白塞病相關(guān)性眼病的研究進(jìn)展

柴改琴 陳茜茜 衛(wèi)麗君 孫曉濤 石磊 李軍霞

[摘要] 白塞病是一種慢性、累及多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，典型的臨床特征有復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、陰部潰瘍、眼炎等，也可累及胃腸道、關(guān)節(jié)、心血管、腎臟及神經(jīng)等多個系統(tǒng)。其基本病理改變?yōu)榉翘禺愋匝苎?，可累及大小動脈、靜脈及毛細(xì)血管，多數(shù)以小血管和靜脈為主，大多為滲出性，少數(shù)為增生性，有時兩者同時存在，病變部位可以發(fā)生充血、水腫、栓塞、狹窄、纖維素滲出和膿瘍形成等。其中眼部受累者預(yù)后不佳，常表現(xiàn)為葡萄膜炎，且反復(fù)發(fā)作，以青壯年多見，常引起一些并發(fā)癥，嚴(yán)重影響視力。本文從臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、治療方面對白塞病相關(guān)性眼病進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 白塞??；眼炎；HLA-B51；生物制品

[中圖分類號] R597.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）18-0152-04

[Abstract] Behcets disease is a chronic autoimmune disease involving multiple systems. The typical clinical characteristics are recurrent oral ulcers， pudendal ulcer and ophthalmia. It could also affect multiple parts of the body including gastrointestinal tract， joint， heart and blood vessels， kidney and nerves. The basic pathological changes are nonspecific vasculitis involving arteria， veins and capillaries and mainly happen in small vessels and veins. Most of them are exudative， some of them are proliferative and sometimes they are exudative and proliferative at the same time. Congestion， edema， embolism， stenosis， fibrous exudation and abscess could occur in the diseased region. The prognosis is poor when eye is involved. The common symptom is uveitis with recurrent attacks. It usually occurs in young adults and causes some complication. It could badly affect vision. The clinical characteristics， mechanisms and treatments of oculopathy associated with Behcets disease were reviewed in this paper.

[Key words] Behcets Disease； Ophthalmia； HLA-B51； Biologicals

白塞?。˙ehcets disease，BD）于1937 年由土耳其Behcet 醫(yī)生首次提出，其分布和古代絲綢之路近似，故稱為“絲綢之路病”[1]。其發(fā)病機(jī)制不明，考慮與遺傳、免疫、感染和炎癥介質(zhì)等多種因素有關(guān)。根據(jù)其內(nèi)臟系統(tǒng)損害不同可分為血管型、神經(jīng)型、胃腸型。血管型指大、中、動脈和（或）靜脈受累；神經(jīng)型指中樞或周圍神經(jīng)受累；胃腸型指胃腸道潰瘍、出血、穿孔等。白塞病患者除少數(shù)因內(nèi)臟受損死亡外，大部分預(yù)后良好，眼部受累者愈后不佳[2]。臨床上部分患者因眼炎首次就診于眼科，僅給予對癥治療，往往收效甚微。因此要求臨床醫(yī)生提高對白塞病眼病的認(rèn)識，力爭早期診斷與治療，以防延誤病情。本文就白塞病相關(guān)性眼病臨床特征、發(fā)病特點(diǎn)、臨床治療方面進(jìn)行綜述。

1 臨床特點(diǎn)

1.1 流行病學(xué)

45%～90%白塞病患者出現(xiàn)眼病[3]。10%～20%患者可為疾病的首發(fā)癥狀[4]。白塞病最常見的眼部病變是葡萄膜炎，主要為全葡萄膜炎、前部葡萄膜炎和后部葡萄膜炎等。男性合并眼炎明顯高于女性，尤其是年輕男性發(fā)病率更高，預(yù)后更差[5]。眼炎可單側(cè)發(fā)生，也可先后累及雙側(cè)，出現(xiàn)眼炎4年后50%以上的患者都有較嚴(yán)重的視力障礙。其發(fā)病率有廣泛的地域性，且與HLA-B51存在不同程度的相關(guān)性[6-10]，如希臘、愛爾蘭、瑞士人中白塞病合并葡萄膜炎的患病率分別為為72.2%，84.1%，72%，其中HLA-B51陽性率分別為79.2%、26.3%、66%。

1.2 基本表現(xiàn)

在眼炎患者中葡萄膜炎最常見，可累及雙側(cè)，也可見于虹膜炎、視網(wǎng)膜炎、結(jié)膜炎及角膜炎、玻璃體混濁等。國內(nèi)一項(xiàng)研究顯示[11]56例白塞病合并眼病患者中，葡萄膜炎占32例（34眼），其重要表現(xiàn)部位可分為三型：前葡萄膜炎主要表現(xiàn)為眼紅、眼疼、畏光、流淚，視物模糊。后葡萄膜炎以視物模糊為主要表現(xiàn)，主要體征為嚴(yán)重的玻璃體混濁，視乳頭、黃斑及視網(wǎng)膜水腫、滲出，甚至由于視乳頭缺血，視神經(jīng)萎縮引起不可逆的視力喪失。全葡萄膜炎患者視力明顯下降，可伴眼部其他合并癥。

2 病因與發(fā)病機(jī)制

目前對白塞病合并眼病的病因及發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，可能與遺傳、免疫、感染等多種因素有關(guān)。

2.1 遺傳易感性

白塞病具有明顯的地域分布特征和家族遺傳傾向，其與HLA-B51等位基因一起隨著一些游牧民族或土耳其部落沿著絲綢之路的遷移而在亞洲和歐洲的人群中流行。在遺傳方面， 研究較多的是HLA-B51與BD的關(guān)系， Gul等[12]識別出HLA-B51，HLA-B27擁有共同的一個HLA-B多態(tài)序列，這個序列與來自視網(wǎng)膜可溶性抗原（S-Ag）的肽段具有相同的氨基酸同源性，在動物模型中，該肽段可誘導(dǎo)鼠的前葡萄膜炎。韓國的一項(xiàng)研究顯示BD患者HLA-B51的頻率增加，并且具有虹膜炎和結(jié)節(jié)性紅斑的患者的HLA-B51頻率增加更明顯，提示HLA-B51陽性的BD患者可能容易發(fā)生虹膜炎。但Kilmartin[13]的研究并沒有發(fā)現(xiàn)HLA-B51 與結(jié)節(jié)性紅斑和葡萄膜炎等的發(fā)生率有相關(guān)性，故HLA-B51是否與白塞病相關(guān)性眼病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，仍需進(jìn)一步研究。

2.2感染因素

研究發(fā)現(xiàn)，感染在BD起病中有重要作用，且鏈球菌、葡萄球菌、單純皰疹病毒等病原微生物的感染在BD的發(fā)病中有促進(jìn)作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，一種微生物熱休克蛋白（heatshock protein，HSP）和人類線粒體中HSP有顯著同源性[14]，可以特定刺激BD疾病過程中的T細(xì)胞反應(yīng)，尤其對γδT 細(xì)胞有明顯的增值作用。且在動物模型中發(fā)現(xiàn)其可誘導(dǎo)葡萄膜炎的產(chǎn)生[15]，進(jìn)一步說明感染可誘導(dǎo)葡萄膜炎的發(fā)生發(fā)展。脂多糖是革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁中的一種成分，對宿主是有毒性的。只有當(dāng)細(xì)菌死亡溶解或用人工方法破壞細(xì)菌細(xì)胞后才釋放出來，所以叫內(nèi)毒素。通過內(nèi)毒素誘導(dǎo)葡萄膜炎的動物模型，發(fā)現(xiàn)脂多糖通過與單核巨噬細(xì)胞表面的LPS-LBP-CD4復(fù)合物受體相結(jié)合，引起眼部組織的炎癥反應(yīng)[16]。

2.3免疫因素

在BD致病過程中T細(xì)胞起重要作用，包括γδT 細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞、Th1細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、Th17細(xì)胞等[17]。且異常T細(xì)胞介導(dǎo)系列炎癥反應(yīng)導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障破壞和產(chǎn)生抗視網(wǎng)膜抗原或交叉反應(yīng)性抗[18-19]。CD4+T細(xì)胞在眼病的發(fā)展和維持起到關(guān)鍵性的作用。Th17細(xì)胞、Treg細(xì)胞同屬CD4+T細(xì)胞，但其生物學(xué)作用完全相反。其中，Th17細(xì)胞可產(chǎn)生 IL-17、IL-21、IL-22、TNF-α、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）及趨化因子受體 CCR6（CCI-20受體） ，發(fā)揮強(qiáng)大的促炎作用。而Treg細(xì)胞屬抑制性調(diào)節(jié)細(xì)胞，通過其分泌的IL-10、IL-2、TGF-β等細(xì)胞因子抑制Th17細(xì)胞及效應(yīng)T細(xì)胞的分化及功能。其中IL-6可誘導(dǎo)Th17 細(xì)胞產(chǎn)生IL-21，而IL-6、IL-21 均可誘導(dǎo)Th17 細(xì)胞中IL-23 受體的表達(dá)，從而增強(qiáng)IL-23 信號傳導(dǎo)，IL-23可通過刺激CD4+T促進(jìn)IL-17的生成，而在BD患者葡萄膜炎發(fā)病過程中起重要作用，還有很多研究顯示[20-21]，IL-1、IL-6、TNF-α在葡萄膜炎的發(fā)病過程中有舉足輕重的作用。此外，也有研究顯示在白塞病合并眼病的患者外周血中，Treg細(xì)胞明顯降低[22]。

視網(wǎng)膜中存在多種天然抗原，其自身免疫反應(yīng)逐漸得到重視。Takeuchi等[23]研究發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜相關(guān)抗原中的S-抗原和光感受器間維生素A 類結(jié)合蛋白（IRBP）介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在BD患者眼部炎性中發(fā)揮了潛在作用。另外，合并葡萄膜炎的BD患者外周血中可見硒結(jié)合蛋白（SBP），眼部炎性損傷也可導(dǎo)致SBP暴露于炎性因子，進(jìn)而產(chǎn)生抗-SBP-抗體，使眼部炎性發(fā)生。

3 治療

一旦診斷為白塞病眼病，一定要在早期進(jìn)行及時徹底的治療。如繼發(fā)青光眼、并發(fā)白內(nèi)障、黃斑、虹膜粘連、視盤水腫等，則會導(dǎo)致視力受損甚至失明，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。在某些誘因的作用下，如治療藥物的減?；蚋鼡Q、疲勞、生物鐘紊亂、其他系統(tǒng)疾病誘發(fā)、情緒波動、煙酒過度等[24]均可使葡萄膜炎復(fù)發(fā)，有過一次復(fù)發(fā)者則再復(fù)發(fā)的風(fēng)險將會增加，且發(fā)病間隔縮短[25]。其治療原則為立即擴(kuò)瞳，迅速抗炎。本文從以下幾方面探討白塞病合并眼病的治療。

3.1 局部治療

急性期，可局部應(yīng)用皮質(zhì)激素眼膏或滴眼液，聯(lián)合散瞳劑以防止炎癥后粘連，重癥眼炎者可在球結(jié)膜下注射腎上腺皮質(zhì)激素。

3.2 系統(tǒng)性治療

目前治療白塞病合并眼病的藥物主要有糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及生物制劑。

3.2.1 糖皮質(zhì)激素 只合并眼炎，無其他系統(tǒng)受累，且癥狀較輕的白塞病患者，可口服糖皮質(zhì)激素治療；若伴嚴(yán)重的眼部病變者可考慮使用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，大劑量糖皮質(zhì)激素通過降低毛細(xì)血管通透性、抑制白細(xì)胞粘附于毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及炎癥介質(zhì)的釋放、抑制巨噬細(xì)胞抗原遞呈的功能、減少淋巴細(xì)胞進(jìn)行非特異的抗炎效應(yīng)和免疫抑制作用，能在較長時間保持視力，且聯(lián)用免疫抑制藥物效果會更好。因糖皮質(zhì)激素具有包括感染、高血壓、高血糖、骨質(zhì)疏松、撤藥反射、消化性潰瘍等副作用，故臨床應(yīng)用時要嚴(yán)格掌握藥物劑量，并監(jiān)測其不良反應(yīng)。

3.2.2 改善病情的抗風(fēng)濕藥物 該組藥物的共同特點(diǎn)是具有改善病情和延緩病情進(jìn)展的作用，免疫抑制劑是對機(jī)體的免疫反應(yīng)具有抑制作用的藥物，能抑制與免疫反應(yīng)有關(guān)細(xì)胞的增殖和功能。多項(xiàng)臨床研究[26-29]顯示環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、硫唑嘌呤、他克莫司等對自身免疫性葡萄膜炎的治療有效。

3.2.3 生物制劑 通過基因工程制造的單克隆抗體稱之為生物制劑，這類藥物可以迅速改善病情。當(dāng)傳統(tǒng)免疫抑制治療無效時，可使用生物制劑治療。其主要是通過靶向針對免疫系統(tǒng)中某些炎癥因子，如TNF-α、IL-6等。如前文所述，TNF-α、IL-6均參與自身免疫性葡萄膜炎的發(fā)病過程。有個案報(bào)道[30]使用IL-6拮抗劑及TNF-α拮抗劑可有效改善合并葡萄膜炎的BD患者眼部癥狀，但在使用過程中應(yīng)注意預(yù)防感染、結(jié)核等。

4 小結(jié)

眼病在白塞病患者中發(fā)病率極高，且預(yù)后差，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，其發(fā)病機(jī)制可能是自身免疫功能紊亂、感染等多種因素，目前的治療主要為大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊聯(lián)合免疫抑制劑治療。近年來白塞病患者Treg與Th17細(xì)胞的失衡已成為研究熱點(diǎn)，且白塞病患者外周血中Treg細(xì)胞明顯降低，調(diào)節(jié)Treg與Th17細(xì)胞的平衡，有望成為治療白塞病眼病的新靶點(diǎn)。

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（收稿日期：2018-02-11）