單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤臨床預(yù)后及異檸檬酸脫氫酶基因1突變的影響

張立志　劉平　吉慧軍

[摘要]目的 探討單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（MLR）對(duì)膠質(zhì)瘤患者臨床預(yù)后的影響及與異檸檬酸脫氫酶基因1（IDH1）突變的關(guān)系。方法 回顧性分析2006年8月～2015年11月于我院腦外科行手術(shù)治療的80例神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的資料。MLR最佳臨床分界值采用ROC曲線確定，最佳臨床分界值為0.21，并依此分為MLR<0.21組（n=37）和MLR≥0.21組（n=43）。術(shù)后生存情況考察采用Kaplan-Meier和Log-Rank法，臨床預(yù)后因素采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型來分析，IDH1突變應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果 MLR是神經(jīng)膠質(zhì)瘤的獨(dú)立預(yù)后因素。MLR<0.21組的術(shù)后中位生存時(shí)間（Overall survival，OS）為57.07個(gè)月；MLR≥0.21組的術(shù)后中位OS為48.73個(gè)月，兩組的術(shù)后中位OS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。IDH1發(fā)生突變的MLR<0.21組患者的中位OS明顯長(zhǎng)于MLR≥0.21組及IDH1未發(fā)生突變患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 MLR具有簡(jiǎn)單實(shí)用、非侵襲性、可重復(fù)性強(qiáng)等特點(diǎn)，對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后有較好的預(yù)測(cè)作用。

[關(guān)鍵詞]單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值；神經(jīng)膠質(zhì)瘤；異檸檬酸脫氫酶基因1；預(yù)后；總生存時(shí)間

[中圖分類號(hào)] R730.264 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）6（c）-0021-05

[Abstract]Objective To investigate the potential prognostic significance of monocyte to lymphocyte ratio （MLR） in patients with glioma and its relationship with isocitrate dehydrogenase 1 （IDH1） mutation.Methods Data of 80 patients with glioma who underwent surgery in our hospital from August 2006 to November 2015 were retrospectively analyzed.

The receiver operating characteristic curve （ROC） was used to evaluate the optimal cutoff value of MLR，and based on the optimal cutoff value，which was 0.21，to divide into MLR<0.21 group （n=37） and MLR≥0.21 group （n=43）.The survival time was analyzed by Kaplan-Meier and Log-Rank methods.The Cox′s proportional hazards regression model was used to evaluate the independent prognostic factors，and used the immunohistochemistry method to detect the IDH1 mutation.Results MLR was the independent prognostic factors in glioma.The postoperative median overall survival （OS） of patients with MLR<0.21 group was 57.07 months，and the median OS of patients with MLR≥0.21 group was 48.73 months.The difference of postoperative median OS between the two groups was statistically significant （P<0.05）.The median OS of patients with MLR<0.21 with IDH1 mutation was significantly longer than that of patients with MLR≥0.21 and IDH1 without mutation，the differences were statistically significant （P<0.05）.Conclusion MLR is simple and convenient，noninvasive，reproducible，and it is a good predictor of prognosis in patients with glioma.

[Key words]Monocyte to lymphocyte ratio；Glioma；Isocitrate dehydrogenase 1；Prognosis；Overall survival

膠質(zhì)瘤是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤之一，起源于神經(jīng)間質(zhì)細(xì)胞，占顱內(nèi)惡性腫瘤的40%～50%[1-2]。近年來神經(jīng)膠質(zhì)瘤呈逐年遞增趨勢(shì)，神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治愈率低，具有高發(fā)病率和復(fù)發(fā)率[3-4]。隨著醫(yī)療技術(shù)和影像學(xué)的發(fā)展，已有多種方法應(yīng)用于神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療，但膠質(zhì)瘤患者術(shù)后的生存時(shí)間仍未有明顯改善[5]。多項(xiàng)研究表明，炎癥和腫瘤的關(guān)系密切[6]。炎性細(xì)胞可影響腫瘤的增殖分化、侵襲凋亡等過程，是腫瘤微環(huán)境的一部分[7-9]。臨床研究證實(shí)，炎性反應(yīng)標(biāo)志物與腫瘤的臨床預(yù)后有關(guān)[10-12]。單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（Monocyte to lymphocyte ratio，MLR）與神經(jīng)膠質(zhì)瘤的相關(guān)研究并不多見[13]，膠質(zhì)瘤中異檸檬酸脫氫酶基因1（isocitrate dehydrogenase 1，IDH1）是神經(jīng)膠質(zhì)瘤中常見的突變基因，其突變對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的病理起著一定的改變作用，并進(jìn)一步影響神經(jīng)膠質(zhì)瘤的診治過程[14]。因此，本研究回顧性分析在我院腦外科行手術(shù)治療的80例神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的資料，探討單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤臨床預(yù)后及異檸檬酸脫氫酶基因1突變的影響，以期為神經(jīng)膠質(zhì)瘤的臨床診斷和綜合治療提供一定參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2006年8月～2015年11月于我院腦外科行手術(shù)治療且經(jīng)病理確診的80例神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的資料。其中男49例，女31例；年齡1～82歲，平均（36.8±2.5）歲；KPS評(píng)分30～90分，平均（70±15）分。MLR最佳臨床分界值采用ROC曲線確定，其最佳分界值為0.21，并依此分為MLR<0.21組（n=37）和MLR≥0.21組（n=43）。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核及同意，患者均知曉本研究情況并簽署知情同意書。

1.2方法

治療前，所有患者采集入院次日晨起空腹外周靜脈血。外周靜脈血單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值定義為MLR，使用XE-2100血液分析儀（Sysmex Kobe Japan）分析血液樣本，應(yīng)用免疫組化檢測(cè)IDH1，其結(jié)果由兩位高年資醫(yī)師進(jìn)行判讀。

1.3隨訪情況

所有患者術(shù)后均進(jìn)行隨訪，主要包括門診和電話兩種方式。主要包括腫瘤標(biāo)志物、血液學(xué)檢查、胸片或CT等影像學(xué)檢查等。術(shù)后第1天開始直至最后1次隨訪或死亡的時(shí)間即為總生存時(shí)間（overall survival，OS）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0和GraphPad Prism 5統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；術(shù)后生存情況采用Kaplan-Meier法和Log-Rank法進(jìn)行分析；單因素和多因素分析采用COX回歸模型方法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 MLR<0.21組與MLR≥0.21組各項(xiàng)指標(biāo)的比較

常規(guī)計(jì)算各類血液學(xué)細(xì)胞的中位值，分別為白細(xì)胞6.15×109/L、血紅蛋白136×109/L、中性粒細(xì)胞3.80×109/L、單核細(xì)胞0.40×109/L、血小板223×109/L、淋巴細(xì)胞2.00×109/L。中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值（NLR）最佳臨界值為1.81，血小板-淋巴細(xì)胞比值（PLR）最佳臨界值為115。

結(jié)果提示，兩組在單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、NLR、PLR等方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.2 MLR<0.21組與MLR≥0.21組術(shù)后生存情況的比較

MLR<0.21組的術(shù)后中位OS為57.07個(gè)月，MLR≥0.21組的術(shù)后中位OS為48.73個(gè)月。兩組的術(shù)后OS經(jīng)Log-Rank法分析比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.011<0.05）（圖1）。

2.3患者OS獨(dú)立預(yù)后因素的單因素及多因素分析

應(yīng)用COX回歸模型方法行單因素和多因素分析，年齡、手術(shù)方式、WHO分級(jí)、單核細(xì)胞、MLR、IDH1突變是OS的獨(dú)立預(yù)后因素（P<0.05）（表3）。

2.4患者M(jìn)LR與IDH1突變的關(guān)系

為深入分析和探討MLR與IDH1突變的關(guān)系，行亞組分析。IDH1未發(fā)生突變，MLR<0.21組的中位OS為50.49個(gè)月，MLR≥0.21組的中位OS為36.93個(gè)月，兩組的中位OS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。IDH1發(fā)生突變，MLR<0.21組的中位OS為63.10個(gè)月，MLR≥0.21組的中位OS為56.76個(gè)月，兩組的中位OS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。IDH1發(fā)生突變的MLR<0.21組患者的中位OS明顯長(zhǎng)于MLR≥0.21組及IDH1未發(fā)生突變患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3討論

神經(jīng)膠質(zhì)瘤起源于神經(jīng)間質(zhì)細(xì)胞，呈侵襲性生長(zhǎng)，手術(shù)難以將腫瘤組織切凈，術(shù)后復(fù)發(fā)率高[15]。目前膠質(zhì)瘤仍以手術(shù)治療為主，術(shù)后輔助放化療等綜合治療，因血-腦脊液屏障對(duì)化療藥物的阻擋作用和對(duì)放療的敏感性不強(qiáng)，患者的臨床預(yù)后仍不盡人意[16]。炎性細(xì)胞對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移等方面起著一定的作用[17-18]。惡性腫瘤的臨床預(yù)后和炎性細(xì)胞間免疫反應(yīng)兩者之間的關(guān)系密切，可用于預(yù)測(cè)惡性腫瘤的預(yù)后[19-21]。MLR是單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞兩者之間的比值，在多種惡性腫瘤中均有研究，可作為惡性腫瘤的預(yù)后因素[22-23]。有研究表明，突變型IDH1基因神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者相對(duì)野生型神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者而言，有著更好的臨床預(yù)后[24]。因此，深入研究MLR對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的臨床預(yù)后有著重要的意義。

本研究結(jié)果提示，MLR是神經(jīng)膠質(zhì)瘤的獨(dú)立預(yù)后因素，最佳臨床分界值為0.21。MLR<0.21組的術(shù)后中位生存時(shí)間（Overall survival，OS）為57.07個(gè)月；MLR≥0.21組的術(shù)后中位OS為48.73個(gè)月，兩組的術(shù)后中位OS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。IDH1發(fā)生突變的MLR<0.21組患者的中位OS明顯長(zhǎng)于MLR≥0.21組及IDH1未發(fā)生突變患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

綜上所述，MLR是神經(jīng)膠質(zhì)瘤的獨(dú)立預(yù)后因素，具有簡(jiǎn)單實(shí)用、非侵襲性、重復(fù)性強(qiáng)等特點(diǎn)，IDH1發(fā)生突變的MLR<0.21組神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者有著較好的臨床預(yù)后。

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（收稿日期：2018-01-23 本文編輯：孟慶卿）