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    成人Still病合并肺孢子菌肺炎和巨細(xì)胞病毒肺炎5例臨床分析

    2018-11-01 10:31:04顧思超詹慶元
    心肺血管病雜志 2018年7期
    關(guān)鍵詞:核酸抑制劑激素

    張 祎 黃 絮 易 麗 李 敏 顧思超 詹慶元

    成人Still病(adult-onset Still’s disease,AOSD)是以發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛和/或關(guān)節(jié)炎、皮疹、肌痛、咽痛、淋巴結(jié)腫大、白細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞、血小板增多為主要表現(xiàn)的結(jié)締組織疾病,嚴(yán)重者可伴發(fā)系統(tǒng)損害、噬血綜合征等炎癥反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑或生物制劑是AOSD的主要治療手段,但接受治療的患者常處于免疫抑制狀態(tài),是肺部機(jī)會(huì)性感染的高危人群。肺孢子菌(pneumocystis carinii,Pc)和巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus,CMV)是免疫功能缺陷者常見(jiàn)的肺部感染病原微生物,其導(dǎo)致的肺部感染臨床癥狀不特異且進(jìn)展迅速,病死率較高,應(yīng)引起臨床重視。查閱文獻(xiàn),尚未見(jiàn)到國(guó)內(nèi)外有關(guān)AOSD合并肺孢子菌肺炎(pneumocystis pneumonia,PCP)的報(bào)道,Pc與CMV混合感染的病例亦為首次報(bào)道。2013年1月至2017年3月,本院共收治5例,現(xiàn)分析報(bào)道如下。

    資料與方法

    1.一般臨床資料 通過(guò)計(jì)算機(jī)病案管理系統(tǒng)檢索選擇,2013年1月至2017年3月,在中日友好醫(yī)院住院,符合AOSD的Yamaguchi診斷標(biāo)準(zhǔn)[1](表1),診斷為AOSD合并PCP的患者共5例為研究對(duì)象,一般資料見(jiàn)表2。

    表1 AOSD的Yamaguchi診斷標(biāo)準(zhǔn)

    2.病原學(xué)檢測(cè)方法 本組5例PCP患者均通過(guò)支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction,PCR)法檢出Pc病原體的線(xiàn)粒體大亞基(mtLSU)rRNA和CMV DNA特異性基因片段和結(jié)合臨床特征而診斷,經(jīng)六胺銀染色未檢測(cè)到Pc包囊。發(fā)病時(shí)間至確診時(shí)間為13~30 d。

    表2 5例AOSD合并PCP患者一般資料

    3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)分析使用SPSS 22.0軟件包進(jìn)行。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,采用t檢驗(yàn);非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)(M)及四分位數(shù)間距(P25, P75)表示,采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    結(jié) 果

    1. 臨床癥狀、體征和原發(fā)病治療 (1)臨床癥狀:1例于門(mén)診常規(guī)復(fù)診時(shí)發(fā)現(xiàn)肺部濕啰音,胸部影像學(xué)異常入院。其余4例以咳嗽為首發(fā)癥狀,伴發(fā)熱3例,咳痰3例,呼吸困難1例?;颊咧髟V呼吸系統(tǒng)癥狀時(shí)無(wú)皮疹、關(guān)節(jié)疼痛、咽痛等AOSD活動(dòng)的表現(xiàn),急性病程2例,亞急性病程2例?;颊甙l(fā)病時(shí)間于確診AOSD并接受治療后2~19個(gè)月。

    (2)體征:1例患者雙肺呼吸音清,未聞及干濕性啰音;4例聽(tīng)診雙肺呼吸音粗糙;2例患者肺底聞及局限性濕啰音;1例患者肺底聞及爆裂音。

    (3)原發(fā)病治療:5例患者均正在接受中等劑量糖皮質(zhì)激素治療及免疫抑制劑治療。3例因新發(fā)呼吸系統(tǒng)癥狀就診及1例常規(guī)復(fù)診的患者均于AOSD癥狀控制良好、激素減量過(guò)程中出現(xiàn)臨床癥狀。另1例患者維持原激素治療用量>6個(gè)月。3例使用環(huán)孢素A,2例使用甲氨喋呤。所有病例近3月內(nèi)均未使用激素沖擊或新型生物制劑治療。

    圖1 5例患者此次入院及確診AOSD時(shí)ESR、血清CRP及Fet水平注:與此次入院比較,*P<0.05,**P<0.05

    2.實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查 (1)一般實(shí)驗(yàn)室檢查:外周白細(xì)胞計(jì)數(shù)為(10.08±1.72)×109/L,其中有3例患者>10×109/L;,中性粒細(xì)胞比例70.6%~96.1%,淋巴細(xì)胞比例2.9%~22.2%。5名患者均無(wú)肝功能損傷表現(xiàn)。作為評(píng)價(jià)全身炎癥活動(dòng)的指標(biāo),C反應(yīng)蛋白(CRP)4.3~22.2 g/L,血沉16~88mm/h,平均值明顯低于AOSD確診時(shí)水平,且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1 A~B)。血清鐵蛋白(Ferritin, Fet)差異極大,為117.1~2 637.7g/L,但5例均明顯低于AOSD確診時(shí)水平(圖1C)。所有病例血LDH均有不同程度升高。5例患者中有4例患者CD4+T淋巴細(xì)胞減少,1例計(jì)數(shù)<100/mm3,2例計(jì)數(shù)100~200/mm3,1例計(jì)數(shù)200~300/mm3?;颊叽舜稳朐杭按_診AOSD時(shí)臨床資料見(jiàn)表3。

    5例患者根據(jù)入院當(dāng)時(shí)血?dú)夥治鲇?jì)算氧合指數(shù)145~415mmHg(1mmHg=0.133kPa),4例患者入院時(shí)存在低氧血癥。其中3例呼吸衰竭進(jìn)展,2例接受正壓機(jī)械通氣的患者最低氧合指數(shù)<100mmHg(表3)。

    圖2 AOSD合并PCP患者胸部CT A:雙肺彌漫磨玻璃影;B:雙側(cè)不均勻斑片影,局部可見(jiàn)支氣管充氣征; C:線(xiàn)狀或網(wǎng)狀肺小葉間隔增厚影

    (2)影像學(xué)檢查 胸部X線(xiàn)特點(diǎn):①5例均有雙肺透亮度下降并呈毛玻璃樣變;②2例患者雙肺紋理粗重、紊亂模糊,并呈小網(wǎng)格狀或絮狀模糊影;③l例肺紋理重伴少許模糊索條影。

    胸部HRCT的主要特點(diǎn):①毛玻璃影:5例患者均表現(xiàn)為肺部彌漫毛玻璃樣不透明區(qū) (圖2A);②斑片影:2例表現(xiàn)為雙側(cè)不均勻斑片影,局部可見(jiàn)支氣管充氣征(圖2B);③小葉間隔病變:2例表現(xiàn)為線(xiàn)狀或網(wǎng)狀肺小葉間隔增厚 (圖2C)。治療過(guò)程中復(fù)查胸部CT,合并存在其他肺部影像學(xué)表現(xiàn)有沿支氣管分布的不規(guī)則索條影1例,呈現(xiàn)肺纖維化表現(xiàn)(圖3A);自發(fā)性氣胸、縱隔氣腫1例(圖3B)。

    (3)病原學(xué)檢查:5例患者中3例血G試驗(yàn)呈陽(yáng)性,GM試驗(yàn)均陰性。BALF送檢細(xì)菌、真菌、分枝桿菌涂片及培養(yǎng),呼吸道常見(jiàn)病原學(xué)核酸檢測(cè)。5例Pc及CMV核酸檢測(cè)陽(yáng)性;3例伴EBV核酸陽(yáng)性。唯一1例接受有創(chuàng)正壓機(jī)械通氣患者BALF中Pc、CMV、EB及甲型流感病毒核酸檢測(cè)均陽(yáng)性。2例在ICU接受正壓機(jī)械通氣過(guò)程中合并鮑曼不動(dòng)桿菌感染。

    5例患者均接受血漿CMV及EBV核酸定量檢測(cè),其中1例CMV核酸定量1.21×104/copies,EBV核酸定量1.59×104/copies,余患者核酸定量均陰性。

    3.治療情況 5例患者均首選口服復(fù)方磺胺甲基異惡唑(SMZ/TMP)治療,劑量為SMZ 75~100 mg·kg-1·d-1,TMP 15~20 mg·kg-1·d-1,分3~4次服用,療程2~3周。同時(shí)靜脈輸注更昔洛韋,5 mg·kg-1·次-1,每日2次,療程2~3周。

    3例繼續(xù)維持入院前糖皮質(zhì)激素劑量,為口服強(qiáng)的松或甲潑尼龍,1~2次/d,1例停用口服激素后換用等劑量靜脈激素制劑,上述4例患者均繼續(xù)免疫抑制劑使用。1例病情危重患者,氣管插管后由激素減量并改為靜脈甲潑尼龍40mg 1次/d,并停用免疫抑制劑,后因患者再次出現(xiàn)高熱、白細(xì)胞升高及鐵蛋白升高,予激素加量并恢復(fù)免疫抑制劑使用。

    病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果尚未明確時(shí)經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗細(xì)菌、抗真菌治療,合并混合感染者同時(shí)給予相應(yīng)的抗細(xì)菌治療。

    圖3 AOSD合并PCP患者接受治療過(guò)程中復(fù)查胸部CT A:沿支氣管分布的不規(guī)則索條影,伴牽拉性支氣管擴(kuò)張;B:左側(cè) 氣胸,縱隔氣腫

    3例患者在經(jīng)鼻高流量吸氧,2 例患者在無(wú)創(chuàng)正壓機(jī)械通氣輔助下完成支氣管肺泡灌洗檢查。1例患者使用傳統(tǒng)方式(儲(chǔ)氧面罩)吸氧,1例患者使用經(jīng)鼻高流量吸氧。1例患者接受48h的BiPAP模式無(wú)創(chuàng)正壓機(jī)械通氣后成功撤離。1例患者在BiPAP模式無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣7d后發(fā)生氣胸及縱隔氣腫,改為經(jīng)鼻高流量吸氧,因肺壓縮<20%未予胸腔閉式引流。還有1例患者在無(wú)創(chuàng)正壓機(jī)械通氣48h后失敗,接受有創(chuàng)正壓通氣,常頻通氣10d后,影像學(xué)出現(xiàn)肺部早期纖維化特征,發(fā)生氣壓傷風(fēng)險(xiǎn)日益增加,因此改為高頻振蕩通氣(high frequency oscillatory ventilation,HFOV)支持6d,后改為常頻通氣,繼而順利拔除氣管插管,序貫無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣(表4)。

    4.預(yù)后 5例AOSD合并PCP和CMV肺炎患者均好轉(zhuǎn)出院。ICU住院天數(shù)1~35d。

    討 論

    糖皮質(zhì)激素是AOSD的一線(xiàn)治療用藥,約60%患者應(yīng)用激素單藥可控制癥狀[2]。癥狀難以控制、反復(fù)發(fā)作或激素難以減量的,推薦聯(lián)合使用甲氨蝶呤、環(huán)孢素A或環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑[3]。近年來(lái),拮抗TNF-α,IL-1,IL-6等細(xì)胞因子的新型生物制劑聯(lián)合激素治療難治的AOSD已有較多成功病例報(bào)道[4]。但上述藥物均可導(dǎo)致免疫抑制,增加嚴(yán)重肺部機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn),甚至快速進(jìn)展為呼吸衰竭。

    接受治療的AOSD患者出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀,伴隨快速進(jìn)展的影像學(xué)改變甚至呼吸衰竭時(shí),首先需鑒別是活動(dòng)肺部受累還是新發(fā)感染。AOSD造成的原發(fā)肺部病變并不常見(jiàn),且均發(fā)生于疾病活動(dòng)期。有學(xué)者總結(jié)了單中心40余年收治的臨床病例共57例,排除感染、藥物毒性及心源性因素后,僅有3例(5.3%)符合AOSD原發(fā)病相關(guān)的肺部受累,發(fā)生率極低。該學(xué)者還結(jié)合既往文獻(xiàn)報(bào)道的27例AOSD合并原發(fā)肺部病病例,統(tǒng)計(jì)出AOSD相關(guān)的肺部受累中ARDS約占40%(12/30),均出現(xiàn)在疾病活動(dòng)期,大部分在起病第一年出現(xiàn),在病程中早發(fā);而非彌漫性肺部受累,則可出現(xiàn)在疾病的不同階段,多表現(xiàn)為雙肺下葉纖維化或滲出實(shí)變影,彌漫性肺泡出血、胸腔積液亦有報(bào)道[5]。國(guó)內(nèi)還曾報(bào)道過(guò)以彌漫性小葉中心結(jié)節(jié)為表現(xiàn)的病例[6]。糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及生物制劑對(duì)原發(fā)病造成的肺部受累一般有效[5,7]。但我們報(bào)道的5例患者呼吸系統(tǒng)癥狀在病程中出現(xiàn)較晚,血清Fet等炎性指標(biāo)無(wú)動(dòng)態(tài)升高,無(wú)多系統(tǒng)損傷加重的臨床表現(xiàn),處于疾病穩(wěn)定期。通過(guò)評(píng)價(jià)免疫功能,5例患者中有4例患者CD4+T淋巴細(xì)胞減少,且均存在免疫球蛋白不同程度降低,因此在臨床診斷上應(yīng)首先考慮機(jī)會(huì)致病菌感染。

    表3 5例AOSD合并PCP患者的實(shí)驗(yàn)室檢查

    注:與此次入院比較,*P<0.05,**P<0.01

    目前AOSD合并肺部感染僅見(jiàn)病例報(bào)道或單中心小樣本量觀察性研究。國(guó)內(nèi)學(xué)者通過(guò)61例病例總結(jié),證實(shí)嚴(yán)重感染和呼吸衰竭是導(dǎo)致AOSD患者死亡的主要原因[8]。AOSD合并化膿性細(xì)菌、曲霉菌、奴卡菌、CMV的肺部感染均有報(bào)道[9-11]。但檢索國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn),我們均未見(jiàn)AOSD合并PCP的病例報(bào)道。黃絮、翁利等通過(guò)對(duì)本中心及北京協(xié)和醫(yī)院Pc核酸檢測(cè)陽(yáng)性的非HIV患者統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn),合并CMV感染的高達(dá)58%[12]。而這5例患者BALF中CMV核酸檢測(cè)均為陽(yáng)性,符合上述病原微生物混合感染的臨床規(guī)律。而唯一一名需有創(chuàng)機(jī)械通氣支持的女性患者CD4+T細(xì)胞數(shù)量?jī)H為71/mm3,除Pc、CMV、EBV病毒外,甲型流感病毒核酸檢測(cè)亦為陽(yáng)性,上述病原體混合感染無(wú)論在AOSD還是在其他結(jié)締組織病患者中均尚無(wú)報(bào)道。因此,因此當(dāng)長(zhǎng)期應(yīng)用激素及免疫抑制劑的AOSD患者影像學(xué)出現(xiàn)彌漫特征時(shí),必須考慮混合感染可能,建議早期經(jīng)驗(yàn)性使用抗Pc及CMV的聯(lián)合治療,在流感季節(jié)尚需警惕合并流感病毒感染。盡快取得下呼吸道分泌物標(biāo)本進(jìn)行病原學(xué)檢測(cè)是后續(xù)治療的關(guān)鍵,支氣管肺泡灌洗檢查可作為免疫抑制患者獲得病原學(xué)診斷的首選方法[13]。

    表4 5例AOSD合并PCP患者的呼吸輔助治療

    PCP和CMV肺炎在胸片及胸部CT上均可表現(xiàn)為彌漫性滲出性病變,病灶呈大片磨玻璃樣改變,同時(shí)可有斑點(diǎn)狀、片狀、網(wǎng)狀病變,多沿支氣管分布。但二者在影像學(xué)上有如下區(qū)別:①PCP病變由肺門(mén)區(qū)向肺野輻射,而上肺尖或上肺野及周?chē)我岸嗖皇芾?,這種改變是由于病原體沿支氣管氣道離心性擴(kuò)散所致[14];而CMV肺炎多有中下肺向上肺蔓延,最終受累肺野范圍更廣泛。②由于Pc菌體可造成呼吸性細(xì)支氣管滲出、阻塞,可在胸部CT上形成典型氣囊或“馬賽克征”,PCP較易合并氣胸或縱隔氣腫,一旦出現(xiàn)氣胸,提示預(yù)后不良[15]。③與PCP相比,CMV肺炎中不均勻斑片影,甚至局部實(shí)變影更常見(jiàn),多沿支氣管分布,部分可融合為廣泛的“棉團(tuán)”樣影,小結(jié)節(jié)影甚至結(jié)節(jié)影亦常見(jiàn)[16]。

    本文報(bào)道的5例患者均表現(xiàn)為肺部彌漫毛玻璃樣不透明區(qū),均有邊緣肺野受累;其中4例肺尖部位無(wú)“豁免”,2例中下肺野出現(xiàn)較大范圍的沿氣道分布的不均勻斑片影。上述影像學(xué)改變難以用Pc單一病原完全解釋?zhuān)罱K病原學(xué)結(jié)果也證實(shí)為混合感染。我們報(bào)道的5例AOSD合并PCP和CMV肺炎患者無(wú)一例外是在原發(fā)病控制的時(shí)間窗內(nèi)新發(fā),多數(shù)(4/5)處于激素減量過(guò)程中。出現(xiàn)這種現(xiàn)象的具體機(jī)制尚不清楚,但觀察到非HIV PCP患者的病情嚴(yán)重程度并非與T細(xì)胞數(shù)量、特別是CD4+T細(xì)胞數(shù)量呈負(fù)相關(guān)[17]。糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的T淋巴細(xì)胞數(shù)量減低雖利于Pc繁殖,增加PCP發(fā)生的幾率,但同時(shí)還可以通過(guò)抑制炎性反應(yīng)的作用減輕對(duì)肺組織的損傷,而在激素減量過(guò)程中隨著這種炎癥抑制作用的減弱,T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的肺組織損傷加重,甚至可因免疫重建而打破炎癥與抗炎反應(yīng)之間的平衡,損害宿主,呈現(xiàn)出免疫重建炎癥綜合征(immune reconstitution inflammatory syndrome,IRIS)反應(yīng)[18]。在非HIV且激素減量過(guò)程中發(fā)生PCP的患者,如何調(diào)整激素用量存在較大爭(zhēng)議,而針對(duì)AOSD合并PCP的激素及免疫抑制劑應(yīng)用尚無(wú)報(bào)道[19]。在這5例患者的治療中,我們綜合分析AOSD處于穩(wěn)定期,激素減量過(guò)程中Pc所誘發(fā)的機(jī)體不適當(dāng)免疫激活是造成肺損傷的主要因素,因此維持甚至適當(dāng)增加激素劑量,可能會(huì)減輕過(guò)度炎癥反應(yīng),改善預(yù)后。

    在呼吸支持治療方面,因使用糖皮質(zhì)激素等因素導(dǎo)致免疫抑制人群合在并嚴(yán)重肺部感染后,進(jìn)展為急性低氧性呼吸衰竭的比例較免疫力正常者更高[20],而發(fā)生氣管插管和機(jī)械通氣相關(guān)的各種并發(fā)癥的比例也更高[21]。經(jīng)鼻高流量吸氧能在保證吸氧濃度同時(shí)有效加溫加濕,在免疫抑制合并感染患者中耐受性好,有助于氣管鏡檢查的實(shí)施[22]。在PCP合并縱隔氣腫或氣胸患者中,能減輕無(wú)創(chuàng)正壓機(jī)械通導(dǎo)致的氣壓傷。對(duì)病情較重(RR>30次/min,輔助呼吸肌參與呼吸,氧合指數(shù)<200mmHg)者應(yīng)盡早使用無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣并盡可能延長(zhǎng)其使用時(shí)間[23];對(duì)于接受有創(chuàng)機(jī)械通氣的患者,序貫無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣,實(shí)現(xiàn)早期拔管,對(duì)減少VAP等并發(fā)癥具有重要意義[24]。

    多個(gè)研究證實(shí)HFOV能在改善氧合同時(shí)下降低平均氣道壓,降低氣壓傷風(fēng)險(xiǎn)[25]。但RCT研究發(fā)現(xiàn),相比常頻肺保護(hù)通氣策略,HFOV未能改善病死率[26]。在嚴(yán)重低氧血癥中HFOV能否作為一線(xiàn)治療意義尚存在爭(zhēng)議。但現(xiàn)有RCT證據(jù)級(jí)別較低,針對(duì)非HIV免疫抑制患者的呼吸支持研究中引用HFOV還缺乏相關(guān)報(bào)道,篩選氣道分泌物少,血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的嚴(yán)重低氧患者更有可能獲益。其中1例AOSD合并PCP及CMV肺炎患者成功實(shí)施HFOV,有效改善氧合且未發(fā)生氣壓傷,由此我們認(rèn)為,對(duì)于因經(jīng)濟(jì)原因難以實(shí)施ECMO治療,以及有ECMO治療禁忌癥,以及導(dǎo)管相關(guān)血流感染風(fēng)險(xiǎn)較高的免疫抑制患者,充分評(píng)估氣道分泌物及血流動(dòng)力學(xué)情況后,可將HFOV作為候選治療方案。

    5例PCP患者并無(wú)一例死亡,其中2例病情較重的患者雖在病程超過(guò)2周后呈現(xiàn)出早期纖維化的影像表現(xiàn),但肺部病變最終均完全吸收。筆者推測(cè),與其他結(jié)締組織疾病相比,AOSD造成的原發(fā)肺部損傷罕見(jiàn),伴發(fā)淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫紊亂程度較輕,因Pc和CMV所誘發(fā)的機(jī)體不適當(dāng)免疫激活導(dǎo)致的肺損傷也較輕,患者如能結(jié)合及時(shí)診斷和合理治療,預(yù)后較好。因AOSD易復(fù)發(fā),激素、免疫抑制劑需維持較長(zhǎng)時(shí)間,對(duì)高危人群可考慮使用Pc預(yù)防性治療。

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