老年阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征并發(fā)急性腦出血患者執(zhí)行功能障礙的因素及內(nèi)皮素-1的評(píng)估意義

孫建英 郭 霞 王紅陽(yáng)

(唐山市人民醫(yī)院，河北 唐山 063000)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)在老年人群中的發(fā)病率為20%～40%，是影響老年人健康的常見(jiàn)疾病。由于OSAHS患者出現(xiàn)反復(fù)低氧-復(fù)氧，引起全身血管持續(xù)痙攣，增加腦出血的病發(fā)率、死亡率；大多OSAHS并發(fā)腦出血患者遺留認(rèn)知功能障礙，且認(rèn)知障礙程度表現(xiàn)顯著〔1,2〕；不僅給后期的康復(fù)及生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響，同時(shí)也是阿爾茨海默病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔3〕。因此早期識(shí)別OSAHS并發(fā)腦出血認(rèn)知功能障礙的變化具有十分重要的臨床意義。內(nèi)皮素(ET)-1是具有強(qiáng)烈縮血管升壓作用的活性多肽，研究發(fā)現(xiàn)ET-1參與腦缺氧/缺血損傷病理進(jìn)程導(dǎo)致的神經(jīng)損傷〔4〕。前期臨床報(bào)道顯示患者的年齡、性別、低氧程度可影響OSAHS患者認(rèn)知障礙的形成，而出血部位與腦出血認(rèn)知功能障礙具有密切關(guān)系〔5,6〕。本研究分析OSAHS并發(fā)急性腦出血患者執(zhí)行功能障礙與血清ET-1的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 2014年10月至2015年10月唐山市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性腦出血且經(jīng)多導(dǎo)睡眠儀進(jìn)行睡眠監(jiān)測(cè)(PSG)確診的264例老年OSAHS患者，平均年齡(96.3±13.6)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)頭顱CT或磁共振成像(MRI)證實(shí)腦出血者，均符合第四屆全國(guó)腦血管疾病會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔7〕；符合2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸疾病學(xué)組制定的OSAHS診治指南(草案)〔8〕OSAHS的診斷、分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：蛛網(wǎng)膜下腔出血者，有嚴(yán)重精神疾病者，有意識(shí)障礙和構(gòu)音障礙，失語(yǔ)、耳聾和視力障礙等進(jìn)一步影響測(cè)試者。

1.2PSG 采用澳大利亞Compumedics公司生產(chǎn)的便攜式多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀對(duì)患者進(jìn)行連續(xù)7 h監(jiān)測(cè)，患者監(jiān)測(cè)前1 w禁用興奮、催眠類(lèi)藥物。以呼吸紊亂指數(shù)(AHI)反映患者OSAHS缺氧的嚴(yán)重程度。AHI為5～20、21～40、≥41次/h為輕度、中度和重度。

1.3臨床量表測(cè)評(píng) 包括患者年齡、性別、文化程度(以受教育年限表示)、體重指數(shù)(BMI)、血壓情況、出血部位及出血量、是否合并慢性疾病(如血脂異常、糖尿病、心臟病等)。

1.4執(zhí)行功能評(píng)價(jià) 應(yīng)用執(zhí)行缺陷綜合征的行為學(xué)評(píng)價(jià)測(cè)驗(yàn)(BADs)進(jìn)行評(píng)測(cè)，量表6項(xiàng)指標(biāo)(規(guī)則轉(zhuǎn)換卡片測(cè)驗(yàn)、動(dòng)作計(jì)劃測(cè)驗(yàn)、找鑰匙測(cè)驗(yàn)、動(dòng)物園分布圖測(cè)驗(yàn)、修訂的六元素測(cè)驗(yàn))。單項(xiàng)評(píng)分0～4分，總分0～24分。參考文獻(xiàn)〔8〕，BADs總分<10分為有執(zhí)行功能障礙。

1.5血清ET-1檢測(cè) 入院第2天清晨，抽取患者空腹靜脈血5 ml，注入含有乙二胺四乙酸(EDTA)的抗凝管中混勻后送實(shí)驗(yàn)室分離血清。血清中ET-1水平用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)進(jìn)行檢測(cè)。血清ET-1>3.4 ng/L為高ET-1組，≤3.4 ng/L為非高ET-1組。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t、χ2檢驗(yàn)、多因素Logistic回歸及Pearson相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1有、無(wú)執(zhí)行功能障礙的老年OSAHS并發(fā)急性腦出血患者影響因素比較 有、無(wú)執(zhí)行功能障礙患者高血壓、出血部位、出血量、OSAHS程度、是否合并慢性疾病及ET-1水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 有、無(wú)執(zhí)行功能障礙組各因素比較

2.2老年OSAHS并發(fā)急性腦出血患者執(zhí)行功能障礙影響因素的Logistic回歸分析 以有無(wú)執(zhí)行功能障礙為因變量y，以是否高血壓、出血部位、出血量、OSAHS程度、是否合并慢性疾病及ET-1作為自變量，結(jié)果顯示，高血壓、出血部位、OSAHS程度、合并慢性疾病及ET-1對(duì)執(zhí)行功能障礙的發(fā)生有顯著影響(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.3ET-1水平與老年OSAHS并發(fā)急性腦出血患者執(zhí)行功能障礙發(fā)生的關(guān)系 高ET-1組老年OSAHS并發(fā)急性腦出血患者執(zhí)行功能障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(141例)顯著高于非高ET-1組(23例，χ2=13.33，P=0.000)，相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為1.913，95%CI為1.592～6.096。 OSAHS患者 BADs轉(zhuǎn)換卡測(cè)驗(yàn)、動(dòng)作計(jì)劃測(cè)驗(yàn)、找鑰匙測(cè)驗(yàn)、時(shí)間判斷測(cè)驗(yàn)、 動(dòng)物園測(cè)驗(yàn)、修訂六元素測(cè)驗(yàn)分別為(3.14±0.95)、(2.99 ±1.00)、(3.00 ±0.98)、(3.02±0.96)、(3.08±0.921)、(2.93 ±1.05)分；總分為(13.48±3.96)分。Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示ET-1水平與BADs各階段(規(guī)則轉(zhuǎn)換卡片測(cè)驗(yàn)，動(dòng)作計(jì)劃測(cè)驗(yàn)、找鑰匙測(cè)驗(yàn)，動(dòng)物園分布圖測(cè)驗(yàn)、修訂的六元素測(cè)驗(yàn))及總評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.784，-0.707，-0.817，-0.143，-0.589，-0.684，-0.809，均P=0.000)。

3 討 論

曾有研究報(bào)道認(rèn)為OSAHS已成為影響腦血管疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔9〕，目前有研究認(rèn)為OSAHS患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙的發(fā)生率為30%～50%〔10〕。本研究說(shuō)明OSAHS患者發(fā)生腦出血后認(rèn)知障礙發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增高，與相關(guān)報(bào)道結(jié)果相似〔9〕。OSAHS患者認(rèn)知障礙的發(fā)生受多方面因素影響， Wu 等〔10〕一項(xiàng) Meta 分析結(jié)果顯示(AICH)患者認(rèn)知障礙的發(fā)生與出血量、出血部位、腦卒中次數(shù)等因素有關(guān)。吳曉丹〔11〕通過(guò)臨床病例對(duì)照研究結(jié)果顯示，影響腦卒中后認(rèn)知障礙的因素為損傷部位、腦卒中次數(shù)、腦萎縮及合并有心臟疾病。 本研究結(jié)果顯示出血部位、OSAHS程度、高血壓、是否合并慢性疾病是影響OSAHS合并急性腦出血患者執(zhí)行功能障礙的影響因素。OSAHS 患者出現(xiàn)慢性間斷性低氧、高碳酸血癥可引起多器官受累，以腦部最為明顯，可引起對(duì)缺氧敏感的區(qū)域，如海馬、 杏仁核、 腦干聽(tīng)覺(jué)中樞、 上行激活系統(tǒng)、 維持和控制覺(jué)醒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，引起認(rèn)知功能障礙〔12〕。個(gè)體執(zhí)行功能與額葉-紋狀體神經(jīng)環(huán)路的調(diào)控中心相關(guān)，而當(dāng)基底節(jié)部位發(fā)生受損時(shí)，直接阻礙了額葉-紋狀體神經(jīng)環(huán)路的神經(jīng)信息傳遞，使患者出現(xiàn)了預(yù)見(jiàn)性判斷、情緒障礙、記憶加工障礙和綜合執(zhí)行功能障礙等臨床表現(xiàn)〔13〕。因此腦出血發(fā)生的部位和OSAHS的不同程度是影響老年OSAHS并發(fā)急性腦出血患者執(zhí)行功能障礙的因素。OSAHS反復(fù)低氧或高碳酸可直接導(dǎo)致患者出現(xiàn)全身血管的痙攣，使機(jī)體組織發(fā)生缺血缺氧，誘導(dǎo)形成高血壓、高血糖和心臟泵血功能受損等慢性疾病。然而這一系列慢性疾病，可進(jìn)一步降低大腦皮質(zhì)灌注，引起腦內(nèi)皮質(zhì)發(fā)生病變〔14〕，本研究分析認(rèn)為當(dāng)合并高血壓或其他慢性疾病時(shí)，是影響老年OSAHS并發(fā)急性腦出血患者執(zhí)行功能障礙的因素。由于本研究納入的研究對(duì)象均為老年患者，文化程度普遍偏低，且出血量未納入，因此本研究并未發(fā)現(xiàn)年齡、性別、文化程度、出血量與OSAHS并發(fā)急性腦出血患者執(zhí)行功能障礙有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示高水平ET-1可增加OSAHS并發(fā)急性腦出血患者執(zhí)行功能障礙風(fēng)險(xiǎn)。ET是日本Yangisawa 等〔15〕從豬的主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞分離純化出來(lái)的，是由 21個(gè)氨基酸組成的血管活性肽，是目前所知最強(qiáng)的血管收縮活性多肽，參與多種疾病的病理生理過(guò)程，具有強(qiáng)烈的血管收縮作用〔9〕。ET主要是由內(nèi)皮細(xì)胞在受到缺血、缺氧及高剪切力等作用下產(chǎn)生的,有研究認(rèn)為OSAHS患者ET水平的增高與疾病發(fā)生的嚴(yán)重程度有關(guān)〔16〕。研究認(rèn)為OSAHS合并高血壓性腦出血引起缺氧時(shí)，機(jī)體的ET-1水平合成和釋放大量增加，進(jìn)一步加重腦損傷〔17〕。由于OSAHS合并高血壓性腦出血患者夜間反復(fù)發(fā)生睡眠呼吸暫停和間歇性低氧，可使腦血流銳減，可以啟動(dòng)氧化應(yīng)激反應(yīng)，并通過(guò)對(duì)氧化還原的一些敏感基因和某些蛋白活化增強(qiáng)而使表達(dá)水平增高，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，因而增加OSAHS并發(fā)急性腦出血患者認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)〔17,18〕。同時(shí)OSAHS在反復(fù)的低氧-復(fù)氧事件及睡眠阻塞過(guò)程中，其剪切力也不斷增大，使ET-1分泌持續(xù)增加，血管受損，誘導(dǎo)并加重腦出血的損傷，此時(shí)患者執(zhí)行功能障礙表現(xiàn)更加明顯。