探討多普勒超聲心動圖評價妊娠期肝內膽汁淤積癥胎兒肺損害的臨床價值

王連雙 殷志勇 白 莉 張 記 王雪梅 付麗華 劉 軍 張 瑤

妊娠期肝內膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是妊娠期母體特有的合并癥，發(fā)病率在0.1%～15.6%不等[1]。ICP孕婦預后良好，但對胎兒重要器官、胎盤及臍帶血管均有不同程度的損害[2-8]。其中胎肺功能損害引起的胎兒宮內窘迫、新生兒呼吸窘迫綜合征(neonate respiratory distress syndrome，NRDS)等不良事件嚴重危害圍產兒安全[9-11]，產前監(jiān)測ICP胎兒肺損害對于改善不良妊娠結局有重要的臨床價值。本研究擬應用胎兒超聲心動圖分析ICP胎兒肺動脈分支多普勒頻譜特征，尋找提示ICP胎兒肺損害的產前超聲指標及與圍產兒肺損害事件的相關性。

資料與方法

1.研究對象 2016年11月至2017年11月,于首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院超聲科檢查發(fā)現(xiàn)的ICP胎兒為研究對象。入組標準：①孕周31～33周+6，②單胎，③肺動脈分支二維及多普勒圖像顯示清晰，④母體血清總膽汁酸(total bile acid，TBA)增高持續(xù)時間>2周；排除標準：①肺動脈頻譜不能滿足測量需要，②存在影響肺動脈血流的胎兒畸形，如心、肺結構異常，③母體存在全身性疾病，如妊娠期高血壓疾病、貧血等。

參考ICP標準分級方法[12]，將研究對象分為兩組：10≤TBA<40μmol/L為輕度ICP組，入組18例；TBA≥40μmol/L為重度ICP組，入組18例；選擇同孕周的正常胎兒為正常對照組，入組36例。ICP診斷標準參照ICP診療指南(2015)[12]：①出現(xiàn)其他原因無法解釋的皮膚瘙癢；②TBA水平≥10μmol/L；③皮膚瘙癢和肝功能異常在產后恢復正常。本研究已通過首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院倫理委員會審核。

2.儀器與方法 應用GE voluson E10彩色多普勒超聲診斷儀器，二維及三維容積探頭，探頭頻率4-8MHz。

(1) 胎兒超聲心動圖檢查依據(jù)美國超聲心動圖協(xié)會推薦的胎兒超聲心動圖檢查指南[13]。取顯示清晰一側肺動脈(pulmonary artery，PA)分支，為避免動脈導管頻譜的干擾，優(yōu)先取右肺動脈頻譜進行分析。觀察并測量PA分支四個位置處頻譜，PA1：左(右)肺動脈起始段；PA2：左(右)肺動脈中間段；③PA3：肺門處肺動脈；④PA4：肺內動脈第一級分支起始部。

(2) PA1-4段多普勒頻譜測量參數(shù)包括：①加速時間(acceleration time，ACT)：肺動脈頻譜自收縮開始至第1個收縮期峰的時間；②射血時間(ejection time，ET)：肺動脈收縮期頻譜由開始至結束的時間；③計算ACT/ET；④收縮期峰值流速(peak systolic velocity，PSV)：肺動脈頻譜第1個收縮期峰值速度；⑤舒張末期流速(end-diastolic velocity，EDV)；⑥搏動指數(shù)(pulsatility index，PI)；⑦阻力指數(shù)(resistance index，RI)；⑧舒張早期反向峰值速度(peak early-diastolic reversed flow，PEDRF)。所有指標測量3次，取平均值作為最終結果，并對上述結果的組間差異進行統(tǒng)計分析。

(3) 對有統(tǒng)計學差異的PA1-4段多普勒指標與圍產兒肺損害事件的相關性進行統(tǒng)計學分析。根據(jù)相關研究[9-11]，確定ICP導致的圍產兒肺損害事件為：胎兒宮內窘迫、新生兒呼吸窘迫綜合癥、新生兒窒息、新生兒肺炎。

3.統(tǒng)計學分析 應用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用SNK法；胎兒間肺損害事件發(fā)生率的比較采用卡方檢驗；研究指標與肺損害事件的相關性采用Pearson相關分析法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.三組胎兒除TBA于組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)外，其他各項基線指標組間比較均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表1)。

表1 三組胎兒一般資料

注：與輕度ICP組比較,▼P<0.001；與正常組比較,#P<0.001；ALT:丙氨酸氨基轉移酶；AST: 門冬氨酸氨基轉移酶；TBIL: 總膽紅素；DBIL:直接膽紅素；TBA:母體血清總膽汁酸濃度

2.重度ICP組發(fā)生肺損害事件5例(發(fā)生率27.8%)；輕度ICP組發(fā)生肺損害事件1例(發(fā)生率5.6%)；正常組發(fā)生肺損害事件2例(發(fā)生率5.6%)。重度ICP組肺損害事件發(fā)生率高于輕度ICP組和正常組，差異有顯著統(tǒng)計學意義(P均<0.001，表2)。

表2 三組胎兒發(fā)生肺損害事件情況對[n(%)]

注：與輕度ICP組比較,▼P<0.001；與正常組比較,#P<0.001；NRDS:新生兒呼吸窘迫綜合征

3.重度ICP組PA1-4段ACT均低于輕度ICP組和正常組，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.01)；ICP輕度組PA1-4段ACT和ACT/ET與正常組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05);PA1-4段ACT和ACT/ET減低與圍產兒肺損害事件正相關(圖1，表3～7)。

4.PA1-PA4段ET、PEDRF、PSV、EDV、RI、PI于三組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05，表3～6)。

表3 左(右)肺動脈起始段(PA1)多普勒指標對比分析

注：與輕度ICP組比較,aP<0.01；與正常組比較,bP<0.01

表4 左(右)肺動脈中間段(PA2)多普勒指標對比分析

注：與輕度ICP組比較,aP<0.01；與正常組比較,bP<0.01

表5 肺門處肺動脈(PA3)多普勒指標對比分析

注：與輕度ICP組比較,aP<0.01；與正常組比較,bP<0.01

圖1 胎兒超聲心動圖圖像 注：A:正常胎兒 ACT_PA1:0.029s；ET_PA1:0.164s；ACT/ET_PA1:0.177;B:重度ICP胎兒 ACT_PA1:0.024s；ET_PA1:0.171s；ACT/ET_PA1:0.140；C:正常胎兒 ACT_PA2:0.031s；ET_PA2:0.160s；ACT/ET_PA2:0.193；D:重度ICP胎兒 ACT_PA2:0.024s；ET_PA2: 0.167s；ACT/ET_PA2:0.144；E:正常胎兒 ACT_PA3:0.031s；ET_PA3:0.158s；ACT/ET_PA3:0.196；F:重度ICP胎兒 ACT_PA3:0.022s；ET_PA3: 0.173s；ACT/ET_PA3:0.127；G:正常胎兒 ACT_PA4:0.029s；ET_PA4:0.169s；ACT/ET_PA4:0.172；H:重度ICP胎兒 ACT_PA4:0.024s；ET_PA4: 0.167s； ACT/ET_PA4:0.144

討 論

2004 年，Zecca等[14]首次報道了ICP與NRDS的關系，提出高濃度膽汁酸使肺表面活性物質下降，引起NRDS，并首次闡述了“膽酸性肺炎”的概念。隨后臨床研究發(fā)現(xiàn)[9-11], ICP 明顯增加胎兒宮內窘迫、NRDS、新生兒窒息、新生兒肺炎等肺損害事件的發(fā)生率。這給臨床診療提出了一個新課題：產前如何有效監(jiān)測ICP胎兒肺功能，并為產科及新生兒科臨床決策提供無創(chuàng)的、可重復的指標。

表6 肺內動脈第一級分支起始部(PA4)超聲指標對比分析

注：與輕度ICP組比較,aP<0.01；與正常組比較,bP<0.01

表7 肺動脈超聲指標與肺損害事件相關性分析

目前臨床尚無有效的監(jiān)測胎肺損害的方法。Glantz等[15]對45 485例ICP孕婦的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，母體TBA水平與胎兒窘迫的發(fā)生率呈明顯正相關。國內一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)[16]，隨著母體膽汁酸濃度的增加，新生兒肺損傷發(fā)生率相應增加。證實TBA增高與圍產兒肺損害事件存在相關性，但TBA提示胎兒肺損害的指向性不強，針對ICP個體無法提示胎兒是否已經發(fā)生肺損害。

胎兒肺內微循環(huán)的發(fā)育是伴隨肺實質發(fā)育始終的，胎兒超聲心動圖可以無創(chuàng)的觀測細小肺動脈分支血流，通過多普勒技術進一步獲得血液動力學信息，國內外研究已經證實通過肺動脈多普勒指標監(jiān)測胎肺發(fā)育的方法可靠可行。Azpurua等[17]發(fā)現(xiàn),胎兒肺動脈ACT/ET與羊水卵磷脂/鞘磷脂呈負相關，提示肺動脈多普勒指標可以監(jiān)測胎肺成熟。董衛(wèi)江等[18]研究發(fā)現(xiàn),胎兒肺動脈血流RI在整個妊娠期中具有規(guī)律性變化, 并且與胎肺成熟度有關, 可以作為臨床評估胎兒肺發(fā)育的有效方法。

胎兒正常肺動脈分支血流頻譜特點：收縮期呈單向雙峰,收縮早期為高速窄尖峰,晚期為低速圓鈍峰，舒張早期出現(xiàn)短暫反向波，之后轉為正向持續(xù)低速血流。本研究發(fā)現(xiàn)：重度ICP中，PA1～4段肺動脈血流ACT縮短，ACT/ET比值變小。這與高濃度膽汁酸導致的胎肺損害密切相關，學者通過動物實驗證實[19-20]：注射高濃度膽汁酸的實驗組胎鼠肺組織間質毛細血管明顯擴張、充血，大部分肺泡間隔增寬，灶狀肺泡內出血。肺組織的病理損害導致上游肺動脈ACT縮短，進而ACT/ET比值變小。但本研究RI等其他多普勒指標無明顯異常，這與李喜梅等[10]報道, ICP孕婦胎兒主肺動脈RI高于正常胎兒的結果不一致，可能與兩項研究肺動脈的探查位置不同有關。輕度ICP孕婦胎兒PA1～4段血液動力學指標未見異常，提示輕度ICP對胎兒肺組織無明顯損害。

另外，本研究中重度ICP組肺損害事件的發(fā)生率(27.8%)明顯高于輕度ICP組(5.6%)和正常組(5.6%)，說明重度ICP增加了圍產兒呼吸系統(tǒng)疾病的患病風險，這與既往研究結果一致[9-11]。本研究發(fā)現(xiàn)PA1-4段肺動脈血流ACT、ACT/ET減低與圍產兒肺損害事件存在相關性，雖然相關性均在0.5-0.8中等相關范圍內，但PA4段ACT、ACT/ET與肺損害的相關系數(shù)均大于其他各段，說明位于肺組織內的肺動脈多普勒指標ACT、ACT/ET更能有效監(jiān)測ICP胎兒肺功能。同時需要說明的是本研究入組重度ICP胎兒的TBA普遍較高(120.7±20.7μmol/L)，可能一定程度高估了ICP對胎兒肺損害的影響，這也是本研究的局限性性所在。