中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)新診斷2型糖尿病（氣陰兩虛證）炎癥因子的影響

葉正芹 吳學(xué)蘇 官艷華 李鳴 邵鑫 孔文文 陸源源 胡鋼 沈?qū)毴A

[摘要] 目的 研究益氣養(yǎng)陰中藥方聯(lián)合胰島素皮下泵強(qiáng)化治療新診斷2型糖尿病（氣陰兩虛證）患者的療效及其對(duì)炎癥因子的影響。 方法 將我院2010年12月～2016年10月收治的110例新診斷2型糖尿病患者（氣陰兩虛證）隨機(jī)分為治療組（n=54）和對(duì)照組（n=56），對(duì)照組予胰島素泵強(qiáng)化治療，治療組在此基礎(chǔ)上加用益氣養(yǎng)陰中藥方，療程2周，評(píng)估患者的中醫(yī)癥候積分，血糖（包括空腹血糖及餐后2 h血糖）、空腹及餐后2 h血胰島素水平、胰島素敏感指數(shù)（ISI）、血脂、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）等變化。 結(jié)果 經(jīng)治療后，與對(duì)照組比較，治療組患者的中醫(yī)證候明顯改善；治療組患者血糖、總膽固醇（TG）、甘油三酯（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）及炎癥因子（CRP、TNF-α、IL-6）較治療前均有明顯下降（P<0.05）；胰島素敏感指數(shù)較治療前改善。 結(jié)論 益氣養(yǎng)陰中藥方聯(lián)合胰島素皮下泵治療可明顯改善新診斷2型糖尿病（氣陰兩虛證）患者的臨床癥狀，降低血糖血脂，改善胰島素敏感性及降低體內(nèi)炎癥因子水平。

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿病；中西醫(yī)結(jié)合；氣陰兩虛證；炎癥因子；CSII

[中圖分類號(hào)] R587 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）18-0115-04

[Abstract] Objective To study the effect of traditional Chinese medicine combined with insulin subcutaneous pump in the intensive treatment of newly diagnosed type 2 diabetes mellitus（Deficiency of Qi and Yin） and its effect on inflammatory factors. Methods 110 patients with newly diagnosed type 2 diabetes （Qi and Yin deficiency） admitted in our hospital from December 2010 to October 2016 were randomly divided into treatment group（n=54） and control group（n=56）. The control group was given insulin pump intensive treatment. The treatment group was supplemented with Yiqi Yangyin prescription on the basis of this treatment. The course of treatment was 2 weeks. The changes of patient's TCM symptom scores， blood glucose （including fasting blood glucose and 2 hours postprandial blood glucose）， and fasting and 2 hours postprandial blood insulin levels， insulin sensitivity index（ISI）， blood lipids， C-reactive protein（CRP）， tumor necrosis factor-α（TNF-α） and interleukin-6 （IL-6） were evaluated. Results After treatment， the TCM syndromes of the patients in the treatment group improved significantly compared with those of the control group. The blood glucose， total cholesterol （TG）， triglyceride （TC）， low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C） and Inflammatory factors（CRP， TNF-α， IL-6） in the treatment group were significantly lower than those before treatment （P<0.05）. And insulin sensitivity index in the treatment group was improved compared with that before treatment. Conclusion The combination of Yiqi Yangyin traditional Chinese medicine and insulin subcutaneous pump can obviously improve the clinical symptoms of newly diagnosed type 2 diabetes mellitus（Qi and Yin deficiency syndrome）， reduce blood glucose and blood lipids， improve insulin sensitivity and reduce the level of inflammatory factors in the body.

[Key words] Type 2 diabetes； Integrated traditional Chinese and western medicine； Deficiency of both Qi and Yin； Inflammatory factors； CSII

胰島素抵抗（Insulin Resistance，IR）和胰島素分泌不足是2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）發(fā)病的兩個(gè)關(guān)鍵因素，貫穿于2型糖尿病的整個(gè)發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，但其特異的病理學(xué)基礎(chǔ)及伴隨2型糖尿病的一系列代謝紊亂，其病因及機(jī)制尚未完全明確。近年來(lái)炎癥學(xué)說(shuō)備受關(guān)注，越來(lái)越多的證據(jù)支持低度炎癥反應(yīng)在2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中的作用，認(rèn)為T2DM是一種自然免疫、適應(yīng)性免疫和慢性亞臨床炎癥疾病[1-3]。多種炎癥因子在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中起著重要作用[3]。而目前針對(duì)這一機(jī)制的西醫(yī)抗炎治療雖可改善部分胰島素抵抗，但因存在較多嚴(yán)重不良反應(yīng)尚未廣泛應(yīng)用于臨床[4-5]。同時(shí)糖尿病屬于中醫(yī)“消渴病”范疇，根據(jù)現(xiàn)代中醫(yī)理論提示氣陰兩虛是現(xiàn)代糖尿病發(fā)病之根本病因病機(jī)，貫穿整個(gè)發(fā)病過(guò)程[6-7]。本研究擬通過(guò)運(yùn)用益氣養(yǎng)陰中藥聯(lián)合持續(xù)性皮下胰島素輸注（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII，簡(jiǎn)稱胰島素皮下泵）的中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)化方案作為治療新診斷的2型糖尿病的一種新方法，觀察其對(duì)炎癥因子及臨床癥狀的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年12月～2016年10月我院住院治療的新診斷2型糖尿?。怅巸商撟C）患者110例，隨機(jī)分為兩組，其中治療組54例（男26例，女28例），對(duì)照組56例（男29例，女27例），治療組平均年齡（56.5±7.8）歲，對(duì)照組平均年齡（53.8±7.2）歲，兩組性別、年齡、治療前血壓、BMI、糖化血紅蛋白水平等臨床資料方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性（表1）。所有入選患者均符合1999年世界衛(wèi)生組織2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，且從未接受口服降脂藥、降糖藥或胰島素治療，排除糖尿病急性并發(fā)癥及嚴(yán)重心、肝、腎、腦病變等。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]制定。

1.2 治療方法

治療組及對(duì)照組均予糖尿病健康宣教、生活方式干預(yù)等基礎(chǔ)治療，對(duì)照組在此基礎(chǔ)上僅給予胰島素皮下泵（予以門冬胰島素）強(qiáng)化治療，控制目標(biāo)為：空腹血糖（FBG）≤7.0 mmol/L，餐后2 h血糖（2 hPBG）≤10.0 mmol/L。治療組在胰島素皮下泵基礎(chǔ)上聯(lián)合口服益氣養(yǎng)陰中藥（藥物組成：黃芪、生地、麥冬、花粉、黃連、山萸肉、五味子、丹參等，水煎煮，每日一劑，分早晚兩次服，每次約200 mL），治療期間避免使用可能影響胰島素分泌及作用的藥物，不使用任何調(diào)脂藥物及其他中藥。治療2周后停止胰島素泵，于治療前及治療第15天清晨抽血，并觀察兩組治療前后空腹及餐后2 h血糖（FBG、2 hPBG）、空腹胰島素（FINS）、餐后2 h胰島素（P2 hINS），空腹血總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），C-反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6），并計(jì)算出胰島素敏感指數(shù)（ISI）（ISI=1/FINS·FBG）。

1.3 療效評(píng)價(jià)

依據(jù)中醫(yī)《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[10]評(píng)估療效，顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，癥候積分減少≥70%；有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，30%≤癥候積分減少<70%；無(wú)效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無(wú)明顯改善，甚或加重，癥候積分減少<30%。其中主要臨床癥狀包括：口渴多飲，小便頻數(shù)，倦怠乏力，氣短懶言，五心煩熱，舌紅少津，舌苔薄或花剝，脈細(xì)數(shù)無(wú)力、脈細(xì)而弦。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，因胰島素敏感指數(shù)為非正態(tài)分布，經(jīng)自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后再進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后中醫(yī)癥狀總積分比較

經(jīng)治療后，治療組總有效率與對(duì)照組無(wú)顯著差異（分別為94.4%和89.3%，P>0.05）。但兩組患者的臨床癥狀包括手足心熱、倦怠乏力、心煩氣短懶言、失眠多汗等均有所改善，而益氣養(yǎng)陰中藥聯(lián)合胰島素皮下泵治療組改善口渴多飲、心煩氣短懶言、手足心熱、失眠多汗癥狀的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。兩組中醫(yī)癥狀總積分經(jīng)治療后均有所下降，以治療組下降趨勢(shì)更為明顯（P<0.01）。見表2。

2.2兩組治療前后血糖、血脂比較

經(jīng)治療后兩組血糖、血脂（TG、TC、LDL-C）較治療前均有明顯下降，且治療組血糖、TG、TC及LDL-C的下降趨勢(shì)明顯優(yōu)于對(duì)照組（表3），但HDL-C無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。益氣養(yǎng)陰中藥聯(lián)合胰島素皮下泵治療可明顯縮短血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間，降低胰島素用量，并減少低血糖發(fā)生的次數(shù)（P<0.05，表4）。

2.3兩組治療前后胰島素水平及胰島素敏感指數(shù)比較

治療組空腹、餐后2 h胰島素水平及胰島素敏感指數(shù)較治療前均有改善（P<0.05），與對(duì)照組比較有顯著差異（P<0.05）。見表5。

2.4兩組治療前后炎癥因子比較

經(jīng)治療后兩組炎癥因子（CRP、IL-6、TNF-α）水平與治療前相比均有下降，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）；治療組下降更明顯，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。見表6。

3 討論

當(dāng)前2型糖尿病發(fā)病呈現(xiàn)爆炸式增長(zhǎng)的趨勢(shì)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，至2015年全世界糖尿病患者總例數(shù)已達(dá)4.15億，推測(cè)至2040年，其總例數(shù)則將達(dá)6.42億[11]，而我國(guó)據(jù)估計(jì)目前有糖尿病患者1.1億[12]，T2DM顯然已成為世界公共衛(wèi)生問(wèn)題。以往認(rèn)為胰島素抵抗和胰島素分泌不足是T2DM發(fā)病的關(guān)鍵機(jī)制，隨著研究的不斷深入，機(jī)體系統(tǒng)性慢性低度炎癥的病理狀態(tài)已越來(lái)越多地被證實(shí)為T2DM的發(fā)病及伴隨并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的核心環(huán)節(jié)[1-3]。多種炎癥因子如CRP、TNF-α、IL-6、IL-1、細(xì)胞間粘附因子、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）等在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中起著重要作用。迄今為止，諸多研究已表明糖尿病及糖尿病前期患者體內(nèi)的炎癥相關(guān)因子，如IL-6、CRP、TNF-α等較正常健康人群有所升高。而炎性介質(zhì)可通過(guò)NF-κB、JNK和Inflammasome等通路導(dǎo)致胰島素抵抗、胰島B細(xì)胞功能減退[13]。CRP是最敏感的炎性標(biāo)志物，多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，體內(nèi)CRP升高不僅可導(dǎo)致胰島β細(xì)胞凋亡增加，同時(shí)通過(guò)抑制胰島素受體酪氨酸激酶活化，誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，加重胰島素抵抗。IL-6、TNF-α均是主要的促炎癥細(xì)胞因子，IL-6作為一種多功能的細(xì)胞因子，不僅可促進(jìn)CRP的生成，同時(shí)可抑制過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPARγ）基因表達(dá)，誘發(fā)胰島素抵抗；同時(shí)IL-6作為一種肌肉因子，與機(jī)體的能量代謝密切相關(guān)。TNF-α可抑制胰島素受體底物磷酸化，降低葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4表達(dá)及轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致肝臟、脂肪細(xì)胞胰島素抵抗，促使血糖升高。目前已有研究通過(guò)抗炎治療改善胰島素抵抗及胰島功能，但因存在較多不良反應(yīng)，尚未在臨床推廣[4]。

糖尿病屬中醫(yī)“消渴病”范疇，其病位在五臟，以脾（胃）、肝、腎為主，涉及心肺；其發(fā)病因素主要包括稟賦異常、五臟柔弱、素體陰虛，飲食不節(jié)以及情志失調(diào)等多種因素造成人體臟腑運(yùn)化失司，聚濕變濁生痰，日久化熱，內(nèi)熱盛而耗氣傷陰，氣虛則精微物質(zhì)不能生化而滯留血液，使血糖升高，故臨床多表現(xiàn)為氣陰兩虛之證[6-7]，應(yīng)以益氣養(yǎng)陰為治療法則。同時(shí)治療方面，國(guó)內(nèi)外研究已發(fā)現(xiàn)[8，14]，新診斷2型糖尿病給予短期胰島素泵強(qiáng)化治療可明顯改善胰島功能和代謝指標(biāo)。因此本研究對(duì)于新診斷的2型糖尿病患者（氣陰兩虛證）在飲食及運(yùn)動(dòng)治療的基礎(chǔ)上，給予益氣養(yǎng)陰方聯(lián)合短期的胰島素泵強(qiáng)化治療后，可明顯改善中醫(yī)癥狀積分，同時(shí)治療組可顯著改善口渴多飲、心煩、手足心熱、氣短懶言、失眠多汗等臨床癥狀。兩組經(jīng)治療空腹及餐后血糖均在短時(shí)間內(nèi)得到良好的控制，且治療組達(dá)標(biāo)時(shí)胰島素用量較對(duì)照組明顯減少，聯(lián)合治療組低血糖發(fā)生次數(shù)少，胰島素敏感指數(shù)也得到明顯改善。兩組治療后血清CRP、IL-6、TNF-α均降低，但益氣養(yǎng)陰方聯(lián)合CSII治療組在控制血糖、改善胰島素敏感性及降低炎癥因子水平方面作用更為顯著。一方面由于胰島素泵能模擬人體生理胰島素分泌模式，可快速有效控制高血糖，解除糖毒性及脂毒性，另一方面由于益氣養(yǎng)陰方由多味中藥、多成分組成，本研究中益氣養(yǎng)陰方中黃芪能補(bǔ)益肺脾之氣；生地清熱涼血、滋陰生津；麥冬養(yǎng)陰生津、除煩消渴；天花粉配合黃連可清肺胃熱、生津止渴。現(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為[15-16]黃芪具有促進(jìn)和調(diào)節(jié)免疫功能的效應(yīng)，有雙向調(diào)節(jié)血糖的功能，方中黃芪一方面可提高外周組織中胰島素受體水平、增加胰島素受體底物磷酸化，改善胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；同時(shí)增加GLUT4向骨骼肌質(zhì)膜轉(zhuǎn)移水平，提高肌肉組織胰島素敏感性；并可抑制肝糖原磷酸化酶和6-磷酸葡萄糖酶蛋白表達(dá)和活性，減少肝糖原分解，從而發(fā)揮降低血糖的作用。另一方面黃芪通過(guò)增強(qiáng)免疫、抗炎、抗氧化的作用，促進(jìn)胰島β細(xì)胞增生、抑制胰島β細(xì)胞凋亡而保護(hù)胰島β細(xì)胞功能。天花粉凝集素具有顯著降低糖尿病小鼠的血糖血脂的作用[17]；黃連主要成分為黃連素、小檗堿，近年大量藥理及臨床研究證實(shí)，黃連可通過(guò)改善腸道粘膜免疫功能，降低腸道內(nèi)毒素水平，糾正腸道菌群紊亂，降低體內(nèi)血清TNF-α、IL-6水平，抑制體內(nèi)炎癥反應(yīng)，從而改善血糖及胰島素抵抗[18-19]。另山茱萸提取物對(duì)糖尿病小鼠有明顯的降糖、降脂、改善胰島素抵抗作用[20]。因此本研究中益氣養(yǎng)陰中藥組方可能通過(guò)保護(hù)胰島β細(xì)胞，增加胰島素受體數(shù)目，促進(jìn)胰島素受體相關(guān)蛋白表達(dá)和胰島素分泌，影響糖代謝相關(guān)酶，促進(jìn)糖的利用及抑制炎癥因子等而發(fā)揮更好臨床協(xié)同療效。

總之，本研究顯示，對(duì)于新診斷氣陰兩虛證T2DM患者進(jìn)行早期CSII聯(lián)合益氣養(yǎng)陰中藥治療，既可以顯著改善臨床癥狀及代謝指標(biāo)，還可明顯降低血清CRP、IL-6、TNF-α，抑制炎性反應(yīng)作用，改善胰島β細(xì)胞功能，增加胰島素敏感性，而中西醫(yī)聯(lián)合治療具有多靶點(diǎn)、多向性協(xié)同作用的特點(diǎn)，有標(biāo)本兼顧的優(yōu)勢(shì)，且無(wú)明顯全身不良反應(yīng)，值得臨床應(yīng)用以及進(jìn)一步深入研究。

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（收稿日期：2018-01-12）