免疫治療時代臨床腫瘤教學模式的探索與思考

摘 要： 近年來免疫療法快速興起，諸多臨床試驗取得令人鼓舞的治療效果。通過激活、修復(fù)甚至重建患者的抗腫瘤免疫反應(yīng)來治療腫瘤，作為一種新興的腫瘤治療模式，已日益在惡性腫瘤的臨床治療中顯示其價值。顯然現(xiàn)有的傳統(tǒng)腫瘤學教學模式已完全不能適應(yīng)時代發(fā)展的要求。本文將結(jié)合免疫治療的現(xiàn)狀和臨床腫瘤教學實踐，對如何提高腫瘤學教學模式進行探討。

關(guān)鍵詞： 免疫治療；腫瘤學；教學模式

惡性腫瘤目前仍是嚴重危害人類健康的主要疾病之一。中國國家癌癥中心統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國每年新發(fā)癌癥病例超350萬，死亡病例超220萬，也就是說平均每分鐘有7人被確診為癌癥，4人因癌癥死亡。

近期權(quán)威雜志發(fā)布的一項覆蓋2億多人的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示：

2003～2015長達12年間中國癌癥患者的5年生存率改善甚微，明顯低于發(fā)達國家，并且呈現(xiàn)較大的地理區(qū)域差異。顯然我國的腫瘤防治工作任重道遠。

腫瘤發(fā)病率的日益攀升勢必需要培養(yǎng)更多的全面型腫瘤學人才參與腫瘤的臨床診治工作。

與此同時，近年來腫瘤治療模式的不斷更新，以及腫瘤免疫治療方法的日益成熟，因此為培養(yǎng)全面發(fā)展的具有腫瘤前沿治療理念、規(guī)范化的診療行為、善于發(fā)現(xiàn)和解決臨床問題的高素質(zhì)腫瘤學醫(yī)學人才，探討科學規(guī)范的新型腫瘤學教學模式已迫在眉睫。本文試圖結(jié)合本校臨床腫瘤教學實踐，淺談對如何提高臨床教學水平的體會和思考。

一、 加強腫瘤免疫學理論教學，講授與專題討論相輔

大力提倡和發(fā)展兼顧教學理論和臨床實踐最新進展相結(jié)合的教學模式。首先要精選教學內(nèi)容，注重基礎(chǔ)理論與前沿進展并重。

腫瘤免疫學課程內(nèi)容豐富，理論抽象，邏輯性和實踐性強，同時又與細胞生物學、分子生物學、臨床腫瘤學知識相互交叉，是一門更新較快的新興發(fā)展學科。

因此，不宜固定教材進行簡單的理論灌輸，而應(yīng)按照教學任務(wù)精心設(shè)計課程內(nèi)容，同時鼓勵并引導(dǎo)學生查閱文獻，關(guān)注本領(lǐng)域前沿進展。

課堂上通過專題形式進行講授及討論，具體設(shè)計如下：

一是腫瘤的發(fā)生發(fā)展與機體免疫功能的關(guān)系；

二是腫瘤免疫治療的發(fā)展歷程和理論基礎(chǔ)；引入腫瘤免疫編輯理論、腫瘤免疫循環(huán)體系等知識點；

三是腫瘤免疫治療方法的不斷興起，講授不同階段最具代表性的免疫治療手段，如細胞因子與免疫調(diào)節(jié)劑、過繼性細胞免疫治療、抗體、免疫卡控點抑制劑、基因工程細胞治療（T Cell Receptor T，TCR T和Chimeric Antigen Receptor T，CAR T）技術(shù)等；

四是探討新興的多學科腫瘤綜合治療模式下免疫治療的地位。

這些專題內(nèi)容將更具代表性和啟發(fā)性，能增加學生的興趣。同時建議增加專題討論環(huán)節(jié)，鼓勵學生結(jié)合文獻闡述自己的觀點，有助于培養(yǎng)學生的創(chuàng)新思維和探索精神，對未來的科研產(chǎn)生潛在的積極影響。并且討論式教學對教師的知識儲備和應(yīng)變能力也提出更高的要求，有利于師資的培養(yǎng)。

二、 引入多學科綜合治療理念，強化免疫治療與傳統(tǒng)治療手段的聯(lián)合應(yīng)用

多學科綜合治療理念近年來逐漸興起并得到廣泛認可，是當今惡性腫瘤治療的主要模式。該模式并不是各種治療手段的簡單疊加，而是要根據(jù)病人的身心情況、腫瘤病理類型，對罹患腫瘤的生物學行為和動態(tài)發(fā)展趨勢進行全面評估，然后由腫瘤內(nèi)科、外科、放療科、生物治療科、介入科等相關(guān)科室專家共同協(xié)作，制定科學的綜合治療方案，從而盡最大可能提高治愈率，改善生活質(zhì)量和延長生存期。

該模式強調(diào)多學科交叉融合和科學協(xié)作，其有效實施和全面推廣無疑對現(xiàn)階段的腫瘤學教學是一個巨大的挑戰(zhàn)。這些基本素質(zhì)的培養(yǎng)必須從腫瘤學的日常教學中抓起，未來的腫瘤科醫(yī)生必須要充分掌握本專科各項治療手段的優(yōu)劣，在嚴格遵循循證醫(yī)學的基礎(chǔ)上，制定科學規(guī)范的個體化治療策略。

隨著2010年第一個免疫細胞治療藥物Sipuleucel T被美國FDA批準用于治療前列腺癌，這一里程碑式的成果標志著腫瘤治療進入免疫治療時代。緊接著備受關(guān)注的免疫卡控點抑制劑及CAR T細胞藥物相繼獲批上市，目前腫瘤免疫治療被認為是最有希望能消滅腫瘤的新型治療手段。

在多學科綜合治療模式的大背景下，為將免疫治療效果最大化，近年來在不斷探索其與傳統(tǒng)治療手段的聯(lián)用方案，而且卓有成效。

以化療為例，發(fā)現(xiàn)部分細胞毒性化療藥物能夠改變腫瘤微環(huán)境的免疫抑制情況。

如環(huán)磷酰胺能夠耗竭Treg細胞，5 Fu、吉西他濱、紫杉 類藥物能夠降低髓源性抑制細胞（Myeloidderived Suppressor Cells，MDSC）的數(shù)量等?？梢娺\用化療藥物降低腫瘤負荷的同時能暴露腫瘤新抗原，起到協(xié)同增強免疫治療的效果。

另有數(shù)據(jù)支持免疫治療與放療聯(lián)用后，部分患者出現(xiàn)照射區(qū)以外的腫瘤自發(fā)消退，這種遠端效應(yīng)的出現(xiàn)，表明放療不僅能局部直接殺死癌細胞，還能啟動機體免疫系統(tǒng)識別腫瘤特異性抗原從而出現(xiàn)全身性效應(yīng)。

典型病例見2012年斯隆凱特琳癌癥中心的研究者們報道，一例黑色素瘤患者經(jīng)局部放療后再聯(lián)合免疫檢查點抑制劑Ipilimumab，患者瘤塊退縮，外周血免疫細胞、抗體均有所反應(yīng)，顯示了令人震驚的全身效果。另外還有免疫治療與介入治療、小分子靶向藥物等聯(lián)用諸多成功案例。

眾所周知，CAR T在治療血液腫瘤方面取得突破性進展，且有兩款藥物相繼獲批上市。然而鑒于實體瘤存在顯著的免疫抑制性微環(huán)境和CAR T細胞難以浸潤到腫瘤局部等特點，單用CAR T細胞難以取得顯著療效，尋求與其他治療手段的聯(lián)合已成為目前免疫治療發(fā)展的重要趨勢。

本單位在聯(lián)合治療方面也做了大量前瞻性工作，如DC CIK聯(lián)合TACE治療肝癌、NK細胞聯(lián)合曲妥珠單抗治療胃癌、CAR T細胞與靶向藥物聯(lián)合治療腎癌等取得顯著效果。

盡管目前新興的免疫治療尚無規(guī)范的治療標準公布，相信隨著更多的大規(guī)模、多中心臨床試驗結(jié)果的公布，會有高級別的循證醫(yī)學證據(jù)可循。

在這關(guān)鍵的歷史發(fā)展時期，培養(yǎng)腫瘤免疫治療專業(yè)的復(fù)合型人才顯得尤為重要，只有充分掌握該技術(shù)手段的特點和優(yōu)勢，才能更多的參與到綜合治療方案的制定和實施過程中。

在具體的臨床教學過程中，老師應(yīng)重視引導(dǎo)學生參與多學科的討論，根據(jù)不同治療手段的優(yōu)缺點重點討論聯(lián)合治療的時機、劑量和方案，通過查閱資料充分論證可行性，制定科學規(guī)范的個體化方案。

三、 重視臨床實踐教學，切實實施新興體系或理念

教學過程中還應(yīng)充分利用典型病例進行免疫治療相關(guān)專題教學，以免疫治療的療效評價體系為例，與放化療直接作用于腫瘤細胞本身不同，免疫治療通過作用于機體的免疫系統(tǒng)，增強免疫應(yīng)答，并最終抑制腫瘤進展或延長生存期。

這一過程需要經(jīng)歷細胞的活化然后浸潤到腫瘤局部，最終引起可測量的抗腫瘤反應(yīng)，這往往需要數(shù)月甚至更長時間的觀察。

正如報道的多項隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，免疫治療表現(xiàn)出較對照組更高的生存率，但是生存曲線通常在數(shù)月后才出現(xiàn)顯著性分離。因此免疫相關(guān)評價標準應(yīng)運而生，與傳統(tǒng)的WHO或RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）標準，最大的區(qū)別在于關(guān)于腫瘤負荷的評價與基線比較，若總負荷保持穩(wěn)定或縮小，即使出現(xiàn)新的病灶也不能作為疾病進展的證據(jù)。

因為最初腫瘤體積的增加有可能是淋巴細胞的浸潤，需要進行不同時間點的確證?？茖W的評價體系對于腫瘤免疫治療的發(fā)展具有重要的意義。然而這些新的體系和概念在目前的臨床腫瘤學教程中并未涉及，因此除重視理論教學中腫瘤免疫療法概念的強化，同時要注重臨床實踐教學中成功案例的經(jīng)驗分享，引導(dǎo)學生真正參與方案的設(shè)計和療效的評價，利于在未來從事臨床工作中能切實實施。

隨著腫瘤免疫學理論和治療方法的飛速發(fā)展，大規(guī)模的臨床試驗和免疫治療方法的臨床轉(zhuǎn)化陸續(xù)開展，需要大力培養(yǎng)能滿足免疫治療時代腫瘤學實踐需求的專業(yè)人才。

總之，免疫治療帶來的新突破將帶動整個腫瘤治療領(lǐng)域革命性發(fā)展。免疫治療的大背景下，結(jié)合當前我國腫瘤學教學的現(xiàn)狀和面臨的形勢，加快設(shè)置科學的腫瘤免疫學課程、培訓多學科綜合治療思路、建立標準化臨床技能實踐，培養(yǎng)更多高素質(zhì)的醫(yī)學人才，才能滿足現(xiàn)代腫瘤學發(fā)展需求。

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作者簡介：

李慧忠，江蘇省徐州市，徐州醫(yī)科大學腫瘤防治研究所。