類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與血脂異常病因病機(jī)的研究進(jìn)展

何勻曦 陳進(jìn)春 邱明山

【摘 要】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種常見的難治性風(fēng)濕免疫性疾病。在疾病演變過程中，所釋放的細(xì)胞因子和血漿自由基會(huì)參與關(guān)節(jié)外的炎癥損傷，而血脂異常在這一過程中占主要地位。血脂異常與炎癥反應(yīng)互為因果，在體內(nèi)造成惡性循環(huán)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，引起一系列心血管疾病，增加類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者死亡率，故對(duì)其進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；血脂；痰瘀；病因病機(jī)；中西醫(yī)結(jié)合；綜述

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以滑膜炎為基本病理表現(xiàn)的累及周圍關(guān)節(jié)為主的炎癥性自身免疫疾病，伴隨疾病的發(fā)生發(fā)展，最終可出現(xiàn)關(guān)節(jié)的畸形，造成勞動(dòng)力喪失[1]。目前有大量研究表明，RA患者心血管疾病發(fā)生率及死亡率高于正常人群，約為2倍[2-3]。RA患者常伴有血脂代謝紊亂，而血脂異常是導(dǎo)致心血管疾病發(fā)病的重要因素之一[4]。因此，本文將對(duì)RA與血脂異常中西醫(yī)發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)行綜述。

1 中醫(yī)對(duì)RA的認(rèn)識(shí)

1.1 RA的病因病機(jī) RA屬中醫(yī)學(xué)“頑痹”“痹證”等范疇。古人早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》開始就對(duì)“痹證”的病因、證候分類，并對(duì)其轉(zhuǎn)歸、預(yù)后等有詳細(xì)的論述?！端貑枴け哉摗分姓f：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也?！贝四送庖颉?duì)于痰瘀致痹的思想最早可見于《內(nèi)經(jīng)》，《靈樞·百病始生》謂：“凝血蘊(yùn)裹而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣。”首次闡明了痰瘀同病的病理現(xiàn)象。據(jù)此，后世醫(yī)家對(duì)痹證提出一些新的認(rèn)識(shí)。王孟榮認(rèn)為，痹證日久未愈可致“痰濁”?！夺t(yī)級(jí)·雜病》中董西園在對(duì)痹證病因的分析中明確提出：“痹非三氣，患在痰瘀。”《臨證指南醫(yī)案》中葉天士認(rèn)為痹證病因病機(jī)為：“痹者……風(fēng)寒濕三氣得以乘虛外襲，留滯于內(nèi)，致濕痰濁血，留注凝澀而得之。”朱丹溪亦曾提出“痰和瘀均為陰邪，同氣相求，既可因痰生瘀，亦可因瘀生痰，形成痰瘀同病”的論點(diǎn)?！额愖C治裁》中林佩琴云：“必有濕痰敗血瘀滯經(jīng)絡(luò)?！闭f明風(fēng)寒濕三邪侵襲人體，血?dú)饽Y(jié)以致津液停聚，生為痰飲，痰瘀交結(jié)內(nèi)阻，內(nèi)外合邪最終致痹。現(xiàn)代朱震等[5]通過對(duì)RA證型的歸納發(fā)現(xiàn)，瘀和痰不僅是痹證病理機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)，同時(shí)也是疾病發(fā)展過程中的重要病理產(chǎn)物。

1.2 RA的中醫(yī)治療 現(xiàn)代很多名老中醫(yī)都認(rèn)為，RA屬于疑難雜癥，痰濁、瘀血在病程中起著至關(guān)重要的作用。路志正[6]認(rèn)為，治療痹證時(shí)應(yīng)注重活血養(yǎng)血，通絡(luò)化痰，適當(dāng)佐入蜈蚣、全蝎等動(dòng)物類藥物增加走竄化痰通絡(luò)之力。焦樹德[7]認(rèn)為，痹證是由濕寒邪風(fēng)，痰濁瘀血，膠結(jié)不化，凝聚不散而成，治療上應(yīng)輔以化濕散風(fēng)，化瘀通絡(luò)，強(qiáng)壯筋骨。朱良春[8]在痰瘀致病方面有著自己獨(dú)到的見解，“病邪乘虛襲踞經(jīng)隧……痰瘀交阻，凝澀不通，邪正混淆，如油人面，腫痛以作”，故臨床通過將痰瘀互結(jié)作為重要病機(jī)指導(dǎo)治療，療效顯著。李濟(jì)仁[9]在治療痹證臨床經(jīng)驗(yàn)中，注重痰瘀之邪，常用益腎清絡(luò)活血方、加味三妙丸等方，起到化瘀通絡(luò)之效，增加療效。

結(jié)合歷代醫(yī)家對(duì)痰瘀致痹的認(rèn)識(shí)，陳進(jìn)春總結(jié)痰、瘀作為各證型共有的病理變化貫穿于痹證整個(gè)演變過程，痰濁瘀血不僅僅是致病因素作用于機(jī)體所產(chǎn)生的病理產(chǎn)物，同時(shí)又可作為致病因素作用于機(jī)體。痰瘀既成，則膠著于骨骱，痹阻經(jīng)絡(luò)關(guān)節(jié)，郁久化毒，損害關(guān)節(jié)筋骨，終致關(guān)節(jié)腫脹變形、肢體僵硬。因此，根據(jù)痹證各辨證分型的本質(zhì)及共性，提出痹證的治療應(yīng)以疏暢氣機(jī)、化痰活血的化痰通絡(luò)為法，且應(yīng)貫穿于治療的始終。

2 中醫(yī)對(duì)血脂異常的認(rèn)識(shí)

2.1 血脂異常的病因病機(jī) 雖然中醫(yī)學(xué)中無“血脂異?！钡牟∶?，但卻有大量與之相關(guān)的論述，并且根據(jù)其臨床表現(xiàn)歸屬于“眩暈”“胸痹”“中風(fēng)”“痰濁”“血瘀”等范疇。高脂血癥最早的描述出現(xiàn)在《內(nèi)經(jīng)》的“膏脂學(xué)說”，如《靈樞·衛(wèi)氣失?！吩唬骸叭擞蟹视懈嘤腥狻嗾叨鄽?，多氣者熱，熱者耐寒。肉者多血?jiǎng)t充形，充形則平。脂者，其血清，氣滑少，故不能大。此別于眾人也?！盵10]清·張志聰《靈樞集注》曰：“中焦之氣，蒸津液化，其精微溢于外則皮肉膏肥，余于內(nèi)則膏脂豐滿。”顯然，此處的“膏”“脂”，同西醫(yī)學(xué)所謂的“脂質(zhì)”基本上是相一致的?？v觀古今，認(rèn)為痰瘀導(dǎo)致“膏脂”比比皆是，正如《景岳全書》曰：“痰即人之津液，無非水谷之所化，此痰亦既化之物，而非不化之屬也，但化得其正，則形體強(qiáng)，榮衛(wèi)充；而痰涎本皆血?dú)?，若化失其正，則臟腑病，津液敗，而血?dú)饧闯商迪??！碧迫荽ㄔ凇堆C論》中說：“痰亦可化為瘀。”“血積既久，亦能化為痰水。”《醫(yī)學(xué)正傳》曰：“津液稠黏，為痰為飲，積久滲入脈中，血為之濁?！闭f明正常的脂質(zhì)是營養(yǎng)全身的精微物質(zhì)，但“膏”“脂”若運(yùn)轉(zhuǎn)失常，則氣血運(yùn)行不暢，津液不能化生，化濁生脂聚痰，浸淫脈道，以致氣滯血瘀痰凝，痹阻脈絡(luò)而發(fā)病，滯于營中，浸淫血脈，即成血脈痰濁之患。

2.2 血脂異常的中醫(yī)治療 現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為，本病之所以成為疑難頑癥，痰濁、瘀血貫穿于疾病的始終，發(fā)揮著重要的作用。王綿之[11]行醫(yī)數(shù)十年，總結(jié)出本病病機(jī)雖錯(cuò)綜復(fù)雜，但不外乎虛乃脾弱氣虛，實(shí)即痰瘀氣滯，因此在辨證用藥的基礎(chǔ)上，適當(dāng)加用通過藥理研究證實(shí)可以降脂的藥物如澤瀉、黃芪、山楂等，以及降脂和活血化瘀方藥如補(bǔ)陽還五湯、血府逐瘀湯等，可提高療效。郝子娟等[12]總結(jié)RA的病機(jī)為痰瘀內(nèi)阻，遵循痰瘀同治原則在二陳湯、血府逐瘀湯基礎(chǔ)化裁而來活血化濁方，能活血化濁，健脾理氣，升降兼顧，使血活濁化氣行，則血脂方調(diào)。張國英等[13]在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，痰瘀互結(jié)沉積體內(nèi)，脈道失柔造成本病，因此，高血脂癥多以祛痰化瘀為主要治則。運(yùn)用健脾祛痰化瘀膏治療脾虛痰瘀互結(jié)的高血脂癥，健脾益氣，化瘀活血以除痰濕、血虛，使之氣血調(diào)和、痰瘀得化。高晨等[14]運(yùn)用祛痰化瘀膠囊治療血脂異常，通過比較2組患者治療前后血脂變化發(fā)現(xiàn)，痰瘀結(jié)滯證候的改善優(yōu)于對(duì)照組，從而提出痰瘀更可導(dǎo)致血脂異常，故立祛痰化瘀之法，為臨床治療血脂異常提供了新的思路。韓麗蓓等[15]將100例血脂異?；颊弑孀C分為5個(gè)證型，發(fā)現(xiàn)其中以痰濁阻遏證組最多（占23%），氣滯絡(luò)瘀證組最少（占9%），為治療時(shí)可以兼顧體質(zhì)的調(diào)護(hù)提供了客觀的臨床依據(jù)。

綜上，血脂異常內(nèi)因?yàn)榕K腑功能紊亂，致痰濁內(nèi)生、脈絡(luò)瘀阻，病性為本虛標(biāo)實(shí)，本虛大多與肝、脾、腎功能失調(diào)相關(guān)，標(biāo)實(shí)為氣機(jī)不暢則津液聚而成痰，血運(yùn)失常而為瘀，終致痰瘀為病，兩者相輔相成，瘀則生痰，痰則致瘀，從而結(jié)于血脈之中，引起臟腑功能紊亂?？傊?，痰瘀痹澀是導(dǎo)致血脂異常的根本病機(jī)。

3 西醫(yī)對(duì)RA血脂異常病因的認(rèn)識(shí)

3.1 抗風(fēng)濕藥的影響

3.1.1 改善病情抗風(fēng)濕藥的影響 目前臨床上治療RA的改善病情抗風(fēng)濕藥主要是羥氯喹、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤等。陳紅梅[16]在對(duì)老年RA患者的研究中發(fā)現(xiàn)，雖然這類藥物可以控制病情，但會(huì)對(duì)血脂水平產(chǎn)生一定的影響。另外有研究顯示，處于疾病活動(dòng)期的RA患者使用該類藥物治療后，其血清高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）較使用前升高，可能與紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）下降有關(guān)[17]。

3.1.2 生物制劑的影響 目前腫瘤壞死因子（TNF-α）拮抗劑能夠有效治療RA，并對(duì)治療血脂異常有效，已成為當(dāng)下的一大熱點(diǎn)，其中最主要的是英夫利昔單抗[18]。VIS等[19]對(duì)69例

RA患者運(yùn)用英夫利昔單抗治療6周后發(fā)現(xiàn)，總膽固醇水平由基線5.2 mmol·L-1增加至

5.6 mmol·L-1，HDL-C由基線1.47 mmol·L-1變化為1.59 mmol·L-1。另外，POLLONO等[20]發(fā)現(xiàn)，使用阿達(dá)木單抗治療RA可見HDL-C明顯升高，說明TNF-α拮抗劑可對(duì)RA患者的血脂情況造成一定的影響。

3.1.3 糖皮質(zhì)激素（GCs）的影響 RA患者使用小劑量GCs也許可以降低其血脂水平。BOERS等[21]

發(fā)現(xiàn)，在確診的RA患者中，無論疾病活動(dòng)如何，總膽固醇（TC）水平僅稍微升高。PARK等[22]研究發(fā)現(xiàn)，RA患者經(jīng)過激素治療后，如果病情得到有效的控制，則CRP濃度可以降低，此外，TC、HDL-C也隨之降低。因此，在RA的活動(dòng)中，這種血脂異?？梢酝ㄟ^GCs的治療而改變。說明激素的使用可以影響RA患者的血脂水平。

3.2 炎癥的影響 RA作為一種自身炎癥反應(yīng)性疾病，炎癥因子參與了疾病的整個(gè)過程。而關(guān)于炎癥對(duì)脂質(zhì)代謝的影響，早從1998年開始，可見于FEINGLD等[23]的研究中。RA在發(fā)生發(fā)展過程中產(chǎn)生的兩個(gè)重要炎癥因子白細(xì)胞介素-1（IL-1）、TNF-α，當(dāng)炎癥越高時(shí)，它們對(duì)肝細(xì)胞的損傷越大，而肝臟是合成HDL-C的主要場所，因此進(jìn)一步降低HDL-C的產(chǎn)生。POPA等[24]通過抗TNF-α治療2周后，發(fā)現(xiàn)患者血液中HDL-C明顯升高，說明慢性炎癥的發(fā)生可能進(jìn)一步誘發(fā)了血脂異常。

3.3 免疫異常的影響 RA患者的免疫介導(dǎo)可以造成脂代謝的變化?？弓h(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體是RA目前研究所得的一個(gè)最特異性抗體。薛超等[25]對(duì)225例住院RA患者研究發(fā)現(xiàn)，抗CCP抗體與血清中的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）呈正相關(guān)。另外補(bǔ)體C3、C4也與血脂水平有關(guān)。尚東亞等[26]發(fā)現(xiàn)，高脂血癥患者體內(nèi)的補(bǔ)體C3、C4水平也明顯升高，說明血脂與補(bǔ)體C3、C4呈正相關(guān)，免疫紊亂也是血脂異常的一個(gè)不可抗拒因素。

3.4 維生素D（Vit D）的影響 近幾年的研究發(fā)

現(xiàn)，Vit D在自身免疫調(diào)節(jié)中扮演越來越重要的角色。RANGANATHAN等[27]發(fā)現(xiàn)，大約30%的RA患者缺乏Vit D。此外，國外研究者通過對(duì)2234例患者的研究發(fā)現(xiàn)，RA患者缺乏Vit D的風(fēng)險(xiǎn)較非慢性炎癥性風(fēng)濕?。∟on-CIRD）增加[28]。GARC?A等[29]通過對(duì)加拿大的一些區(qū)域性研究發(fā)現(xiàn)，6～79歲人群中Vit D水平與三酰甘油、TC、LDL-C呈負(fù)相關(guān)。其中可能的原因是Vit D激活了Vit D受體，通過增加膽固醇7α-羥化酶（CYP7A1）的表達(dá)而調(diào)節(jié)機(jī)體膽固醇的代謝。進(jìn)而可以進(jìn)一步論證，Vit D缺乏是RA患者血脂異常的一個(gè)重要因素。

4 小 結(jié)

綜上所述，痰瘀是RA發(fā)病的核心病機(jī)。閩南地處中國東南沿海，氣候潮濕，居民喜食肥甘厚膩，致機(jī)體氣機(jī)郁滯或陽氣衰微，不能正常運(yùn)化水濕津液，滯而為痰，阻礙氣血運(yùn)行，痰濁膠結(jié)于骨節(jié)脈絡(luò)；痰濕日久，脾胃運(yùn)化功能失常，致脾氣虛弱，無力運(yùn)化和布散水谷精微，水濕津液代謝障礙，促進(jìn)痰濁形成，痰濁黏膩?zhàn)铚庋\(yùn)行，進(jìn)而引起血瘀，血凝則痰易生，痰瘀相互滲透，相互轉(zhuǎn)化，流竄經(jīng)絡(luò)，無處不到，促進(jìn)機(jī)體發(fā)生各項(xiàng)異常。因痰致瘀，或因瘀致痰，痰瘀互結(jié)，阻滯絡(luò)脈，也就成了兩者的主要病機(jī)。西醫(yī)學(xué)方面，RA患者血脂異常常見病因有抗風(fēng)濕藥的影響、炎癥影響、免疫異常、Vit D影響等，因此，在臨床治療上關(guān)注炎癥指標(biāo)的異常，合理使用激素、生物制劑、抗風(fēng)濕藥，適當(dāng)補(bǔ)充Vit D，從而進(jìn)一步減少心血管疾病的發(fā)生，降低RA患者心血管疾病的死亡率。

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收稿日期：2018-01-08；修回日期：2018-03-09