乳腺癌術(shù)后行自體脂肪移植的研究進展及安全評估

夏逸君 曹東升

[摘要]自體脂肪移植（AFG）在改善乳腺癌術(shù)后的不對稱性方面取得了令人滿意的臨床結(jié)果，為常見的整形手術(shù)。然而，對這種術(shù)式的腫瘤安全性仍然是爭論的一個熱點話題，多項實驗研究表明脂肪細胞通過內(nèi)分泌、旁分泌、自分泌途徑釋放調(diào)控因子，刺激乳腺癌細胞生長，但現(xiàn)有的臨床證據(jù)并沒有明確AFG和癌癥復發(fā)之間的關(guān)系。本文通過系統(tǒng)性回顧實驗研究和臨床數(shù)據(jù)，對自體脂肪移植的腫瘤學安全性進行討論，并為有移植意愿的患者提出建議。

[關(guān)鍵詞]自體脂肪移植；腫瘤學；安全性；乳腺癌

[中圖分類號]R622+.9 [文獻標志碼]A [文章編號]1008-6455（2018）07-0151-04

Abstract：Autologous fat grafting （AFG） or lipofilling has achieved satisfactory clinical results in improving the asymmetry afterbreast cancer surgery， and it is becoming a commonorthopedictechnique. However， there is debate regarding the oncologicalsafety and risks of this procedure in breast cancer patients.Several experimental studies have shown that adipose cells release regulatory factors through endocrine， paracrine andautocrine pathways to stimulate the growth of breast cancer cells.However，the existing clinical evidence does notclarify the relationship between AFG and cancer recurrence.This paper，through systematic review of experimental studies and clinical data，discusses the oncological safety of fat transplantation in breast cancer patients，and makesrecommendations for patients with the intention of lipofilling.

Keywords： autologousfat grafting；oncology；safety；breast cancer

自1893年，Gustav Adolf Neuber在一名20歲的男子的眶周，第一次用從手臂上收集的脂肪組織，填補由骨髓炎引起的瘢痕畸形起[1]，如今自體脂肪移植已經(jīng)被用于許多乳腺癌切除術(shù)后的重建，以便達到更好的乳房輪廓。自體脂肪移植技術(shù)（AFG）聯(lián)合吸脂術(shù)可以一次完成塑身、隆乳，免去了假體置入人體后出現(xiàn)的滲漏、肌皮瓣重建形成的褶皺、減少攣縮的風險、改善受輻射的皮膚，術(shù)后乳房形態(tài)自然。盡管脂肪移植應用的越來越廣范，但在乳腺癌患者中，AFG的腫瘤安全性未得到嚴格評估[2]。此外，由于對自體脂肪移植的適用人群缺乏可靠的篩選標準，多項研究表明脂肪細胞通過內(nèi)分泌、旁分泌、自分泌途徑釋放調(diào)控因子，刺激乳腺癌細胞生長，通過與腫瘤基質(zhì)相互作用刺激腫瘤床內(nèi)休眠期癌細胞以致腫瘤復發(fā)[3]。因此，必須考慮乳房切除術(shù)后自體脂肪移植進行乳房重建的安全性。

1 AFG的腫瘤學安全性

1987年，美國整形外科醫(yī)師協(xié)會（ASPS）提出脂肪移植后形成的鈣化會阻礙乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)，暫時停滯AFG的應用。隨著影像學的不斷發(fā)展，目前的影像學檢測技術(shù)能較好地區(qū)分良惡性鈣化。2009年，ASPS脂肪移植工作組指出：“雖然還需要更多的研究，但現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明AFG似乎不會干擾對乳腺癌的檢測”。2007年開始就嚴格禁止脂肪移植的法國整形與重建外科協(xié)會（FSPRS）在2011年也改變了立場[4-6]。

1.1 AFG對乳腺癌復發(fā)的影響：多項研究表明，AFG后出現(xiàn)了乳腺癌的復發(fā)[7]。Petit等[8-10]的多中心研究中，513例浸潤性乳腺癌或原位癌患者（乳房切除或保乳手術(shù)后）進行脂肪移植，隨訪后顯示局部復發(fā)率為2.4%，遠處復發(fā)率為3.1%。在接下來的1年里，按1：2進行匹配，實驗組中8例出現(xiàn)局部乳腺癌的復發(fā)（局部復發(fā)率為2.5%），對照組19例出現(xiàn)復發(fā)（局部復發(fā)率為3.0%），對比兩組復發(fā)率無顯著性差異。然而，當分析局限于37例上皮內(nèi)瘤變的患者（原位癌）時，4例出現(xiàn)局部復發(fā)（局部復發(fā)率為10.8%），與總復發(fā)率相比，差異顯著并有統(tǒng)計學意義。這可能是由于較浸潤性乳腺癌相比，上皮內(nèi)瘤變中細胞的基因損傷更小，更易于與脂肪細胞相互作用。2010年～2015年，Cohen等[11]對乳腺癌或原位癌的患者進行腫瘤切除術(shù)，然后進行乳房重建。隨訪研究中，524例患者符合入選標準，分析患者的人口特征、手術(shù)并發(fā)癥、局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移的情況，術(shù)后平均隨訪時間為42.1個月，實驗組中乳腺癌的復發(fā)率為2.5%，對照組為1.9%，對比差異無顯著性（P=0.688）。但隨訪過程中發(fā)現(xiàn)，實驗組平均復發(fā)的時間明顯延長（實驗組52.3個月，對照組22.8個月，P=0.02）。雖然現(xiàn)有的臨床證據(jù)并沒有明確AFG和癌癥復發(fā)之間的聯(lián)系，并且隨訪時間較短，存在偏移，有較大的局限性。為了得到更明確的復發(fā)率，需要更長的隨訪時間和更細致的實驗設(shè)計[4，12]。因此，有必要了解AFG的機制，并分析其每一步對癌癥復發(fā)的影響。

1.2 AFG刺激乳腺癌細胞的增殖：移植的脂肪細胞通過內(nèi)分泌、旁分泌、自分泌方式調(diào)控早期癌組織的生長和向周圍組織的浸潤[13]。Iyengar等[14]發(fā)現(xiàn)，脂肪細胞可促進癌細胞增殖，提高惡性乳腺上皮細胞的侵襲能力。這一發(fā)現(xiàn)也被Yu等[15]進一步證實。他們將腫瘤細胞注射到裸鼠體內(nèi)時，AFG促進腫瘤的生長，減少細胞凋亡。Perrot等[16]在裸鼠體內(nèi)注射了人類的骨肉瘤細胞，實驗組進行脂肪移植，對照組未進行脂肪移植處理。結(jié)果表明，實驗組的腫瘤生長明顯快于對照組。Manabe等[17]研究證實，脂肪細胞在體外可刺激乳腺癌細胞的增殖。Manabe在三維膠原基質(zhì)中將鼠脂肪細胞、脂肪前體細胞與雌激素受體（ER）陽性和陰性乳腺癌細胞系聯(lián)合培養(yǎng)。通過測定溴脫氧尿苷（BrdU）的吸收量，證實成熟的脂肪細胞增加了ER陽性癌細胞的增殖。Celis等[18]發(fā)現(xiàn)包括信號分子、激素、細胞因子和生長因子在內(nèi)的359種蛋白質(zhì)參與了這一活動。這可能是因為：①由于移植脂肪造成的受體部位缺氧，誘導表達hif-1a，促進了腫瘤的復發(fā)[19]；②腫瘤細胞改變周圍脂肪細胞的表型，形成癌癥相關(guān)的脂肪細胞。新的脂肪細胞通過過度表達IL-6 來增加腫瘤的侵襲能力[20]；③腫瘤與基質(zhì)之間相互作用，釋放基質(zhì)金屬蛋白酶、膠原蛋白6等刺激癌細胞的生長[21]?？紤]到腫瘤細胞和癌周脂肪組織的協(xié)同作用，腫瘤在完全被脂肪包圍的情況下會有更高的復發(fā)率。

2 機制與進展

目前，已經(jīng)有很多學者致力于脂肪細胞與乳腺癌細胞之間相互關(guān)系的研究，并取得了積極進展。筆者認為，移植的脂肪不同于硅膠等惰性填充劑。相反，它是新陳代謝活躍的組織，分泌大量的激素，細胞因子和生長因子，可以創(chuàng)造一個適合于乳腺癌細胞生長的微環(huán)境；同時，腫瘤細胞也會積極地做出反應，逐漸改變基質(zhì)細胞。這一想法被Wiseman[22]和Dirat[23]證實。Wiseman在體內(nèi)和體外研究均發(fā)現(xiàn)，脂肪細胞通過合成細胞外基質(zhì)和分泌脂肪因子，促進乳腺癌細胞的生長；Dirat在其研究中發(fā)現(xiàn)，受腫瘤細胞影響，周圍的脂肪細胞表型逐漸改變。而這種復雜的相互作用機制，主要是通過影響干細胞分化方向，改變形態(tài)學，促進血管化，增強侵襲性，提純干細胞等來實現(xiàn)的。

2.1 多項分化潛能：AFG中的脂肪干細胞（ASCs）具有多向分化潛能，能夠向脂肪、內(nèi)皮細胞、骨、軟骨、肌肉等方向分化。在這種微環(huán)境中，脂肪干細胞生成脂肪的能力降低，在癌細胞旁分泌的細胞因子（TGF-β，IL-8，VEGF等）的作用下，分化成肌成纖維細胞的脂肪干細胞增多，組織結(jié)構(gòu)逐漸失去一致性[24]。同時在血小板生長因子的作用下，脂肪干細胞向CD44high/CD24low腫瘤干細胞的轉(zhuǎn)化明顯增加。體外培養(yǎng)4～5個月，顯示出腫瘤細胞的特征，當注射到小鼠體內(nèi)時，這種變異的脂肪干細胞就具有了致瘤性[25-26]。

2.2 形態(tài)學改變：通過腫瘤細胞與基質(zhì)細胞間的直接接觸，ASCs和乳腺癌細胞形態(tài)學發(fā)生了變化，細胞表面增加了惡性腫瘤標志物的表達。Eterno等[27]對ASCs和乳腺癌細胞之間的相互作用進行了研究，他們發(fā)現(xiàn)，通過 HGF/c-Met通路，癌細胞誘導ASCs提高自我更新能力和生長速率，促進表面癌性抗原的表達。同時具有致瘤性的ASCs也增加了肝細胞生長因子的表達，使腫瘤細胞的侵襲力更強。此外，被提取出c-met表達乳腺癌細胞的患者，在脂肪移植后，出現(xiàn)了癌癥復發(fā)現(xiàn)象。

2.3 促進血管生成：脂肪干細胞分泌一些促進血管生成的細胞因子，如VEFG和IGF-1。血管化是組織長期穩(wěn)定生長、腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的重要基礎(chǔ)[28]。Orecchioni[29]和Bertolini[30]的兩項研究表明，從人類脂肪組織中分離出來的兩種不同的細胞—脂肪干細胞和內(nèi)皮祖細胞，在促進乳腺癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移性擴散中相互配合。原代培養(yǎng)脂肪組織，得到的細胞不僅包含脂肪干細胞，還有內(nèi)皮祖細胞、平滑肌細胞、造血干細胞、周細胞等。在ASCs的協(xié)同下，內(nèi)皮祖細胞分化為成熟的內(nèi)皮細胞和毛細血管，支持了新的血管形成。但當ASCs缺乏時，內(nèi)皮祖細胞的這種分化能力明顯受限。

2.4 侵襲力增強：脂肪干細胞通過分泌IL-6，金屬蛋白酶等促進癌細胞的遷移和向周圍組織侵襲[31]。Pinilla[32]的體外研究也表明，脂肪干細胞與乳腺癌細胞共培養(yǎng)時，金屬蛋白酶分泌增加。Ke等[33]在小鼠模型中，將少量的乳腺癌細胞與ASCs共培養(yǎng)后一起注射，導致小鼠腫瘤的發(fā)生并具有很強的侵襲性，而單獨注射癌細胞，不會誘發(fā)乳腺癌。

2.5 細 胞 輔 助 脂 肪 移 植 術(shù)：近年來，在脂肪組織的選擇上，整形外科醫(yī)生更傾向于提取脂肪干細胞—細 胞 輔 助 脂 肪 移 植 術(shù)（cell-assisted lipotransfer，CAL），這一概念是由日本學者Yoshimura[34]于2008年報道的。研究表明，ASCs 輔助自體脂肪移植中，脂肪組織可作為ASCs黏附、生長、增殖、分化的生物支架，促進血管化，提高脂肪組織的成活率。用膠原蛋白酶來處理脂肪組織，獲得脂肪基質(zhì)血管成分（stromal vascular fraction，SVF） ，然后對SVF進行細胞分選，貼壁培養(yǎng)獲得脂肪干細胞。臨床試驗過程中，67例乳房保留術(shù)后的患者接受了脂肪移植（加入了提純的脂肪干細胞），12個月后未出現(xiàn)局部癌癥復發(fā)[35]，但由于隨訪時間相對較短，這項研究不能證明接受乳房脂肪干細胞移植是安全的。體外實驗也表明，脂肪干細胞和乳腺癌復發(fā)關(guān)系密切。將炎性乳腺癌的提取細胞與脂肪干細胞共同培養(yǎng)，形成了兩種細胞融合的囊泡，表達出大量惡性程度更高的乳腺癌類型的細胞因子。這提示脂肪干細胞可能會促進某些特定類型的乳腺癌發(fā)生[36]。鑒于這些實驗結(jié)果，筆者認為，腫瘤細胞與基質(zhì)細胞之間復雜的相互作用關(guān)系，需要更細致的細胞分子通路的探索，可能并不局限于HGF/c-Met這一條通路，只有明確作用的途徑，才能對移植的安全性加以把控，同時有必要對脂肪干細胞潛在的安全風險行進一步的臨床評估。

3 AFG的適應證

最新的研究表明，脂肪干細胞似乎無法激活靜止狀態(tài)的癌細胞，可能是由于靜止狀態(tài)下，癌細胞不需要依賴基質(zhì)或血管生存，對細胞凋亡有更強的抵抗力；但對殘留的活性癌細胞通過縫隙連接，完成新血管生成、基質(zhì)重建和細胞間的交流。對擬實施AFG的患者，部分乳房切除術(shù)后，仍有可能殘留癌細胞。應仔細檢查，防止殘留的腫瘤細胞與脂肪干細胞之間協(xié)同作用帶來的風險。AFG的適應證：①無家族史和高危因素的健康人，在完善BRCA Ⅰ/Ⅱ篩查、乳房鉬鈀、超聲波和MRI等檢查后可以把脂肪移植作為一種手術(shù)選擇，術(shù)后定期行乳房檢查。AFG適合于乳房體積小、體表皮膚完整的患者，如：原發(fā)性乳房發(fā)育不良，妊娠后、絕育術(shù)后的自發(fā)性乳房萎縮者，乳房位置大小不對稱者或有輕度下垂者，乳房體積不小但希望進一步增大者等；②乳房改良根治術(shù)后，必須在組織學上確保沒有殘留的乳房組織。脂肪移植的風險較小，可作為一種手術(shù)選擇；③腫瘤切除術(shù)后，10年內(nèi)復發(fā)率最高可達10%，高峰期在術(shù)后的第1～5年（復發(fā)率9%）[37]。腫瘤切除與AFG之間最好間隔5年以上；④有乳腺癌既往史，家族史或攜帶乳腺癌易感基因BRCA1或BRCA2基因突變的患者，不建議AFG和細胞輔助脂肪移植術(shù)；⑤BRCA1基因攜帶者，一生中乳腺癌的患病風險達55%～72%，BRCA2攜帶者的患病風險達39%～85%[38]，因此，不能排除脂肪移植誘發(fā)乳腺癌的可能性，不建議脂肪移植進行乳房重建和細胞輔助脂肪移植術(shù)；⑥乳腺癌TNM分級高者、HER2基因的過度表達者、三陰性乳腺癌者、缺乏有效治療者，這些婦女不建議行自體脂肪移植。

4 前景

目前在全球范圍內(nèi)，自體脂肪移植被廣泛應用于乳腺癌患者的乳房重建。對乳房AFG腫瘤學安全性，臨床數(shù)據(jù)和實驗研究提供了相互矛盾的證據(jù)。臨床應用自體脂肪移植隨訪后發(fā)現(xiàn)，除了使上皮內(nèi)瘤變患者的腫瘤復發(fā)率升高，術(shù)后乳腺癌復發(fā)率與對照組相比，并沒有明顯差異。大量的基礎(chǔ)研究表明，當脂肪干細胞與腫瘤細胞共同培養(yǎng)時，脂肪干細胞通過增強腫瘤細胞的侵襲力，誘導血管生成，可能會對乳腺癌的生長和轉(zhuǎn)移發(fā)揮促進作用。筆者認為，之所以會產(chǎn)生相互矛盾的兩種證據(jù)，一方面是由于自體脂肪移植和CAL中提純的ASCs濃度遠遠低于基礎(chǔ)研究所用的ASCs濃度；另一方面，由于隨訪時間較短，缺乏高質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)，還需5年以上的隨訪提供更為可靠的證據(jù)，并且許多臨床研究都有自己的局限性，如對照組與實驗組之間未充分匹配臨床、病理特征，結(jié)果缺乏可比性。另外，乳腺癌復發(fā)多在術(shù)后早期發(fā)生，臨床醫(yī)生會選擇與手術(shù)間隔一段時間后再進行乳房重建，這就使實驗組的選擇出現(xiàn)選擇性偏倚。

目前，對自體脂肪移植的適用人群尚沒有公認的標準。筆者認為，應嚴格篩選患者，術(shù)后嚴密監(jiān)測潛在的復發(fā)，對有高危因素的候選人延遲脂肪移植、避免純化的脂肪干細胞注射。雖然這些建議可以有助于提高自體脂肪移植的安全性，但對自體脂肪移植還需要更長的隨訪時間和更細致的實驗設(shè)計，獲得長期腫瘤學安全性的臨床結(jié)果。此外，ASCs濃度對乳腺癌復發(fā)的影響還需要更多的基礎(chǔ)研究來證明。

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[收稿日期]2018-05-07 [修回日期]2018-06-15 編輯/李陽利