng)分系統(tǒng)

注：1 mmhg=0.133kPa

表2 MRS評(píng)分判斷發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

表3 H2C2R3E3A2T3M2E2A2D3L1評(píng)分

表4 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估