血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑在射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭患者急性期治療的應(yīng)用初探

康鐵朵 劉文嫻

心力衰竭(heart failure, HF)，是指心臟的收縮功能和(或)舒張功能發(fā)生阻礙，不能將靜脈回心血量充分排出心臟，由于心臟不能泵出足夠的血液供應(yīng)全身，導(dǎo)致靜脈系統(tǒng)血液淤積，動(dòng)脈系統(tǒng)血液灌注不足，因此引發(fā)呼吸困難、疲勞等引起的心臟循環(huán)障礙。射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fractions，HF-REF)定義為L(zhǎng)VEF≤40%的HF患者。該類(lèi)患者心臟泵功能差，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。

據(jù)流行病數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，在我國(guó)心血管疾病已經(jīng)呈現(xiàn)明顯的上升趨勢(shì)，其中心力衰歇發(fā)病率最高，年病死率高達(dá)30%～40%。大約有3 800萬(wàn)人都患有HF。HF流行病學(xué)研究也顯示，35歲以上成人HF患病率約為0.9%，其中女性高于男性，且隨著年齡增加，HF患病率也明顯增加。傳統(tǒng)HF治療單純抑制腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAAS) 治療方案效果仍有改善空間。本文旨在探討ARNI在其RAAS抑制基礎(chǔ)上提高利鈉肽、緩激肽和P物質(zhì)的生物活性,治療中國(guó)人群HF-REF患者的效果。

資料與方法

1.研究對(duì)象 回顧性收錄2017年1月至2017年12月,于我院心內(nèi)科住院的年齡>18歲的HFrEF且使用ARNI的患者45例，匹配年齡(±3)，性別，射血分?jǐn)?shù)(±5%)后單純使用血管緊張素Ⅱ受體抑制劑藥物(angiotensin II receptor inhibitor, ARB)治療的HF患者90例。全部病例符合2016年我國(guó)衛(wèi)生計(jì)生委制定的關(guān)于HF-REF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。除外肝腎功能不全，惡性腫瘤疾病，入院時(shí)使用器械輔助穩(wěn)定循環(huán)的心源性休克患者。急性腎損傷根據(jù)2012年KDIGO指南中定義為符合以下情況之一：①48h內(nèi)Scr升高超過(guò)26.5μmol/L;② Scr升高超過(guò)基線1.5倍；③尿量<0.5 mL·kg-1·h-1，且持續(xù)6h以上。

2.資料收集 收集患者的臨床資料，包括：入院時(shí)基線血壓及心率，實(shí)驗(yàn)室檢查，超聲心動(dòng)圖(UCG)結(jié)果，藥物治療，并發(fā)癥情況，住院天數(shù)及住院臨床結(jié)局。

3.單純指南指導(dǎo)用藥ARB組和指南指導(dǎo)用藥+ARNI組，比較兩組患者之間的差異。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料首先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布者以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布者以中位數(shù)(四分位數(shù))表示，采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)及百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher’s確切概率法。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般情況和臨床表現(xiàn) 兩組患者在基線資料上差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)，ARNI組中NYHA分級(jí)II-III級(jí)的比例是46.7%，而在ARB組比例是38.9%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 患者的一般情況

2.入院后實(shí)驗(yàn)室檢查和輔助檢查結(jié)果 就兩組人群入院后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)上比較，使用ARNI組或ARB組前，WBC計(jì)數(shù)，肝功能及心功能及心肌損傷標(biāo)志物,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肌酐在ARB組有低于ARNI組趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(87.56±31.20)vs.(94.57±29.97)mmol/L,P=0.064]，這有可能是臨床工作中傾向于使用ARNI在腎功能相對(duì)良好的患者上造成的(表2)。

3.并發(fā)癥及轉(zhuǎn)歸情況 在兩組人群住院期間并發(fā)癥及轉(zhuǎn)歸情況發(fā)現(xiàn)，ARNI組較ARB組在住院期間急性腎損傷發(fā)病率高(11%vs. 6.7%，P<0.001)。但在轉(zhuǎn)歸情況如心源性休克，住院期間死亡、住院天數(shù)上,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

表2 入院后實(shí)驗(yàn)室檢查和輔助檢查

表3 兩組患者出現(xiàn)并發(fā)癥及轉(zhuǎn)歸情況比較

討 論

研究證實(shí)，腦啡肽酶能夠降解腎上腺髓質(zhì)素、利鈉肽、緩激肽等一些內(nèi)源性血管活性肽，而血管緊張素受體-腦啡肽酶雙重抑制劑中(ARNI)的腦啡肽酶抑制劑能夠增加活性肽血液濃度，對(duì)抗神經(jīng)激素的過(guò)度激活效應(yīng)[1-4]。由于，腦啡肽酶(Neprilysin, NEP)在人體中可分解利鈉肽，使利鈉肽減弱，維持血壓穩(wěn)定的作用。利用阻斷NEP來(lái)增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)在人體內(nèi)的活性作用，達(dá)到改善心力衰竭的效果。但是在臨床試驗(yàn)中NEP抑制劑使嚴(yán)重的血管性水腫的患病率有所增加，所以臨床使用受限[5]。

血管緊張素受體拮抗劑-腦啡肽酶抑制劑(ARNI)是針對(duì)心力衰竭疾病治療的新嘗試，臨床試驗(yàn)(PARADIGM-HF)采取8 442例射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者實(shí)驗(yàn)[5]，根據(jù)心力衰竭患者的不同程度，給予受體阻滯劑、利尿劑和醛固酮受體拮抗劑在內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)治療，分別隨機(jī)給予LC2696或經(jīng)典的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑依那普利用藥。結(jié)果顯示，給予LC2696研究組較依那普利治療組心血管死亡和心力衰竭住院率降低了20%，總死亡率降低了16%。且沒(méi)有不良反應(yīng)的上升[7-11]。

我臨床單中心長(zhǎng)期就心力衰竭疾病進(jìn)行研究[12-15]，但本研究提示，盡管在長(zhǎng)期隨訪的臨床研究中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)的上升，但在初次用藥時(shí)有腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)，其中可能的原因是HF-REF患者腎血管本身存在粥樣硬化，初次使用ARNI是對(duì)腎臟灌注血流影響更重，需要在用藥初期謹(jǐn)慎觀察腎功能。

本研究的不足之處在于，單中心小樣本量回顧性研究，雖然嘗試就入組人群進(jìn)行年齡、性別的匹配來(lái)減少偏倚，但基于研究類(lèi)型的偏倚不可避免。同時(shí)，本研究沒(méi)有長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，無(wú)法回答長(zhǎng)期安全性和有效性問(wèn)題。需要展開(kāi)前瞻多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)解答我們觀察到現(xiàn)象。