靜脈內(nèi)平滑肌瘤病及伴心臟受累病的臨床病理分析

付 穩(wěn) 商建峰 陳 東 武 迎 方 微 滕 飛 崔亞艷 張 哲 連國(guó)亮 梅少帥 韓麗媛 李彥瑋

靜脈內(nèi)平滑肌瘤病(intravenous leiomyomatosis，IVL)是一種少見的特殊類型的子宮平滑肌腫瘤。該腫瘤組織學(xué)上呈良性，但是具有侵襲靜脈和淋巴管的特點(diǎn)，常常超出子宮范圍，沿宮旁靜脈、髂靜脈延伸達(dá)下腔靜脈，甚至累及右心或肺動(dòng)脈，稱為心臟內(nèi)平滑肌瘤病(intracardiac leiomyomatosis，ICL)，可能導(dǎo)致右心衰竭，三尖瓣阻塞，肺栓塞等，具有潛在的致命性。IVL由Birck-Hirschfeld，于1896年首先報(bào)道[1]。目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道IVL< 300例，ICL< 100例，多為個(gè)案報(bào)道。IVL發(fā)展隱匿，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，尤其對(duì)心臟首發(fā)癥狀者診斷困難，且可造成嚴(yán)重后果，因而越來越受到臨床和病理醫(yī)師的重視。本文回顧性分析北京安貞醫(yī)院2007年至2017年近10年IVL和ICL 23例患者的臨床及病理資料，對(duì)其臨床表現(xiàn)、病理形態(tài)及免疫組化特點(diǎn)進(jìn)行分析，旨在提高臨床及病理醫(yī)師對(duì)IVL的認(rèn)識(shí)。

資料與方法

圖1 ICL大體標(biāo)本腫瘤條索狀，頭部呈圓形，略膨大；圖2 影像學(xué)心臟CTA中ICL位于右心房(箭頭所指)；圖3 IVL腫瘤位于血管內(nèi)，腫瘤由成熟的梭形平滑肌細(xì)胞和豐富的血管組成，間質(zhì)玻璃樣變性(HE 4×10)；圖4 腫瘤細(xì)胞包繞侵襲血管(HE 10×10)；圖5 免疫組織化學(xué)染色SMA彌漫陽性(4×10)；圖6 免疫組織化學(xué)染色CD31 腫瘤周邊血管內(nèi)皮及腫瘤內(nèi)血管內(nèi)皮陽性，腫瘤細(xì)胞陰性(4×10)

1.資料來源 收集安貞醫(yī)院2007年1月至2017年10月，IVL及ICL患者的臨床及病理資料23例，患者均為女性，年齡 33～76歲，中位年齡46歲；13例行子宮雙附件全切手術(shù)，8例行下腔靜脈內(nèi)腫物取出術(shù)及心臟腫物切除術(shù)，1例行盆腔血管腫物切除術(shù)，1例為肺移植術(shù)后受體肺解剖。

2方法 組織學(xué)及免疫組織化學(xué)染色：所有病例標(biāo)本均經(jīng)10%甲醛固定，常規(guī)石蠟包埋，切片厚度4 μm，分別進(jìn)行HE染色和免疫組織化學(xué)染色。免疫組織化學(xué)染色操作在LEICA BOND-MAX全自動(dòng)免疫組化染色儀上進(jìn)行，嚴(yán)格按試劑盒及儀器操作說明書進(jìn)行染色。SMA、Desmin、ER、PR、HMB45、CDl0、CD31、Ki-67均購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)公司。染色結(jié)果根據(jù)組織內(nèi)部陽性對(duì)照與陰性對(duì)照進(jìn)行判斷。

結(jié) 果

1. 臨床特點(diǎn) (1)2007年至2017年近10年安貞醫(yī)院切除子宮平滑肌瘤4 137例，其中IVL 23例，占平滑肌腫瘤的0.56%。

(2)23例中,8例IVL患者同時(shí)伴有ICL(占IVL的34.8%)：4例表現(xiàn)為活動(dòng)后心悸、氣短，乏力；1例暈厥；1例顏面及下肢水腫；2例無癥狀，體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)心臟內(nèi)包塊就診。

(3)其余15例IVL患者,10例表現(xiàn)為月經(jīng)異常，不規(guī)律出血；3例表現(xiàn)為腹痛、腹脹；1例無癥狀，體檢發(fā)現(xiàn)盆腔包塊就診；1例為雙側(cè)肺大泡，肺氣腫行肺移植術(shù)受體肺出現(xiàn)受體肺淋巴管平滑肌瘤病。

(4)23例IVL患者其中1例2年后復(fù)發(fā)，其余術(shù)后至目前未見復(fù)發(fā)。

2. 肉眼標(biāo)本特點(diǎn) 子宮不規(guī)則增大，子宮壁及宮旁闊韌帶可見多發(fā)結(jié)節(jié)狀、條索狀腫物，表面光滑。腫物似蠕蟲樣，游離在血管腔內(nèi)或與血管壁相連，易拉出，抽出后可見光滑的管腔壁和少量漿液，延伸至下腔靜脈及右心臟手術(shù)標(biāo)本均為粗細(xì)不等光滑條索樣，典型者腫瘤頭部呈圓形或橢圓形，略膨大，頸部較細(xì)，體部呈條索狀，較粗，尾部變細(xì)，部分不整(圖 1)，手術(shù)時(shí)常分成幾段送檢，切面呈灰白色，相對(duì)普通子宮平滑肌瘤，IVL切面質(zhì)地偏軟，局灶編織樣，部分區(qū)域呈膠凍樣改變。

3. 鏡下標(biāo)本特點(diǎn) 腫瘤由成熟的梭形平滑肌細(xì)胞和豐富的血管組成，腫瘤細(xì)胞呈漩渦狀排列，形態(tài)溫和，多無異型性，核分裂象0～3個(gè)/10 HPF。與普通子宮平滑肌瘤相比，IVL具有以下特點(diǎn)：①腫瘤位于血管內(nèi)，腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞間可見空隙，瘤體表面和脈管壁內(nèi)均被覆一層扁平血管內(nèi)皮細(xì)胞(圖3)；②腫瘤細(xì)胞可以包繞侵襲血管(圖4)；③間質(zhì)血管豐富，可見較多薄壁血管及厚壁血管，血管擴(kuò)張扭曲，部分似血管瘤樣改變，④腫瘤間質(zhì)黏液樣變性、玻璃樣變及水腫明顯且廣泛；⑤免疫組織化學(xué)：所有病例SMA、Desmin、ER 和PR均為彌漫陽性， HMB45及CDl0均為陰性， CD31腫瘤周邊血管內(nèi)皮及腫瘤內(nèi)血管內(nèi)皮陽性，腫瘤細(xì)胞陰性，Ki-67陽性指數(shù)約1%～2%(圖5～6) 。

討 論

IVL較少見，尤其ICL較罕見， IVL臨床表現(xiàn)多樣，且缺乏特異性，發(fā)病隱匿，易導(dǎo)致臨床工作中出現(xiàn)漏診和誤診。在心臟外科就診的患者常被誤診為右心腫瘤，而忽略了下腔靜脈內(nèi)腫瘤和子宮盆腔的病變，在婦科就診的患者常忽略了靜脈內(nèi)腫瘤和心臟內(nèi)病變。

WHO關(guān)于IVL的ICD-O:/1(國(guó)際腫瘤學(xué)疾病分類，編碼為1)表明，該腫瘤的生物學(xué)行為不明。目前該病發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，存在兩種假說[2]：一種觀點(diǎn)認(rèn)為，由子宮平滑肌瘤向血管腔內(nèi)侵襲形成；另一種觀點(diǎn)認(rèn)為，直接來源于子宮血管內(nèi)壁平滑肌組織，目前更傾向于前一種觀點(diǎn)，IVL免疫組化更支持前一種觀點(diǎn)，本研究資料結(jié)果也支持后一種觀點(diǎn)。Kokawa等[3]報(bào)道了1例IVL患者，雖已絕經(jīng)3年，仍具有很高的雌激素和雌激素受體水平。該患者術(shù)前血清雌激素達(dá)761.28pmol/L(正常0-215.94 pmol/L)，術(shù)后10 d檢測(cè)血清雌激素水平，降至正常絕經(jīng)后水平，多數(shù)IVL的復(fù)發(fā)與保留卵巢有關(guān)，提示高濃度的雌激素和雌激素受體在其發(fā)病機(jī)制中也可能起著十分重要的作用。

基因?qū)W研究方面發(fā)現(xiàn)[4]，IVL細(xì)胞中存在12q15-qter或14q24-qter染色體畸變，而約40%～50%的子宮平滑肌瘤也有12q14- 15染色體異常。Buza Natalia等[5]對(duì)9例IVL研究發(fā)現(xiàn)，9例均有子宮肌瘤病史，且均擁有野生型MED12基因的密碼子44，表明IVL不同于普通平滑肌瘤，具有獨(dú)特的發(fā)病機(jī)制，與MED12基因突變有關(guān)，且在9例IVL病例中，均發(fā)現(xiàn)了多個(gè)染色體畸變，最多見的是染色體22q11.23- q13.31和22q12.3- q13.1缺失及 4q11.2染色體變異，4q11.2染色體編碼人類入侵10(HEI10)基因的增強(qiáng)劑，HEI10對(duì)細(xì)胞的傳播、運(yùn)動(dòng)和侵襲有負(fù)調(diào)節(jié)作用，4q11.2染色體變異使 HEI10的減少，從而使細(xì)胞的遷移和入侵速度更快，理論上可以為IVL的血管侵襲及穿透能力這一獨(dú)特的生物學(xué)特性提供解釋。

Ordulu等[6]研究了12例IVL病例的分子細(xì)胞遺傳學(xué)表明，IVL與子宮平滑肌瘤有一定相關(guān)的分子遺傳特征，表達(dá)譜又與平滑肌肉瘤病例相似，支持IVL的中間、準(zhǔn)惡性行為。

總結(jié)本研究資料結(jié)果及分析國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道[7-9]的IVL及ICL的臨床資料發(fā)現(xiàn)，患者多有子宮肌瘤病史，說明IVL及ICL的發(fā)病與子宮肌瘤有較強(qiáng)的相關(guān)性，但從子宮肌瘤的診斷到發(fā)現(xiàn) ICL的中位發(fā)病時(shí)間較長(zhǎng)。超聲可以幫助了解腫瘤在心腔內(nèi)的活動(dòng)度，多排CT螺旋掃描可以全面顯示病變的大小、累及范圍及生長(zhǎng)方式，有助于明確腫瘤來源、腫瘤與靜脈壁粘連情況并進(jìn)行鑒別診斷，有助于手術(shù)方案的制訂[10]。

病理學(xué)檢查對(duì)本病的診斷起著決定性的作用，術(shù)前活檢或術(shù)中冰凍病理往往可以彌補(bǔ)臨床表現(xiàn)及影像學(xué)診斷率低的不足。IVL及ICL在大體標(biāo)本上有相當(dāng)特異的表現(xiàn)，腫瘤呈蠕蟲狀延伸至靜脈內(nèi)，直至右心。鏡下良性子宮平滑肌瘤的各種亞型如富于細(xì)胞性、非典型性、上皮樣或脂肪平滑肌瘤等都可在IVL中見到；腫瘤由成熟的梭形平滑肌細(xì)胞和豐富的血管組成，與普通平滑肌瘤相比，IVL 的平滑肌瘤細(xì)胞生長(zhǎng)于襯有內(nèi)皮細(xì)胞的脈管內(nèi)，該病血管增生更明顯，黏液樣變性、玻璃樣變及水腫更明顯而廣泛。免疫組織化學(xué)表現(xiàn)為平滑肌源性抗原SMA、Desmin、ER、PR等彌漫表達(dá)，ER、PR陽性提示其激素相關(guān)性。

IVL需與富于血管平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、低度惡性子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤等鑒別。IVL在子宮靜脈內(nèi)可見蠕蟲樣的平滑肌瘤，而富于血管平滑肌瘤間質(zhì)內(nèi)可見較多血管，但血管內(nèi)無肌瘤形成；子宮平滑肌肉瘤伴血管侵犯時(shí)，脈管內(nèi)可見由平滑肌細(xì)胞組成的瘤栓，但瘤細(xì)胞異型性明顯，病理性核分裂象易見，可見凝固性壞死等惡性特征；低度惡性子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤侵犯血管時(shí)，免疫組化標(biāo)記CDl0陽性，平滑肌標(biāo)志物陰性，可資鑒別。IVL累及下腔靜脈及心臟時(shí)，需與心臟黏液瘤、血栓及腎臟惡性腫瘤轉(zhuǎn)移瘤等鑒別，根據(jù)發(fā)病部位、影像學(xué)及病理學(xué)檢查可與之鑒別。

大多數(shù)IVL患者預(yù)后較好，但該病有潛在復(fù)發(fā)的可能，復(fù)發(fā)時(shí)間與腫瘤是否徹底切除有關(guān)，部分患者腫瘤可在術(shù)后15年復(fù)發(fā)[11]，本研究有1例患者2年后復(fù)發(fā)，Ahmed等[12]報(bào)道，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率為30%。對(duì)無生育要求者需切除腫瘤及子宮、雙側(cè)附件，并高位結(jié)扎卵巢血管；對(duì)于不可能完整切除的病例，建議采用雙側(cè)輸卵管切除術(shù)或使用促性腺激素釋放激素受體激動(dòng)劑進(jìn)行激素治療，對(duì)腫瘤切除不完全或保留卵巢者，應(yīng)加強(qiáng)長(zhǎng)期隨診。

IVL是子宮肌瘤的一種少見的特殊類型，組織學(xué)上呈良性，但生物學(xué)行為不明，傾向一種中間、準(zhǔn)惡性行為，有潛在的危險(xiǎn)性，發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，不同于普通的子宮平滑肌瘤，臨床及病理醫(yī)師應(yīng)了解和掌握其知識(shí)，有助于早期識(shí)別，做出正確診斷。