冠心病合并2型糖尿病患者血小板分布寬度與支架內(nèi)再狹窄的相關(guān)性研究

傅明潔 秦 政 胡成平 陳 密 郭子健 劉 妍 趙迎新 周玉杰

盡管第一代和第二代(G1和G2)藥物洗脫支架(drug-eluting stent, DES)與裸金屬支架(bare metal stent, BMS)相比，支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis, ISR)率顯著降低，但這一事件仍限制了經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)后的遠(yuǎn)期療效[1]，是PCI治療領(lǐng)域亟待解決的問題。糖尿病人群冠狀動(dòng)脈病變情況更為復(fù)雜，有研究顯示糖尿病患者發(fā)生ISR的風(fēng)險(xiǎn)是普通患者的 2～4 倍[2]。血小板活化在血管內(nèi)皮增生、ISR的過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用[3]。血小板分布寬度(platelet distribution width, PDW)測(cè)量簡(jiǎn)單，在血小板活化過(guò)程中顯著增高，而且有研究表明PDW在單純血小板腫脹時(shí)不增加，因此相比于血小板平均體積(mean platelet volume, MPV)，PDW是特異性更好的血小板活化標(biāo)志物[4]。本研究旨在探討冠心病合并2型糖尿病患者PCI術(shù)后，血小板分布寬度與ISR之間的相關(guān)性。

資料與方法

1.研究對(duì)象 連續(xù)入選2012年1月到2013年 12 月, 在北京安貞醫(yī)院行PCI術(shù)的冠心病合并2型糖尿病患者共5 232例，對(duì)其進(jìn)行3年的隨訪，其中438例在我院完成了第二次冠狀動(dòng)脈造影檢查，并符合本研究納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的患者納入本研究。研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)為：①18歲以上；②確診2型糖尿??；③置入支架為DES。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①急性ST段抬高型心肌梗死(acute ST segment elevation myocardial infarction, STEMI)；②重度心功能不全(LVEF<30%)；③終末期腎功能不全[評(píng)估腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)<30%];④長(zhǎng)期口服抗凝藥；⑤貧血及血小板低于100 000 /μL；⑥基線及隨訪時(shí)的臨床信息與造影信息不完整者。其中有59例患者在第二次冠狀動(dòng)脈造影時(shí)被診斷為 ISR。ISR診斷符合經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)支架置入段和包括支架近、遠(yuǎn)端各5mm節(jié)段管腔直徑狹窄≥50%。本研究獲得了北京市安貞醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn),并對(duì)每一位患者進(jìn)行了告知,簽署了知情同意書。

2.數(shù)據(jù)收集 所有患者入院時(shí)均取血樣。采集的血液樣本用標(biāo)準(zhǔn)試管保存，乙二胺四乙酸(ethylene diamine tetraacetic acid, EDTA)抗凝。所有樣品均用Sysmex KX-21N自動(dòng)分析儀(Sysmex公司，Kobe、日本)在2h內(nèi)分析。兩次造影的數(shù)據(jù)均由兩例經(jīng)驗(yàn)豐富的心內(nèi)科醫(yī)師背對(duì)背評(píng)估后,再進(jìn)行統(tǒng)一錄入。

3.疾病定義 本次研究的主要終點(diǎn)為ISR,定義為支架置入段和包括支架近、遠(yuǎn)端各5mm節(jié)段管腔直徑狹窄≥50%[5]。糖尿病診斷基于空腹血糖(fasting blood-glucose, FPG) ≥7.0 mmol/L,或者餐后2h血糖2hPG≥11.10 mmol/L(OGTT采用WHO規(guī)定的75g無(wú)水葡萄糖負(fù)荷);或者HbA1c≥6.5%,(注:檢測(cè)方法應(yīng)由NGSP認(rèn)證并采用DCCT研究指定的方法進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化); 或者有典型高血糖癥狀或危象且任意時(shí)刻血漿葡萄糖≥11.10 mmol/L[6]。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)分析均采用 SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的連續(xù)性變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用單因素方差分析。非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)(M)及四分位數(shù)間距(P25，P75)表示，采用秩和檢驗(yàn)。分類變量以百分比表示，用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較，必要時(shí)用Fisher’s精確檢驗(yàn)。采用Spearman相關(guān)分析,計(jì)算PDW和MPV之間的關(guān)聯(lián)。受試者工作特征曲線(ROC)分析預(yù)測(cè)ISR事件的最佳PDW值,用一致性指數(shù)計(jì)算模型對(duì)于ISR的預(yù)測(cè)價(jià)值。將單因素分析中有重要臨床意義以及未經(jīng)調(diào)整P<0.1的變量納入回歸模型，進(jìn)行多元Logistic回歸分析確定ISR的危險(xiǎn)因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.基線臨床特征 本次研究最終共納入438例患者,其中女性占30%,平均年齡59.4歲,平均隨訪時(shí)長(zhǎng)為(15.9±9.2)個(gè)月。共有59例發(fā)生了 ISR,狹窄發(fā)生率為13.5%。研究對(duì)象按PDW四分位區(qū)間分組(Q1:≤11.40%, Q2: 11.41%～12.80%, Q3: 12.81%～14.20%, Q4:≥14.21%),基本信息如表1 所示。所有患者服用阿司匹林(300mg負(fù)荷劑量,100mg維持劑量)，氯吡格雷(300mg負(fù)荷劑量和75mg維持劑量)和圍手術(shù)期時(shí)70mg/kg肝素(靜脈給藥)，有禁忌證者除外。除了腎功能指標(biāo)和血小板參數(shù)外，各亞組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。高PDW值四分位組的患者M(jìn)PV較高，血小板計(jì)數(shù)較低(在正常范圍內(nèi))。低PDW四分位組有較低的(在正常范圍內(nèi))eGFR值。

表1 患者一般臨床資料

注： ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB：血管緊張素受體拮抗劑；CCB：鈣通道阻滯劑；CRP：C反應(yīng)蛋白；CK-MB：肌酸激酶同工酶；MPV：血小板平均體積

2. 基線造影特征 經(jīng)橈動(dòng)脈途徑使用6或7 Fr引導(dǎo)導(dǎo)管和第二代藥物洗脫支架。支架具體類型由術(shù)者決定。高PDW四分位組ISR發(fā)生率明顯比低PDW四分位組高。PDW四分位組的ISR發(fā)生率分別為7.1%, 9.3%, 17.4%,和28.4% (χ2=20.512,P<0.0001), 見表2。PDW與MPV高度相關(guān)(r=0.647, 95%CI:0.535～0.750,P<0.0001，圖1)。

表2 患者基線造影特征

圖1 血小板平均體積與分布寬度的相關(guān)性

3. 單因素Logistic回歸多因素分析 單因素Logistic回歸多因素分析顯示尿酸，MPV,SYNTAX評(píng)分，支架數(shù)目等變量是ISR的危險(xiǎn)因素，見表3。為描述PDW與ISR間的關(guān)系，我們使用了PDW的三個(gè)模型作為變量，分別為PDW,高PDW(定義為超過(guò)13.65fl)和PDW四分位組。

4. PDW四分位組未調(diào)整的結(jié)果:OR=1.335, 95%CI:1.199～1.488，P<0.0001;OR=3.834, 95%CI:2.160～6.807，P<0.0001; Q2:OR=1.33,95%CI:0.475～3.725，P=0.588，Q3：OR=2.737, 95%CI:1.070～6.999,P=0.036，Q4：OR=5.162, 95%CI:2.122～12.553，P<0.0001。將單因素分析中有重要臨床意義以及未經(jīng)調(diào)整P<0.1的變量納入回歸模型，進(jìn)行多元逐步回歸分析。納入變量見表3。多變量回歸分析發(fā)現(xiàn)PDW每升高1個(gè)單位，ISR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加約30%(OR:1.289, 95%CI: 1.110～1.498,P=0.001)。高PDW患者ISR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是低PDW的4倍(OR:4.241, 95%CI:1.879～9.572,P=0.001)。將PDW四分位分組后變量放入Logistic回歸，分析發(fā)現(xiàn)ISR風(fēng)險(xiǎn)隨四分位PDW組升高而逐漸升高(Q2:OR=0.762, 95%CI0.189～3.062,P=0.762，Q3:OR=2.782, 95%CI0.865～8.954,P=0.086, Q4:OR=3.849, 95%CI1.225～12.097,P<0.0001)，說(shuō)明PDW對(duì)于ISR有很好的預(yù)測(cè)價(jià)值。為了評(píng)估表3所示的多元模型的預(yù)測(cè)能力，計(jì)算了一致性指數(shù)(PDW的C指數(shù):0.731, 95%CI:0.642～0.819,P<0.0001; 高PDW的C指數(shù): 0.692, 95%CI:0.610～0.773,P<0.0001; PDW四分位組的C指數(shù):0.690, 95%CI:0.608～0.773,P<0.0001)。

表3 影響ISR的單因素Logistic回歸分析結(jié)果

表4 不同PDW影響ISR預(yù)后的Logistic分析結(jié)果

5.血小板分布寬度與ISR的相關(guān)性 如表2所示，ROC曲線顯示預(yù)測(cè)ISR事件的PDW界值是13.65fl，PDW以13.65fl預(yù)測(cè)ISR的敏感度和特異度分別為59.3%、72.4%,曲線下面積(AUC)=0.701, 95%CI：0.625～0.777,P<0.001)。我們將高PDW定義為超過(guò)13.65fL。

圖2 PDW預(yù)測(cè)ISR的受試者ROC曲線圖

討 論

糖尿病作為冠心病等危癥，大規(guī)模流行病學(xué)研究顯示糖尿病的前期表現(xiàn)如糖耐量異常亦會(huì)使心血管疾病的危險(xiǎn)性顯著上升；不僅會(huì)增加心血管疾病的發(fā)病率與病死率,也同時(shí)增加總死亡率[7-8]?！爸袊?guó)心臟調(diào)查”顯示中國(guó)冠心病住院患者中大多合并糖代謝異常[9]。糖尿病的代謝紊亂會(huì)加重微血管病變，一系列的病理生化演變,造成了糖尿病患者冠狀動(dòng)脈病變較嚴(yán)重和彌漫、冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑較小的多支病變、微動(dòng)脈瘤、病變進(jìn)展迅速等特征性的改變[10]。既往基礎(chǔ)研究表明，糖尿病合并冠心病患者ISR可能的發(fā)生機(jī)制是，糖代謝異常和高糖血癥,以及PCI對(duì)血管內(nèi)皮造成的機(jī)械性損傷，使血管的內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能受損, 刺激產(chǎn)生大量的生長(zhǎng)因子,加速平滑肌細(xì)胞和炎性細(xì)胞的增殖，從而使冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜增生活躍；內(nèi)皮損傷后內(nèi)皮下膠原組織顯露，同時(shí)糖尿病患者的凝血功能紊亂，使血小板易于黏附聚集在受損的血管內(nèi)皮上,從而形成血栓, 引起血管管腔狹窄，導(dǎo)致ISR的形成[11]，并增加心血管不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，ISR是導(dǎo)致死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。

本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于冠心病合并2型糖尿病患者，PCI術(shù)后，血小板分布寬度與發(fā)生ISR存在相關(guān)性，可作為臨床預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈 ISR 的指標(biāo)之一。PDW每升高1個(gè)單位，ISR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加約30%(OR=1.289, 95%CI：1.110～1.498,P=0.001)，高PDW患者ISR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是低PDW的4倍。纖維蛋白及血小板是支架內(nèi)的主要病理發(fā)現(xiàn)，提示血栓形成在PCI術(shù)后急性以及慢性并發(fā)癥發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用[13]。術(shù)后附壁血栓的出現(xiàn)促進(jìn)ISR的發(fā)生[14]。血小板分布寬度(PDW)是反映血液內(nèi)血小板容積變異的參數(shù)，用所測(cè)單個(gè)血小板容積大小的變易系數(shù) (coefficient of variation, CV/%)表示，反映血小板容積大小的離散度。PDW 增高表明血小板體積大小不均，個(gè)體間相差懸殊，是評(píng)估血小板活化的形態(tài)指標(biāo)。既往研究已發(fā)現(xiàn)血小板形態(tài)指標(biāo)與冠心病嚴(yán)重程度密切相關(guān)。Akin 等[15]報(bào)道, 在首次做PCI的STEMI患者中，血小板分布寬度與SYNTAX評(píng)分正相關(guān)，PDW是高SYNTAX評(píng)分的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究表明PCI患者中PDW與主要不良心臟事件密切相關(guān)。Seref 等[17]發(fā)現(xiàn)術(shù)前PDW是ACS患者院內(nèi)和長(zhǎng)期心血管不良事件的預(yù)測(cè)因素。Cetin 等[18]觀察到, STEMI患者中溶栓失敗組的PDW明顯高于成功組，PDW是溶栓失敗的預(yù)測(cè)因素。

綜上所述，鑒于血栓形成病理生理的復(fù)雜性，針對(duì)糖尿病合并冠心病患者這一亞組高危人群，有必要進(jìn)行血小板功能試驗(yàn)，血小板形態(tài)學(xué)檢查和MDR1或CYP2C19 * 2基因測(cè)試來(lái)指導(dǎo)抗血栓治療，盡量降低ISR的風(fēng)險(xiǎn)。

本次研究主要有以下幾點(diǎn)局限性: ①本研究為一個(gè)單中心研究,樣本量較少, 可能存在一定程度的偏倚。②這項(xiàng)研究可能低估了發(fā)病率，因?yàn)橹挥薪邮艿诙喂诿}造影的患者才包括在內(nèi)。③我們沒有考慮其他血小板體積指標(biāo)，如大血小板比率(P-LCR)，P-LCR已被證明與血小板功能及圍手術(shù)期抗凝治療有關(guān)，可能影響結(jié)果。第四，糖尿病病程對(duì)于冠心病的預(yù)后和ISR的發(fā)生也有一定的影響,本次研究未收集糖尿病病程的相關(guān)信息。因此，有待更大規(guī)模的臨床研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)PDW與ISR的相關(guān)性以及PDW指導(dǎo)抗栓治療的臨床獲益。

本次研究發(fā)現(xiàn)在冠心病合并2型糖尿病人群中，PDW是ISR的一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測(cè)因素,從而在臨床實(shí)踐中幫助我們對(duì)冠心病合并2型糖尿病患者進(jìn)行PCI預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,指導(dǎo)抗血栓治療，有效預(yù)防ISR的發(fā)生。