血管生成因素與子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展

鐘文萱　戴姝艷

【摘 要】子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）好發(fā)于育齡期女性，會(huì)造成盆腔疼痛、不孕不育等。其發(fā)病機(jī)制的理論包括：月經(jīng)逆流，體腔化生，免疫力改變，干細(xì)胞和基因誘導(dǎo)等。經(jīng)過有關(guān)研究得出EMs的病癥和家史存在極大的關(guān)系，在炎癥免疫以及激素乃至該受體、血管生成、侵襲黏附等諸多問題的作用下，患者盆腔內(nèi)微環(huán)境逐漸產(chǎn)生變化從而發(fā)病。EMs在很早就已被得出實(shí)際上就是一種雌激素依賴性病癥，同時(shí)新生子宮內(nèi)膜組織想要在異位種植以及發(fā)展，那么就必須創(chuàng)建起全新的血供[1]。局部新生血管形成對(duì)于異位內(nèi)膜的生長(zhǎng)尤為重要。

【關(guān)鍵詞】子宮內(nèi)膜異位癥；雌激素；血管生成

【中圖分類號(hào)】R71 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B 【文章編號(hào)】1005-0019（2018）15--01

1 雌激素受體

雌激素受體包括兩大類：核受體和膜性受體。核受體主要負(fù)責(zé)介導(dǎo)雌激素的基因型效應(yīng)，如ERα和ERβ；膜性受體主要負(fù)責(zé)介導(dǎo)快速的非基因型效應(yīng)，目前已發(fā)現(xiàn)的這類受體多屬于G蛋白偶聯(lián)家族，它們通過第二信使系統(tǒng)發(fā)揮間接的轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能，如G P E R 1 （ G P R 3 0 ）、G aq- E R 和E R - X等。

1.1 ERα 有關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：ERα參與雌二醇信號(hào)通路，該通路行使作用會(huì)造成異位病灶細(xì)胞分裂加強(qiáng)， 而γ 干擾素（interferon-γ，INF-γ）、腫瘤壞死因子（tumor necrosisfactor，TNF）和白細(xì)胞介素12（interleukin12，IL-12）等炎性因子和趨化因子的表達(dá)卻大大減少，故表現(xiàn)為具有促炎和抗炎雙重作用，影響了新血管的形成[2]。

1.2 ERβ 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院松江分院的金艷[3]等人根據(jù)6名腹壁瘢痕子宮內(nèi)膜異位癥作為實(shí)驗(yàn)組，并與育齡期正常子宮內(nèi)膜組進(jìn)行對(duì)照，經(jīng)過免疫組化的辦法能夠檢測(cè)出：實(shí)驗(yàn)組內(nèi)膜ERβ1、PRB表達(dá)與對(duì)照組相比相對(duì)較低。這就表明異位內(nèi)膜不同性激素受體表達(dá)和腹壁子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病有密切聯(lián)系。ERβ誘導(dǎo)異位內(nèi)膜組織、細(xì)胞中糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶（SGK1）超表達(dá)來阻斷細(xì)胞凋亡[4]；此外，在細(xì)胞凋亡制度當(dāng)中，ERβ的參與起到阻斷作用；增強(qiáng)細(xì)胞粘附性和增殖能力；利用ERβ來疏通上皮—間質(zhì)之間信號(hào)傳導(dǎo)，增加了內(nèi)膜組織的侵襲性，有助于局部異位病灶的建立[5]。在異位內(nèi)膜部位，雌激素通過與ERβ結(jié)合在局部形成較為完善的組織結(jié)構(gòu)，并最大程度上促進(jìn)有絲分裂[2]。

1.3 GPER G-蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor，GPER）是有別于ERα、ERβ的另外一種類型的雌激素受體，最重要的還是經(jīng)過第二信使系統(tǒng)對(duì)其作用進(jìn)行發(fā)揮，包含介導(dǎo)飛速的非基因型效應(yīng)以及間接轉(zhuǎn)錄調(diào)控技術(shù)等。Ems病變部位GPER可以穩(wěn)定低氧誘導(dǎo)因子HIF（一種調(diào)節(jié)細(xì)胞低氧適應(yīng)狀態(tài)的轉(zhuǎn)錄因子）的α亞基（HIF-1α）， GPER繼而加強(qiáng)該處HIF-1α誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），幫助異位內(nèi)膜生長(zhǎng)[6].

1.4 雌激素受體阻滯劑對(duì)Ems的治療 Naqvi H等人選用巴多昔芬（一種利用性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，可以抑制雌激素介導(dǎo)的子宮內(nèi)膜的擴(kuò)散）治療子宮內(nèi)膜異位癥模型小鼠，發(fā)現(xiàn)巴多昔芬可以使異位內(nèi)膜病灶范圍減小，免疫組化學(xué)分析也顯示了雌激素受體蛋白的減少[7]。芳香酶抑制劑能和巴多昔芬起到類似的雌激素抑制作用，早在1998年Takayama等[8]就曾發(fā)表過有關(guān)臨床上運(yùn)用芳香酶抑制劑救治一名57歲的重癥內(nèi)異癥患者，使其疼痛減輕、病灶幾乎完全消除的成功案例。Zhao 等研制出兩種人工合成的選擇性ER 分子：氯吲唑（chloroindazole，CLI）和氧雜二環(huán)庚烯（oxabicycloheptene sulfonate，OBHS），二者均表現(xiàn)為強(qiáng)烈的抗炎作用，其可以更好的阻斷已有病灶生長(zhǎng)，控制新生異位病灶的產(chǎn)生，存在極好的臨床運(yùn)用前景[9]。

2 .血管緊張素受體

RAS系統(tǒng)與血管生成相關(guān)，其中ANG II主要通過與2種受體亞型：AT1-R和AT2-R發(fā)揮作用。AT1-R 和AT2-R參與調(diào)節(jié)一系列生理過程，如：炎癥、增殖和血管形成，一般情況下二者表現(xiàn)為相互拮抗。但在異位囊腫病灶中AT2-R對(duì)AT1-R的拮抗作用會(huì)被抑制[10]。AT1和AT2受體蛋白在內(nèi)異癥患者在位內(nèi)膜的增殖期及分泌期均有表達(dá)，同時(shí)，也在異位 癥囊腫病灶的腺上皮和基質(zhì)細(xì)胞中被檢測(cè)到。（AT1-R主要在腺上皮細(xì)胞膜，部分在細(xì)胞質(zhì)；AT2-R主要位于腺上皮細(xì)胞核膜）。內(nèi)異癥病人在位內(nèi)膜AT1-R mRNA表達(dá)和 正常育齡婦女子宮內(nèi)膜沒有任何彰顯性的差異，雖然在異位囊腫病灶樣本中檢測(cè)到AT1-R mRNA高表達(dá)，不過它和正常在位內(nèi)膜繁殖期的表達(dá)差異并不顯著。AT2-R mRNA表達(dá)檢測(cè)對(duì)比結(jié)果同AT1-R mRNA。但是，子宮內(nèi)膜異位囊腫AT1/AT2比率顯著高于正常增殖期子宮內(nèi)膜[10]。

2.1 AT1-R 血管緊張素I型受體（AT1-R）主要起到血管升壓和調(diào)控醛固酮分泌的主導(dǎo)作用。Fangmei Liu等人[11]在關(guān)于Ems基因?qū)W方面的研究中發(fā)現(xiàn)，在異位內(nèi)膜中有關(guān)局部粘附、內(nèi)膜受體相互作用、鈣信號(hào)通路和細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體的相互作用等4條途徑中的部分上調(diào)基因會(huì)得到加強(qiáng)，即所謂的差異表達(dá)基因，血管緊張素I型受體（AT1-R）就是其中一個(gè)，在神經(jīng)活性的配體和受體相互作用、鈣信號(hào)通路傳導(dǎo)和血管平滑肌收縮等途徑中會(huì)得到加強(qiáng)，從而推測(cè)其在Ems發(fā)病機(jī)制中起到一定的作用。

2.2 利用血管緊張素受體阻滯劑治療Ems 將腹壁異位子宮內(nèi)膜病灶導(dǎo)入雌性大鼠體內(nèi)，用AT2-R阻滯劑—氯沙坦飼喂實(shí)驗(yàn)大鼠，發(fā)現(xiàn)氯沙坦可以顯著影響異位內(nèi)膜病灶植體的平均表面積、組織學(xué)評(píng)分及粘附的形成。同時(shí)降低該處血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的水平[12]。在小鼠內(nèi)膜異位癥模型中，用降壓藥替米沙坦阻斷AT1-R從而干預(yù)炎癥反應(yīng)及血管生長(zhǎng)能有效抑制小鼠異位內(nèi)膜病灶的生長(zhǎng)[13]。

手術(shù)切除病灶和激素療法是子宮內(nèi)膜異位癥治療的兩種黃金手段，但這兩種方法都伴隨有不同的副作用且面臨很高的復(fù)發(fā)幾率。有人曾提出利用不同亞型的激素受體存在表達(dá)差異和不同生物學(xué)作用的特性，針對(duì)受體的不同亞型對(duì)EMs患者進(jìn)行選擇性治療，使治療更加具有針對(duì)性，提高醫(yī)治的效果，并且降低有關(guān)不良現(xiàn)象。到目前為止，我們對(duì)EMs的分子病理機(jī)制的了解仍然有限，對(duì)治療干預(yù)的有效靶點(diǎn)知之甚少。而非激素治療法，如抗血管增生和免疫調(diào)節(jié)藥物，仍需要進(jìn)一步的研究和加大實(shí)驗(yàn)樣本數(shù)量，不斷努力找出其相關(guān)因素，從而可以從病因出發(fā)，使相關(guān)治療更加具有針對(duì)性。

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