血清膽紅素水平與2型糖尿病血管病變相關(guān)性的研究

任麗燕

[摘要] 目的 探討血清膽紅素水平與2型糖尿病血管病變是否相關(guān)。 方法 本課題將2017年入住我院內(nèi)分泌科的糖尿病患者分為無血管病變組（0組）、單純視網(wǎng)膜病變組或單純頸動脈病變組（1組）、兩種血管病變組（2組），比較三組間膽紅素水平差異。最后對三組進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，了解膽紅素水平是否與血管病變程度相關(guān)。 結(jié)果 0組與1組、0組與2組的總膽紅素、間接膽紅素水平比較，具有顯著性差異（P<0.01）。Logistic相關(guān)分析提示總膽紅素、間接膽紅素、直接膽紅素水平均與糖尿病患者血管病變嚴(yán)重程度無相關(guān)性。 結(jié)論 膽紅素下降可能并不是血管病變的原因，膽紅素作為內(nèi)源性抗氧化劑，它的下降是糖尿病血管病變抗氧化應(yīng)激增強(qiáng)的結(jié)果。

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿病；總膽紅素；直接膽紅素；間接膽紅素；血管病變

[中圖分類號] R587.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）18-0008-04

[Abstract] Objective To understand whether serum bilirubin levels are associated with vascular lesions in type 2 diabetes. Methods In this study， the diabetic patients admitted to our department of endocrinology in 2017 were divided into avascular disease group（group 0）， simple retinopathy group or simple carotid artery disease group（group 1）， and two vascular disease groups（group 2）. Compared differences in levels of bilirubin between the three groups. Finally， 3 groups were subjected to multivariate logistic regression analysis to understand whether bilirubin levels were related to the degree of vascular lesions. Results There were significant differences in total bilirubin and indirect bilirubin between group 0 and group 1， 0 and 2（P<0.01）. Logistic correlation analysis revealed that there was no correlation between total bilirubin， indirect bilirubin， and direct bilirubin levels and the severity of vascular lesions in diabetic patients. Conclusion The decrease of bilirubin may not be the cause of vascular lesions. Bilirubin is an endogenous antioxidant and its decline is the result of enhanced antioxidative stress in diabetic vascular lesions.

[Key words] Type 2 diabetes； Total bilirubin； Direct bilirubin； Indirect bilirubin； Vascular disease

自1987年膽紅素在一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)[1]中被發(fā)現(xiàn)具有保護(hù)細(xì)胞膜免受氧化應(yīng)激損傷的作用后，生理濃度的膽紅素對腦血管疾病、心血管疾病及糖尿病血管病變的發(fā)生、發(fā)展有了廣泛的研究。近年來發(fā)現(xiàn)，膽紅素是一種生理功能廣泛的天然的內(nèi)源性抗氧化劑，它具有抗自由基、抗炎、抗補(bǔ)體、抗免疫和抗血管平滑肌增殖作用。糖尿病是臨床多發(fā)病，其主要的并發(fā)癥之一就是血管病變，糖尿病視網(wǎng)膜病變及冠脈病變是常見的糖尿病的微血管病變及大血管病變，頸動脈是動脈硬化的好發(fā)部位，冠脈及頸動脈具有相同的解剖結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和動脈粥樣硬化機(jī)制，頸動脈可作為觀察冠狀動脈硬化病變的窗口[2]。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，頸動脈粥樣硬化與冠脈粥樣病變程度間存在正相關(guān)性[3]。頸動脈彩超操作方便、廉價，臨床中常用頸動脈彩超評估身體大血管的粥樣病變程度。本課題為了研究膽紅素水平在不同血管病變組別間是否存在差異，了解膽紅素水平是否與糖尿病血管病變有相關(guān)性，對不同血管病變組別的膽紅素水平進(jìn)行比較，并進(jìn)行相關(guān)分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本課題選取2017年1月～2018年1月入住我院內(nèi)分泌科的糖尿病患者252例作為研究對象，其中男140例（55.6%），女112例（54.4%），平均年齡（57.5±1.2）歲。將所有研究對象按血管病變程度分為0組（63例），無血管病變組，1組（122例），單純視網(wǎng)膜病變組或單純頸動脈病變組，2組（67例）：兩組兩種血管病變組。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①既往已診斷糖尿病，有接受治療或無接受治療的；②既往無診斷糖尿病的患者按《中國糖尿病防治指南（2016版）》[4]診斷標(biāo)準(zhǔn)確診糖尿病。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 急性感染性疾病、腫瘤、嚴(yán)重的肝、心、腎功能損害和自身免疫性疾病者、糖尿病酮癥酸中毒、貧血、嚴(yán)重肝病、近期大劑量使用維生素C或維生素E、G6P缺乏癥、服用激素的患者等。

1.3 方法

1.3.1 眼底檢查 所有患者入院后由眼科專科醫(yī)生進(jìn)行系統(tǒng)的眼科檢查，包括驗(yàn)光、散瞳、視力、裂隙燈下眼底檢查、眼底血管照相，必要時行眼底血管熒光素造影檢查。視網(wǎng)膜病變診斷標(biāo)準(zhǔn)采用1985年第3屆全國眼科學(xué)術(shù)會議通過的分期標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.3.2 生化指標(biāo)檢測 早晨空腹抽取肘靜脈血5 mL檢測生化指標(biāo)。生化指標(biāo)檢測統(tǒng)一采用日立7600自動生化分析儀，由同一組專業(yè)檢驗(yàn)醫(yī)師操作。

1.3.3 頸動脈檢查 使用美國GE-LOGIQ400及GE-LOGIQ5型彩色多普勒超聲儀對患者進(jìn)行頸動脈彩超檢查。測量頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT），IMT>1.2 mm者局部增厚隆起，向管腔內(nèi)突出為斑塊形成。IMT>1.2 mm患者納入頸動脈斑塊組。IMT≤1.2 mm納入無頸動脈斑塊組。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（x±s）表示，計數(shù)資料用%表示。計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，組間比較采用單因素方差分析，相關(guān)分析采用單因素Logitic回歸分析法和多因素Logitic回歸分析法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組間單因素方差分析

單因素方差分析結(jié)果顯示，糖化血紅蛋白、直接膽紅素、間接膽紅素、總膽紅素、年齡這5個指標(biāo)在0組、1組、2組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），其余各指標(biāo)在三組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。LSD法多重比較顯示，0組與1組糖化血紅蛋白比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）、0組與2組的直接膽紅素比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），0組與1組、0組與2組的總膽紅素、間接膽紅素比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。0組與1組、0組與2組年齡比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），1組和2組年齡比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），1組和2組比較，除年齡外，各指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 單因素及多因素Logitic回歸分析

將所有指標(biāo)進(jìn)行單因素Logitic回歸分析，發(fā)現(xiàn)有4個指標(biāo)與糖尿病患者是否發(fā)生血管病變有關(guān)，分別為年齡、直接膽紅素、間接膽紅素、總膽紅素（表2），以血管病變種類作為應(yīng)變量，將上述4個指標(biāo)作為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果提示直接膽紅素、間接膽紅素、總膽紅素均與糖尿病患者血管病變嚴(yán)重程度無相關(guān)性。見表3。

3 討論

生理濃度的膽紅素通過抑制炎性因子、減輕血管內(nèi)皮功能損害以改善血管依賴性血管舒張反應(yīng)[6]；血液中的膽紅素是防止低密度脂蛋白氧化的天然屏障[7]，血清膽紅素水平降低可引起低密度脂蛋白（oxidized modified LDL，OX-LDL）水平升高，而OX-LDL升高與血管粥樣硬化密切相關(guān)[8]。因此，血清膽紅素可降低血管粥樣硬化的發(fā)生。近20年來關(guān)于膽紅素與糖尿病、冠心病、高血壓病、腦及全身血管病變的研究很多，國內(nèi)及國外均有多項(xiàng)研究提示血清膽紅素水平與代謝綜合征、胰島素抵抗[9]、糖尿病及糖尿病并發(fā)癥，例如糖尿病腎病[10]、糖尿病視網(wǎng)膜病變[11]、糖尿病周圍血管病變[12]等均呈負(fù)相關(guān)。蔡俊瑋等[13]用Logistic回歸分析顯示糖尿病的病程、總膽紅素是老年糖尿病患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度增厚的獨(dú)立危險因素，戴志剛等[14]發(fā)現(xiàn)頸動脈越狹窄的患者，其間接膽紅素、總膽紅素值就越小，且頸動脈狹窄的程度與間接膽紅素、總膽紅素的數(shù)值呈負(fù)相關(guān)（r=-0.726、-0.759，P<0.05）。

晏丕軍等[15]發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者的踝肱指數(shù)病變組的總膽紅素水平明顯低于正常組。Yasuda等[16]對1672例糖尿病患者和糖耐量受損患者按血清膽紅素水平進(jìn)行分組，Logistic分析發(fā)現(xiàn)，無論是糖尿病還是葡萄糖代謝受損患者，升高的血清膽紅素水平都可以預(yù)防糖尿病視網(wǎng)膜病變，并與已知的糖尿病視網(wǎng)膜病變危險因素?zé)o關(guān)。Najam等[17]對1761例40歲以上的中國糖尿病人群進(jìn)行研究，同樣發(fā)現(xiàn)血清膽紅素水平與糖尿病視網(wǎng)膜病變呈負(fù)相關(guān)。同時，對于1型糖尿病，Tiwari等[18]研究發(fā)現(xiàn)血紅素加氧酶（HO）系統(tǒng)和相關(guān)產(chǎn)物，包括一氧化碳、鐵蛋白和膽紅素能夠抑制免疫/炎癥反應(yīng)，且上調(diào)HO-系統(tǒng)可增加胰島β-細(xì)胞胰島素釋放并降低高血糖。提示膽紅素對糖尿病的發(fā)生、發(fā)展以及糖尿病微血管、大血管病變的發(fā)生有著重要影響。但國外亦有部分研究出現(xiàn)了不同的結(jié)論，一項(xiàng)關(guān)于糖尿病與膽紅素的研究顯示，新發(fā)老年糖尿病患者血清總膽紅素、直接膽紅素和間接膽紅素水平均增高，但糖尿病病程中又逐漸降低，相關(guān)分析結(jié)果提示總和間接膽紅素水平在與T2DM沒有顯著相關(guān)，不支持中老年人群血清膽紅素水平與T2DM事件之間的保護(hù)性關(guān)聯(lián)；相反，直接膽紅素水平與T2DM發(fā)生風(fēng)險呈正相關(guān)[19]。一項(xiàng)日本2511例2型糖尿病患者關(guān)于膽紅素及糖尿病腎病的研究顯示：基線血清膽紅素水平與患者患病后一年的尿蛋白-肌酐比值顯著相關(guān)（P<0.001）。然而，這一結(jié)果在血紅蛋白水平調(diào)整后消失了，此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)得出的結(jié)論為2型糖尿病患者中，血清膽紅素水平與糖尿病腎病進(jìn)展無關(guān)，血清膽紅素水平的改變可能是糖尿病腎病進(jìn)展過程中血紅蛋白改變的表現(xiàn)[20]。

本課題的統(tǒng)計分析結(jié)果隨著血管病變種類的增多，間接膽紅素、總膽紅素逐漸下降，0組與1組、2組的方差分析比較均有統(tǒng)計學(xué)意義，提示是否合并血管病變患者間的膽紅素水平差異明顯，但同樣是血管病變組的1組和2組比較，雖然病變的嚴(yán)重程度不同，間接膽紅素、總膽紅素差異無統(tǒng)計學(xué)意義，隨后的回歸分析提示直接膽紅素、間接膽紅素、總膽紅素均未提示與糖尿病患者血管病變嚴(yán)重程度有相關(guān)性，此結(jié)論和血管病變的嚴(yán)重程度與膽紅素水平呈負(fù)相關(guān)的部分研究結(jié)果出現(xiàn)分歧。根據(jù)本課題所得結(jié)果，既然有無血管病變的糖尿病患者間的膽紅素水平差異明顯，但卻無相關(guān)性，提示膽紅素下降可能并不是血管病變的原因，可能是血管病病變患者體內(nèi)氧化活性增強(qiáng)，使抗氧化劑的消耗過多，膽紅素作為內(nèi)源性抗氧化劑，其下降是糖尿病血管病變抗氧化應(yīng)激增強(qiáng)的結(jié)果。

本課題的不足：（1）納入研究的患者例數(shù)平均年齡57.5歲，年齡偏大，且未統(tǒng)計患者高血壓、吸煙及其他治療情況。（2）樣本量偏少，只有252例患者納入研究。（3）膽紅素的濃度不僅取決于其排泄，也取決于其生成速度，本課題的排除標(biāo)準(zhǔn)只有排除貧血、嚴(yán)重肝病、近期大劑量使用維生素C或維生素E、G6PD缺乏癥等臨床多發(fā)病的患者，并未對臨床少見的其他的可出現(xiàn)膽紅素異常的疾病進(jìn)行排查。（4）數(shù)據(jù)未對溶血標(biāo)本進(jìn)行統(tǒng)計，亦有可能影響統(tǒng)計結(jié)果。（5）本課題以頸動脈作為糖尿病大血管代表，最好是以冠脈或腎動脈作為代表。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Stocker R，Yamamoto Y，McDonagh AF，et al. Bilirubin is anantioxidant of possible physiological importance[J].Science，1987，235（4792）：1043-1046.

[2] 肖雨雄，范銳斌，唐良秋，等.糖尿病合并冠心病患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度及斑塊特征[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2008，24（13）：2266-2267.

[3] Balbarini A，Buntta F，Limbruno U，et al.Usefulness of carotid intima-media thickness measurement and peripheral B-mode ultrasound scan in the clinical screening of patients with coronary artery disease[J].Angiology，2000，51（4）：269-279.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南（2013年版）[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志，2014，30（10）：893-942.

[5] 羅成仁.關(guān)于我國制訂的糖尿病視網(wǎng)膜病變的分期標(biāo)準(zhǔn)[J].中華眼底病雜志，1998，14（3）：131.

[6] Kawamura K，Ishikawa，Wada Y，et al.Bilirubin from heme oxygenase-1 attenuates vascular endothelial activation and dysfunction.Arteriosclerosis[J]. Thrombosis & Vascular Biology，2005，25（1）：155-160.

[7] Krand P，Potockova J，Koprivova H，et al.Feritin，oxidative stress and coronary[J].Heart Disease，2004，50（3）：197-202.

[8] Imazu M，Ono K，Tadehara F，et al.Plasma levels of oxidized low density lipoprotein are associated with stable angina pectoris and modalities of acute coronary syndrome[J].International Heart Journal，2008，49（5）：515-524.

[9] Guzek M，Jakubowski Z，Bandosz P，et al. Inverse association of serum bilirubin with metabolic syndrome and insulin resistance in Polish population[J].Przeglad Epidemiologiczny，2012，66（3）：495-501.

[10] 張曉凡，張會娟.血清膽紅素與2型糖尿病患者糖代謝及早期糖尿病腎病的關(guān)系[J].實(shí)用糖尿病雜志，2014， 10（2）：43-45.

[11] Kim ES，Lee SW，MO EY，et al.Inverse association between serum total bilirubin levels and diabetic peripheral neuropathy in patients with type 2 diabetes[J].Endocrine，2015，50（2）：405-412.

[12] Kawamoto R，Ninomiya D，Haseqawa Y，et al.Mildly elevated serum bilirubin levels are negatively associated with carotid atherosclerosis among elderly persons[J].Plos One，2014，9（12）：e114281.

[13] 蔡俊瑋，李雪鋒，曾玉琴，等.血清膽紅素水平與老年2 型糖尿病患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度的相關(guān)性研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2015，12（1）：56-58.

[14] 戴志剛，武霞，王濤，等.頸動脈粥樣硬化斑塊與血清膽紅素關(guān)系的研究[J].南昌大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2013，53（3）：36-38.

[15] 晏丕軍，馮健，張志紅，等.2型糖尿病下肢血管病變患者血清總膽紅素水平及與血小板參數(shù)的關(guān)系[J].中國老年學(xué)雜志，2016，36（1）：64-67.

[16] Yasuda M，Kiyohara Y，Wang JJ，et al.High serum bilirubin levels and diabetic retinopathy：The hisayama study[J].Ophthalmology，2011，118（7）：1423-1428.

[17] Najam SS，Sun J，Zhang J.Serum total bilirubin levels and prevalence of diabetic retinopathy in Chinese population[J].Journal of Diabetes，2013，6（3）：221.

[18] Tiwari S，Ndisang JF.The heme oxygenase system and type-1 diabetes[J].Current Pharmaceutical Design，2014， 20（9）：1328-1337.

[19] Wang J，Li Y，Han X，et al. Serum bilirubin levels and risk of type 2 diabetes：Results from two independent cohorts in middle-agedand elderly Chinese[J]. Sci Rep，2017， 7（1）：41338.

[20] Mashitani T，Hayashino Y，Okamura S，et al. Correlations betweenserum bilirubin levels and diabetic nephropathy progression among Japanese type 2 diabetic patients：A prospective cohort study（Diabetes Distress and Care Registry at Tenri[DDCRT 5]）[J].Diabetes Care，2014，37（1）：252-258.

（收稿日期：2018-03-10）