粉防己堿的藥理作用研究進(jìn)展

郭敏　張如意　蔡飛

[摘要]粉防己堿（Tet）是從粉防己的干燥的根中提取而來的，屬于異喹啉類生物堿。近年來主要用于心血管疾病、腫瘤及消化疾病等臨床疾病，臨床上有其良好的應(yīng)用前景。本文就粉防己堿的藥理作用作一綜述，旨在更好地研究、應(yīng)用粉防己堿，指導(dǎo)臨床用藥及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究。

[關(guān)鍵詞]粉防己堿；藥理作用；研究進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R692.505 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）6（c）-0030-04

[Abstract]Tetrandrine （Tet） is extracted from the dry roots of tetrandrine.It belongs to isoquinoline alkaloids.In recent years，Tet is mainly used in clinical diseases，such as cardiovascular diseases，tumors and digestive diseases.Tet has potential value in clinic.This paper reviewes the pharmacological action of tetrandrine，aiming at better research and application of tetrandrine，guiding clinical medication and basic experimental research.

[Key words]Tetrandrine；Pharmacological action；Research progress

粉防己堿（Tet）是粉防已系中生物學(xué)活性最強(qiáng)的生物堿，別名漢防己堿，通過醇提、萃取、層析和結(jié)晶等從中藥防己科植物提取的生物堿，屬于雙芐基異喹啉衍生物堿。Tet有廣泛的藥理作用，主要有抗炎、抗腫瘤、抗矽肺、抗心律失常、抗氧化、抗纖維化及免疫調(diào)節(jié)等多種藥理作用。臨床上，Tet已被廣泛用于治療心血管疾病、消化疾病、腫瘤及風(fēng)濕疾病等， 本文就Tet的藥理作用作一綜述，旨在更好地發(fā)掘、利用Tet的潛在價(jià)值。

1 Ca2+拮抗作用

Tet是一種非選擇性鈣通道阻滯劑，可阻止細(xì)胞外的Ca2+內(nèi)流，從而維持胞內(nèi)Ca2+的穩(wěn)定，進(jìn)而治療因?yàn)殁}信號(hào)傳導(dǎo)異常所引起的各種疾病[1]。Tet阻滯嗜鉻細(xì)胞膜電壓依賴性Ca2+通道，可抑制誘導(dǎo)肌醇三磷酸（inositol trisphosphate，IP3）藥物引起的大鼠嗜鉻細(xì)胞瘤PC12細(xì)胞內(nèi)Ca2+動(dòng)員；不僅可以對(duì)細(xì)胞漿Ca2+濃度持續(xù)增高現(xiàn)象起到延緩作用，而且也能夠?qū)徏る恼T導(dǎo)作用引起的細(xì)胞漿Ca2+增高現(xiàn)象起到抑制作用[2]。Imoto等[2]研究指出，Tet在使用劑量、使用時(shí)間不同基礎(chǔ)上依賴性地阻斷毒胡蘿F素（bombesin）、鈴蟾肽（thapsigargin，TG）的生成，促使IP3大量聚集，最終達(dá)到降低Ca2+濃度增高的峰值、持續(xù)時(shí)間的目的。由于Ca2+的拮抗作用，電壓門控通道和受體門控通道被同時(shí)或分別阻滯，導(dǎo)致一些細(xì)胞Ca2+被動(dòng)員，細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度增高，從而引起其病理生理改變[3]。

2抗炎作用

Tet具有明顯的抗炎作用，即抑制在體/離體細(xì)胞的免疫性炎癥、急慢性炎癥等?？傮w來說，通過Tet的持續(xù)作用，炎性因子（PG、TNF、IL-1、血小板活化因子等）水平均受到抑制而呈現(xiàn)降低趨勢(shì)。除此之外，Tet也可以利用阻斷炎性細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等）的定向、趨化、吞噬活性，達(dá)到降低炎性細(xì)胞漿內(nèi)鈣濃度目的，由此對(duì)細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生干擾效應(yīng)，最終發(fā)揮出最佳的抗炎功效[4]。隨著相關(guān)研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)Tet通過劑量依賴性抑制脂多糖、γ-干擾素，可以對(duì)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞產(chǎn)生刺激作用，促進(jìn)前列腺素E2（PGE2）的合成、釋放。同時(shí)，Tet的抑制作用也體現(xiàn)在以下方面，如抑制淋巴細(xì)胞產(chǎn)生TNF-β，抑制鼠IL-5、人類IL-6的產(chǎn)生，抑制單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1等[5]。

3抗氧自由基損傷作用

心肌損傷過程中發(fā)生組織缺血、損傷，大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)造成氧自由基過量產(chǎn)生，氧自由基發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，導(dǎo)致胞膜破裂，細(xì)胞內(nèi)顆粒中含有大量的髓過氧化物酶（MPO）釋放，并反應(yīng)生成次氯酸及其衍生物，直接對(duì)細(xì)胞造成損害。張萌等[6]通過建立大鼠心肌損傷模型，研究發(fā)現(xiàn)Tet具有清除DPPH自由基的能力，且隨濃度的升高清除能力增強(qiáng)。其可削弱H2O2氧化損傷導(dǎo)致的H9C2細(xì)胞生長(zhǎng)抑制，從而提示Tet具有抗氧化能力。而且，Tet還可以提高具有極強(qiáng)抗氧化能力的酶——超氧化物歧化酶（SOD）、體內(nèi)重要的抗氧化劑、自由基清除劑——谷胱甘肽（GSH）含量。此外，Tet對(duì)小鼠體內(nèi)氧自由基的清除能力較強(qiáng)，也可提高機(jī)體抗氧化能力，從而避免發(fā)生氧化應(yīng)激造成的損傷，達(dá)到保護(hù)心肌細(xì)胞目的。

4抗腫瘤作用

Tet抗腫瘤的作用機(jī)制主要是通過抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖，抑制腫瘤血管的再生及對(duì)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路的影響等[7]。Tet對(duì)肝癌、乳腺癌、宮頸癌等均有明顯抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，其藥物作用的機(jī)制可能與調(diào)節(jié)Bax和Bcl-2在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)有關(guān)，而且Tet對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制率與凋亡率與其作用的時(shí)間及藥物濃度呈正比關(guān)系。鑒于以往研究成果，提示通過Tet的持續(xù)作用，有助于降低阿霉素（Doxorubicin）誘導(dǎo)的 MDR1mRNA與其蛋白質(zhì)的表達(dá)，同時(shí)也可降低抑制核因子κB（NF-κB）的DNA活性、P-糖蛋白的功能活性[8]。相關(guān)研究提示了人白血病細(xì)胞K562/A02多藥耐藥性能夠受到Tet及其溴化產(chǎn)物的持續(xù)性影響從而發(fā)生逆轉(zhuǎn)，而其中的藥物作用機(jī)制可能與Tet抑制P-gp在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)及抗腫瘤藥物在細(xì)胞內(nèi)的濃度有關(guān)[9]。此外，有研究顯示Tet聯(lián)用替莫唑胺能抑制人腦膠質(zhì)瘤U87細(xì)胞的生長(zhǎng)、克隆及遷移能力，細(xì)胞內(nèi)抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)明顯減少，Bax、caspase-3及PARP的表達(dá)明顯增多，并誘導(dǎo)激活caspase-3依賴的細(xì)胞凋亡[10]。也有研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)Tet處理后T24細(xì)胞中LC3-Ⅱ蛋白和P62蛋白的表達(dá)水平明顯上調(diào)，膀胱癌細(xì)胞自噬流下游發(fā)生阻斷，細(xì)胞中自噬泡的數(shù)量顯著增多。從體外水平證明了Tet的抗膀胱癌作用，并驗(yàn)證了Tet可以阻斷膀胱癌T24細(xì)胞的自噬流，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[11]。Tet在放療治療中可促進(jìn)cyclin B1蛋白表達(dá)，抑制放療誘導(dǎo)的TE1細(xì)胞的G2/M期阻滯[12]，對(duì)癌細(xì)胞細(xì)胞增殖、血管生成、逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥和放療增敏作用均有一定作用。

5抑制血管平滑?。╒SMC）細(xì)胞增殖作用

VSMC是機(jī)體重要的一個(gè)代謝、內(nèi)分泌器官，也是血管壁的重要構(gòu)成部分，決定著血管活性和血管構(gòu)型，其主要功能是舒縮血管和維持血管舒張。近年來研究顯示，腎血管性高血壓型（RH）大鼠VSMC已發(fā)生從收縮表型向合成表型轉(zhuǎn)變，其中NE＼AngⅡ是促進(jìn)VSMC生成的主要體液和神經(jīng)源性縮血管因子。部分學(xué)者利用Tet治療RH大鼠VSMC，恢復(fù)了收縮型細(xì)胞的形態(tài)特征，減輕了NE和AngⅡ?qū)SCM的增殖促進(jìn)作用及其刺激所產(chǎn)生的DNA含量。提示Tet對(duì)血管重構(gòu)及平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)型有逆轉(zhuǎn)作用，可能與降低VSMC對(duì)NE和AngⅡ促增殖的敏感性有關(guān)[13]，另外，細(xì)胞內(nèi)各種有絲分裂與Ca2+有關(guān)，Tet作為鈣離子拮抗劑，可阻鈣內(nèi)流而降低平滑肌細(xì)胞對(duì)AngⅡ和NE的敏感性。與此同時(shí)，Tet拮抗電壓依賴性L型鈣通道，可抑制炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生和血管平滑肌細(xì)胞的增殖，對(duì)血管重構(gòu)和改善心肌有保護(hù)作用。也有研究顯示，Tet可抑制糖尿病及正常大鼠VSMCs的增殖，對(duì)糖尿病大鼠的血管平滑肌細(xì)胞的抑制作用明顯強(qiáng)于正常組，Tet能夠抑制糖尿病VSMC核因子NF-κB的激活，減少從胞質(zhì)向胞核的NF-κB的轉(zhuǎn)運(yùn)[14]。值得注意的是NF-κB的激活是VSMC增殖的必經(jīng)和始動(dòng)環(huán)節(jié)。Tet兼有T型和L型鈣通道拮抗劑，在抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖及促進(jìn)凋亡上有一定的作用。也有研究提示，Tet抑制血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）增殖，可能是因?yàn)門et抑制生長(zhǎng)因子 PDGF、FGF等激活第二信使系統(tǒng)，阻滯Ca2+通道開放，降低胞漿內(nèi)Ca2+濃度，抑制c-sis、c-myc等癌基因表達(dá)，從而抑制VSMC 增殖[15]。

6在心血管疾病中的作用

近些年來，Tet的藥理研究越來越多，在心血管方面應(yīng)用研究也層出不窮，其中主要有抗心肌缺血-再灌注損傷、抗心律失常、抗高血壓及肺動(dòng)脈高壓等主要藥理作用。

6.1抗心肌缺血-再灌注損傷作用

Tet可以減輕在體、離體心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷，也可對(duì)心肌細(xì)胞、心臟功能等起到保護(hù)作用。常超等[16]觀察Tet對(duì)大鼠心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞受損后與缺血再灌注組相比，粉防己堿組的丙二醛（MDA）、乳酸脫氟酶（LDH）活性LDH水平降低程度十分明顯，SOD活性顯著增高。并且Tet可明顯減少心肌梗死的范圍及減輕心肌再灌注損傷，加上Tet對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷細(xì)胞典型凋亡DNA片段的“云梯狀”條帶相對(duì)減弱，結(jié)果顯示，粉防己堿組凋亡指數(shù)較缺血再灌注損傷組低，提示了Tet可以有效促進(jìn)再灌注心肌組織內(nèi)SOD活性的增強(qiáng)，并且還可以促進(jìn)MDA、LDH數(shù)值的降低，提示Tet在保護(hù)內(nèi)源性自由基清除劑-SOD活性的同時(shí)也可以減輕心肌細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化的損傷程度。由此可見，Tet具有提高心肌細(xì)胞抗自由基損傷能力、減小心肌梗死范圍等特點(diǎn)。此外，Tet預(yù)處理使Bcl-2與Bax的比值明顯升高，提示Tet能夠顯著地抑制缺血-再灌注損傷造成的心肌細(xì)胞凋亡。曾有臨床研究學(xué)者以兔缺血再灌注模型為例，結(jié)果提示Tet對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有良好的保護(hù)作用，即控制過量?jī)?nèi)皮素的生成，降低肌酸激酶的濃度[17]。相關(guān)研究提出，Tet可以抑制缺氧/復(fù)氧損傷大鼠心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載情況的發(fā)生，此種作用原理是由于停滯細(xì)胞膜Ca2+通道、抑制自由基脂質(zhì)過氧化所致[18]。張萌等[6]通過分析異丙腎上腺素（ISO）誘導(dǎo)的大鼠急性心肌損傷模型，結(jié)果顯示粉防己堿給藥組死亡率較模型組低，說明Tet可以降低大鼠死亡率，加上結(jié)果顯示粉防己堿組磷酸激酶（CK）與LDH活力水平的降低、抑制心電圖ST段電壓的上抬等，提示Tet具有抑制心肌損傷、保護(hù)心肌的作用。大量研究顯示，Tet可減弱主動(dòng)脈縮窄誘導(dǎo)的心臟肥大、心肌肥厚，抑制纖維化、炎癥反應(yīng)及NF-κB活化，減小心臟肥大和纖維化[19]。因此，Tet是一個(gè)有效的抗心肌缺血藥，以心肌舒張功能和冠脈循環(huán)的保護(hù)為主，對(duì)勞累型心絞痛效果更好。.

6.2抗心律失常作用

Tet能抑制心室細(xì)胞T型和L型鈣通道，拮抗哇巴因及氯化鈣誘發(fā)的心律失常，具有良好的抗心律失常作用。細(xì)胞電生理提示，Tet對(duì)心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位O相上升幅度（APA）及其速率（Vmax）并沒有明顯的影響，但是Tet可以促使動(dòng)作電位時(shí)程（APD）和有效不應(yīng)期（ERP）顯著延長(zhǎng)，但Tet對(duì)Na+通道并沒有影響，其抑制了細(xì)胞膜上的電位依賴性Ca2+通道從而抑制了Ca2+內(nèi)流。有研究提示，Tet對(duì)大鼠心肌缺血模型誘發(fā)的心律失常有保護(hù)作用，體現(xiàn)在多個(gè)方面，如延長(zhǎng)心動(dòng)過速發(fā)生的潛伏期、降低MPO活性、減少心動(dòng)過速發(fā)生次數(shù)等[20]。相關(guān)研究以兔右室心內(nèi)膜單相動(dòng)作電位（MAP）為例，發(fā)現(xiàn)Tet對(duì)氯化銫誘發(fā)觸發(fā)活動(dòng)、觸發(fā)性心律失常具有明顯的拮抗作用，其機(jī)制可能由Tet可以阻滯慢鈣通道、降低內(nèi)向電流等原因所致[21]。

6.3抗高血壓作用

隨著當(dāng)前大量研究的不斷深入，提示Tet降壓機(jī)制可能是通過抑制L-型鈣通道，阻滯心肌或血管平滑肌電壓，拮抗Ca2+對(duì)主動(dòng)脈的收縮等作用來達(dá)到降壓的目的[22]。Tet通過靜脈注射，有助于調(diào)節(jié)自發(fā)性高血壓大鼠的平均動(dòng)脈血壓。有研究提示Tet對(duì)腎血管性高血壓大鼠血壓及血清有抗氧化能力，可顯著降低大鼠尾動(dòng)脈收縮壓及血清中丙二醛的含量、ET-1的表達(dá)值和T-AOC，同時(shí)血清中NO含量與SOD活性明顯增高[23]，這些可能提示Tet具有保護(hù)血管內(nèi)皮損傷、改善血管內(nèi)皮功能的作用。Tet具有抵抗氧化應(yīng)激、增強(qiáng)機(jī)體總抗氧化的能力，同時(shí)可釋放舒張血管物質(zhì)-NO，減少收縮血管物質(zhì)-ET-1蛋白的表達(dá)進(jìn)而發(fā)揮降壓的作用。

6.4抗肺動(dòng)脈高壓（PAH）作用

PAH是以肺小動(dòng)脈重塑為主要特征的血流動(dòng)力學(xué)異常型疾病，目前發(fā)病機(jī)制未完全研究清楚，主要與血管活性物質(zhì)的失衡機(jī)制、離子通道、炎癥機(jī)制有關(guān)。研究顯示，Tet可抑制血管平滑肌Ca2+內(nèi)流、促進(jìn)血管擴(kuò)張、降壓至理想水平、減弱血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的活性等[24]，致肺血管收縮性降低，肺動(dòng)脈擴(kuò)張，肺動(dòng)脈壓降低。肺內(nèi)前列腺素E2（PGE2）含量下降，SOD活力增強(qiáng)等均能降低肺動(dòng)脈高壓。相關(guān)研究在肺動(dòng)脈高壓大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，Tet能明顯降低肺動(dòng)脈高壓指標(biāo)，減輕PAH模型大鼠肺小動(dòng)脈內(nèi)膜增生，抑制NLRP3炎性小體的活化，NLRP2、caspase-1及IL-1β表達(dá)顯著下調(diào)，減輕肺動(dòng)脈高壓大鼠肺組織的炎性浸潤(rùn)，對(duì)肺動(dòng)脈高壓具有一定的逆轉(zhuǎn)作用[25]。

綜上所述，Tet的藥理作用主要局限在鈣離子通道，抗炎鎮(zhèn)痛，抗氧自由基氧化及腫瘤，尤其是威脅人類生命健康且尚未發(fā)現(xiàn)合理有效治療方案的重大疾病，如癌癥、心血管疾病等。通過研究分析Tet，有助于為這些“疑難雜癥”提供新的治療思路、方案，重視Tet的藥理作用研究，繼續(xù)發(fā)掘其內(nèi)在的藥物作用價(jià)值，從而使其更好地為廣大人民服務(wù)。但綜合目前的研究來看，Tet的藥理作用機(jī)制并不明確，就其毒副作用相關(guān)研究而言，仍處于探索階段。因此，需要對(duì)Tet的藥理作用機(jī)制進(jìn)行深入研究，主要以Tet的毒副作用作為日后的研究方向。

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（收稿日期：2018-01-15 本文編輯：閆 佩）