利拉魯肽對(duì)2型糖尿病非酒精性脂肪性肝病患者肝脂肪含量及血漿脂聯(lián)素、FGF-21的影響

唐寶康，葉炳華*，史愛梅，戚文群，李伯堂，陳國華

（泰州市第三人民醫(yī)院1.內(nèi)分泌科，2.超聲科，3.檢驗(yàn)科，江蘇 泰州225321）

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）在肥胖癥和2型糖尿病患者中的患病率為50%～70%［1-2］。NAFLD是肝硬化和肝細(xì)胞癌的危險(xiǎn)因素［3-4］。此外，伴有NAFLD的2型糖尿病患者血糖極難控制，并且比無NAFLD的患者更易發(fā)生心血管疾病［5］。因此，關(guān)注2型糖尿病和NAFLD的治療可能使這部分患者更好地獲益。

降血糖藥物利拉魯肽為胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP1）受體激動(dòng)劑。研究顯示，該藥能降低血脂、肝臟脂肪含量［6-7］。但是目前關(guān)于利拉魯肽對(duì)NAFLD影響的研究仍然有限。本研究探討2型糖尿病合并NAFLD患者行利拉魯肽干預(yù)后肝臟脂肪含量及血漿脂聯(lián)素、成纖維細(xì)胞生長因子21（fibroblast growth factor-21，F(xiàn)GF21）濃度的變化。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年5月至2017年12月我院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病合并NAFLD患者46例，其中男26例，女20例，年齡35～81歲，平均年齡為（49.2±2.5）歲。所有病例入組前均接收過二甲雙胍、磺脲類、胰島素等藥物控制血糖，但效果不佳（HbA1c＞7%）。按隨機(jī)數(shù)字表法分為利拉魯肽組及胰島素組（對(duì)照組），每組均為23例。兩組均在嚴(yán)格控制飲食、適度運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上采用二甲雙胍作為基礎(chǔ)藥物治療，利拉魯肽組根據(jù)血糖濃度加用利拉魯肽每天1.2～1.8 mg皮下注射，胰島素組給予胰島素治療。兩組患者干預(yù)前一般情況及各臨床參數(shù)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。所有病例在干預(yù)3個(gè)月后檢測肝臟脂肪含量、體重、肝酶譜、血脂、血漿FGF21、C反應(yīng)蛋白及脂聯(lián)素濃度。

本研究得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者入組前均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重肝損害（AST或ALT水平高于正常上限的3倍）或腎功能不全（肌酐清除率＜30 mL／min）；② 酒精和（或）藥物濫用患者；③3個(gè)月內(nèi)使用過二肽激肽酶4（DPP4）抑制劑或噻唑烷二酮類藥物或任何GLP1激動(dòng)劑治療的患者。

1.2 血漿樣本的采集及檢測

所有患者均分別于干預(yù)前、干預(yù)后3個(gè)月取清晨空腹靜脈血4 mL，3 000 r／min離心10 min，收取上層血漿凍存于-20℃冰箱。采用ELISA法檢測血漿C反應(yīng)蛋白、脂聯(lián)素及FGF21濃度。

1.3 超聲檢查評(píng)估肝內(nèi)脂肪含量

按照文獻(xiàn)［7-9］描述的方法，在干預(yù)前后分別使用配備有GE3.5 CS彎曲陣列傳感器（GE H4904PC）的GE LOGIQ 7超聲儀進(jìn)行肝臟和腎臟超聲檢查，測量并計(jì)算出標(biāo)準(zhǔn)化的超聲肝腎回聲比率和肝衰減率。然后通過上海中山醫(yī)院高鑫課題組［8］建立的下述公式評(píng)估肝臟脂肪含量：肝臟脂肪含量（%）＝62.592×肝腎比率 +168.076×肝衰減率-27.863。超聲檢查由一位對(duì)研究不知情的經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科專業(yè)醫(yī)師進(jìn)行操作，所有的儀器設(shè)置，包括深度、增益和時(shí)間增益補(bǔ)償，均通過脂肪肝標(biāo)準(zhǔn)模塊進(jìn)行校正，并在評(píng)估期間進(jìn)行修正。評(píng)估肝臟回聲強(qiáng)度衰減率時(shí)，患者取仰臥位，在右側(cè)肋間腋前線進(jìn)行超聲觀察。采用美國國立衛(wèi)生研究院成像軟件ImageJ 1.41分析數(shù)字化超聲圖像。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

數(shù)據(jù)用STATA 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。檢測數(shù)據(jù)均以±s表示，組內(nèi)治療前后兩樣本均數(shù)間的比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間均數(shù)間的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；采用Person線性相關(guān)進(jìn)行相關(guān)性分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 干預(yù)前兩組臨床參數(shù)比較

利拉魯肽干預(yù)組和胰島素組間的BMI、三酰甘油、LDL-c、HDL-c、肝酶譜、肝臟脂肪含量、血漿 C反應(yīng)蛋白、脂聯(lián)素及FGF-21濃度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組治療后體重、肝臟脂肪含量及肝酶譜等參數(shù)的變化

利拉魯肽組在治療3月后，HbA1c、體重、肝臟脂肪含量、肝酶譜及血脂水平存在顯著性差異（P＜0.05）；血漿 C反應(yīng)蛋白及 FGF-21濃度明顯降低（P＜0.05和0.01），而脂聯(lián)素濃度則顯著升高（P＜0.01）。而在胰島素組，治療后除了HbA1c明顯降低（P＜0.01）外，其他如體重、肝臟脂肪含量、肝酶譜及血脂水平均無明顯變化（均P＞0.05）。兩組治療后的 HbA1c亦無明顯差異（t＝0.884，P＞0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較n＝23，±s

表1 兩組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較n＝23，±s

臨床參數(shù) 利拉魯肽組 胰島素組干預(yù)前 干預(yù)后 t值 P值 干預(yù)前 干預(yù)后 t值 P值體重（kg） 83.4±10.8 76.7±10.2 2.163 ＜0.05 82.1±10.2 81.4±10.1 0.35 ＞0.05 BMI（kg／m2） 29.4±3.3 27.3±3.1 2.224 ＜0.05 29.5±3.6 29.3±3.2 0.41 ＞0.05 HbA1c（%） 8.5±1.3 6.9±1.1 4.506 ＜0.01 8.7±1.3 7.2±1.2 3.532 ＜0.01 ALT（U／L） 45.7±22.1 27.5±19.6 2.955 ＜0.01 43.6±20.1 39.2±21.2 0.761 ＞0.05 AST（U／L） 31.4±14.2 22.9±13.5 2.081 ＜0.05 32.5±13.8 29.6±14.3 0.564 ＞0.05 GGT（U／L） 71.2±56.7 39.7±42.3 2.136 ＜0.05 73.4±46.2 59.4±43.8 0.814 ＞0.05肝脂肪含量（%） 14.1±6.5 9.8±5.9 2.349 ＜0.05 14.5±4.9 13.4±5.5 0.327 ＞0.05 LDL-C（mmol／L） 2.65±0.51 2.32±0.49 2.237 ＜0.05 2.77±0.58 2.69±0.54 0.453 ＞0.05 HDL（mmol／L） 1.03±0.25 1.21±0.29 2.255 ＜0.05 1.02±0.21 1.04±0.24 0.591 ＞0.05三酰甘油（mmol／L） 2.51±1.31 1.72±1.17 2.157 ＜0.05 2.62±1.39 2.53±1.33 0.617 ＞0.05 C反應(yīng)蛋白（μg／mL） 5.9±2.7 4.4±2.1 2.247 ＜0.05 5.7±2.5 5.2±2.3 0.437 ＞0.05脂聯(lián)素（μg／mL） 4.2±3.1 8.9±3.6 4.193 ＜0.01 4.5±3.2 4.7±3.3 0.226 ＞0.05 FGF-21（pg／mL） 320.6±45.8 182.1±39.2 3.972 ＜0.01 309.2±44.7 296.5±43.2 0.484 ＞0.05

2.3 肝臟脂肪含量與臨床參數(shù)的相關(guān)性

相關(guān)分析顯示，肝臟脂肪含量與 HbA1c（r＝0.253，P＜0.05）、ALT（r＝0.481，P＜0.01）、AST（r＝0.542，P＜0.01）、三酰甘油（r＝0.373，P＜0.01）、體重（r＝0.361，P＜0.01）以及 FGF-21濃度（r＝0.472，P＜0.01）呈正相關(guān)。見表2。

表2 肝臟脂肪含量與NAFLD各臨床參數(shù)的相關(guān)性

3 討論

NAFLD和脂肪性肝炎是2型糖尿病的常見并發(fā)癥，也是全球肝病的主要原因。由于2型糖尿病和中心性肥胖的發(fā)病率快速增長，NAFLD可能會(huì)成為未來5年肝臟相關(guān)死亡率和肝移植的主要原因。盡管如此，目前還沒有針對(duì)2型糖尿病患者NAFLD獲益的治療方案。

GLP-1是一種腸促胰島素激素，能誘導(dǎo)胰島素分泌并降低胰高血糖素分泌，從而以葡萄糖依賴性方式發(fā)揮降糖作用。此外，GLP-1可減緩胃腸蠕動(dòng)，增加飽腹感并減少食物攝入量。前期LEAD研究顯示，采用1.8 mg劑量的利拉魯肽可顯著改善2型糖尿病患者的肝酶譜，可能是由利拉魯肽減輕糖尿病患者體重和控制血糖所介導(dǎo)［6］。盡管一些研究提示利拉魯肽能有效緩解2型糖尿病合并NAFLD患者的肝損傷，但研究樣本量較少［7］，且缺乏在中國人群中的應(yīng)用數(shù)據(jù)。

FGF21主要由肝臟產(chǎn)生，有研究顯示［10-11］，無論是否患有2型糖尿病，NAFLD患者的FGF21水平均顯著升高，且血清和肝組織的FGF21水平與肝內(nèi)脂肪含量呈正相關(guān)。因此，F(xiàn)GF21與糖代謝之間的關(guān)系可能由脂代謝和脂肪肝介導(dǎo)，F(xiàn)GF21是NAFLD的血清標(biāo)志物［12］。此外，研究還發(fā)現(xiàn) FGF21作為營養(yǎng)感受器mTORC1復(fù)合物的抑制劑，以自分泌或旁分泌的方式調(diào)控肝臟的胰島素敏感性和全身葡萄糖代謝平衡［12］。FGF21在脂肪變、藥物損傷、缺血再灌注損傷等多種肝臟應(yīng)激中代償性升高。FGF21是肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的重要效應(yīng)分子，能緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的肝細(xì)胞脂肪變性，發(fā)揮肝臟保護(hù)作用［13］。FGF21濃度可能成為早期肝移植患者缺血再灌注損傷的有效標(biāo)志物［12，14-15］。

脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞分泌的、在機(jī)體內(nèi)廣泛表達(dá)的一種脂肪細(xì)胞因子，與脂質(zhì)代謝、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及纖維化均密切相關(guān)［16］。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，作為抗炎因子，脂聯(lián)素在NAFLD的發(fā)病機(jī)制中有著至關(guān)重要的作用，2型糖尿病NAFLD患者體內(nèi)脂聯(lián)素水平顯著降低，可導(dǎo)致脂肪變性［17］。

本研究結(jié)果顯示，利拉魯肽組和胰島素組的HbA1c水平均較治療前顯著降低，但利拉魯肽組降低的幅度與胰島素組相似，表明利拉魯肽對(duì)血糖的控制效果與胰島素相當(dāng)。利拉魯肽干預(yù)后肝臟脂肪含量、體重、肝酶、血脂譜顯著改善，且肝臟脂肪含量減少和降低的FGF-21、肝酶、三酰甘油水平及體重變化呈正相關(guān)。采用利拉魯肽干預(yù)后患者血漿C反應(yīng)蛋白顯著降低，而脂聯(lián)素水平顯著升高，提示利拉魯肽還可能通過提高NAFLD患者的脂聯(lián)素水平而發(fā)揮作用。

綜上，2型糖尿病合并NAFLD患者采用利拉魯肽干預(yù)后，不僅血糖得到有效控制，而且體重、肝酶、FGF-21以及肝臟脂肪含量均明顯下降，脂聯(lián)素水平升高，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。