血清和腦脊液中IL-6、IL-10在診斷原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤中的價(jià)值

鄒蘭 李國(guó)良

中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南長(zhǎng)沙 410000

原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）屬于結(jié)外非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphomas，NHL）[1]，既往報(bào)道其發(fā)病率占中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的1%～3%[2]。近年來(lái)，PCNSL在臨床明顯增多，發(fā)病率快速增長(zhǎng)，30年來(lái)發(fā)病率增速已經(jīng)超過(guò)所有顱內(nèi)腫瘤的增速[3]。PCNSL無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的淋巴結(jié)受累[4]。與外周淋巴瘤相比，其預(yù)后較差[5]。與常見(jiàn)的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤相比，臨床對(duì)PCNSL的認(rèn)識(shí)和研究報(bào)道均顯不足。PCNSL臨床表現(xiàn)以頭痛、嘔吐等癥狀為多見(jiàn)，缺乏特異性的臨床表現(xiàn)和輔助檢查[6]，影像學(xué)診斷需與腦轉(zhuǎn)移瘤、室管膜瘤、腦膠質(zhì)瘤等進(jìn)行鑒別，診斷準(zhǔn)確率偏低[7]。Song等[8]報(bào)道，腦脊液細(xì)胞因子變化在PCNSL鑒別診斷中具有一定價(jià)值。本研究抽取我科近年病例，進(jìn)一步觀察血清和腦脊液中IL-6、IL-10水平的鑒別診斷PCNSL的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2016年1月至2018年2月在我院獲得明確診斷的19例PCNSL患者作為研究對(duì)象。抽取同期就診的20例中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病、20例中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病、20例腦轉(zhuǎn)移瘤患者作為對(duì)照，入組患者排除：1）年齡在45歲以下者；2）入組前已接受化療、放療者。

所有研究對(duì)象均自愿參加本次研究，并簽署知情同意書(shū)，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

所有研究對(duì)象入組后抽取肘靜脈血5mL，3000r/min離心10min后分離血清；腰穿采集腦脊液3mL，500r/min離心10min后，取上清液置于凍存管內(nèi)。保存至-80℃冰箱內(nèi)。嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作，采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法（Sunny ELISA試劑盒，上海聯(lián)科生物技術(shù)有限公司）和酶標(biāo)儀（美國(guó)Thermo公司Multiskan Go全波長(zhǎng)酶標(biāo)儀）檢測(cè)IL-6和IL-10含量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)采用SAS9.4統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料滿足正態(tài)性采用() 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組間差異采用F檢驗(yàn)；非正態(tài)分布采用中位數(shù)(25%，75%)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組間差異采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)(%)形式進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組間差異采用χ2檢驗(yàn)；對(duì)IL-6和IL-10的鑒別診斷效能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者一般資料比較

各組患者在年齡、性別、體能狀態(tài)Zubrod評(píng)分、腦脊液蛋白水平等方面的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，見(jiàn)表1。

2.2 各組患者血清和腦脊液的IL-6和IL-10水平差異比較

經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，各組間其血清IL-6和IL-10水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；PCNSL組、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病組腦脊液的IL-6和IL-10水平顯著高于中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病組和腦轉(zhuǎn)移瘤組（P＜0.05），但中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病組腦脊液IL-6水平顯著高于PCNSL組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，詳見(jiàn)表2。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 各組患者血清和腦脊液的IL-6和IL-10水平差異比較

3 討論

PCNSL是一種相對(duì)較為少見(jiàn)的累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的非霍奇金淋巴瘤[9]，多繼發(fā)于免疫功能缺陷的患者[10]，該病臨床癥狀比較隱匿，僅靠臨床特征難以鑒別診斷，病程一般比較短，一旦出現(xiàn)臨床癥狀則進(jìn)展迅速[11]，且因其在生物學(xué)行為上具有侵襲性，故臨床預(yù)后差，死亡率高。臨床上確診須通過(guò)手術(shù)或立體定位腦組織活檢確定病理，該方式對(duì)患者的腦部會(huì)造成一定程度的創(chuàng)傷，且有10%～35%左右的診斷失敗率[12]。

關(guān)于PCNSL的發(fā)病機(jī)制，目前有各種假說(shuō)，但免疫缺陷與PCNSL的關(guān)系是肯定的，先天或后天獲得性免疫缺陷患者PCNSL的患病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于免疫正常者[13]。淋巴細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)機(jī)制的研究主要集中在T細(xì)胞：淋巴細(xì)胞通過(guò)腦血管內(nèi)皮細(xì)胞基膜后，聚集在血管周圍間隙，在病理狀態(tài)下激活免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)炎癥、腫瘤[14]。

95%以上的PCNSL為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，國(guó)外的基因研究認(rèn)為PCNSL是彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的一種特殊類型，已發(fā)現(xiàn)的基因與B細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)、分化、增殖、凋亡有關(guān)[15]。

細(xì)胞因子IL-6和IL-10均與B細(xì)胞密切相關(guān)，IL-10在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤中高表達(dá)且可作為預(yù)后預(yù)測(cè)的指標(biāo)[16]。IL-6是促進(jìn)B細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)因子，IL-6功能失調(diào)與乳腺癌[17]、胃癌[18]等多種惡性腫瘤的關(guān)系均有報(bào)道。IL-6和IL-10通過(guò)自分泌、旁分泌作用，主要參與免疫應(yīng)答和炎癥介導(dǎo)，從而達(dá)到促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、抑制凋亡、調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞的相互作用，并為腫瘤侵襲性生長(zhǎng)提供微環(huán)境[19]，由于其作用的多重性和復(fù)雜性，功能失調(diào)可導(dǎo)致多種疾病產(chǎn)生。

本研究發(fā)現(xiàn)，PCNSL組、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病組腦脊液的IL-6和IL-10水平顯著高于中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病組和腦轉(zhuǎn)移瘤組（P＜0.05），但中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病組腦脊液IL-6水平顯著高于PCNSL組，PCNSL組與中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病組IL-10水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。既往認(rèn)為IL-10在PCNSL中的鑒別診斷價(jià)值高于IL-6，惡性B淋巴細(xì)胞主要高表達(dá)IL-10[20]，而炎性細(xì)胞高表達(dá)IL-6，有文獻(xiàn)報(bào)道，在淋巴瘤中，腫瘤細(xì)胞的自分泌是IL-10的重要來(lái)源[21]，故推斷在PCNSL腦脊液中IL-10水平可能較高，可以作為PCNSL組與對(duì)照組的鑒別診斷的主要指標(biāo)。但本次研究中中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病IL-10雖低于PCNSL，組間差異卻無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與本組病例樣本量偏小有關(guān)，后續(xù)可以擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步研究。另外，本次研究只檢測(cè)了血清學(xué)和腦脊液的IL-6和IL-10這兩個(gè)指標(biāo)，對(duì)于文獻(xiàn)報(bào)道的CXCL13[22]等其他可能與B細(xì)胞相關(guān)的指標(biāo)沒(méi)有納入研究，這使得本研究較為單薄。

綜上所述，血清IL-6和IL-10檢測(cè)對(duì)于PCNSL的輔助診斷無(wú)臨床價(jià)值，PCNSL患者腦脊液IL-6和IL-10水平顯著提高，通過(guò)對(duì)腦脊液IL-6和IL-10水平分析可輔助鑒別診斷PCNSL。